Antimicrobianos - Alvo parede celular

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Antibacterianos - alvo parede celular
Parede celular
A parede celular é composta por
peptideoglicano;
Peptideoglicano: composto por
peptídeos (proteínas) e glicanos
(açúcares);
O peptideoglicano é um excelente alvo
para ação de drogas;
Inibição da síntese da parede celular
No espaço periplasmático (entre a
membrana interna e a externa) o
peptídeoglicano se consolida em uma
bactéria gram negativa;
O processo de síntese da parede
celular começa com os precursores que
estão no interior do citoplasma (NAM e
NAG);
O NAM está associado a uma cadeia
de cinco aminoácidos (pentapeptídeo)
= D-Ala, D-Ala, L-Lys, D-Glu, L-Ala;
O processo de adição desses
aminoácidos no açúcar pode ser alvo
de drogas microbianas;
A segunda etapa da síntese da parede
celular é a ligação do NAM a um
carreador;
Na sequência a unidade de NAG é
associada;
O carreador faz um transporte através
de um processo de translocação do
dímero para o espaço periplasmático;
O carreador volta e faz novamente o
processo de reciclagem dos dímeros;
Ocorre um acúmulo de NAM e NAG no
espaço periplasmático e essas
moléculas passam pelo processo de
ligação (transglicosilação); formando
cadeias de NAM e NAG;
A reação final é a transpeptidação –
Quando há ligação dos pentapeptídeos
de uma cadeia com os pentapeptídeos
de outra cadeia;
Forma uma parede que confere rigidez
e estabilidade;
Antibacterianos - alvo parede celular
Ex: Cicloserina: Atua intracelularmente,
na etapa em que os pentapeptídeos
são adicionados a molécula de NAM;
Bloqueia a formação do dímero D-Ala e
D-ala;
Ex2: Bacitracina: Impede a reciclagem;
O carreador fosforila, impedindo sua
atividade;
Ex3: Vancomicina: Atua e impede a
reação de transglicosilação;
Ex4: B-lactâmicos: Impede a reação de
transpeptidação;
OBS: O que acontece quando colocamos
antimicrobianos nesse meio?
Mecanismo de ação dos
Beta-lactâmicos
O processo de síntese da parede
celular envolve uma enzima
transpeptidase (TPase e TGase);
Quando colocamos beta-lactâmicos,
por exemplo a penicilina, nesse
contexto:
Os beta-lactâmicos possuem uma
estrutura central: um anel beta-
lactâmico;
Esse anel interage com a enzima
transpeptidase;
Forma-se uma enzima (Penicilloyl-O-
TPase intermediate);
Essa enzima não se desliga facilmente
do beta-lactâmico, a transpeptidase
fica inativa;
Com isso a bactéria para de produzir
parede celular, pois sua enzima está
bloqueada;
Logo, ocorre inibição da atividade da
transpeptidase por penicilina através
da formação de uma ligação covalente
com baixa hidrólise;
PBP = Proteínas ligadoras de
penicilina;
Mecanismo de resistência aos
beta-lactâmicos
A membrana externa possui porinas
que formam canais por onde os
compostos (ex: antimicrobianos)
passam;
Diminuição de permeabilidade da
membrana externa:
Antibacterianos - alvo parede celular
Por isso a bactéria pode diminuir a
produção de porinas, diminuindo a
permeabilidade da membrana externa;
menos antibiótico irá entrar na célula;
Ou as bactérias podem alterar a sua
estrutura e os antibióticos não irão
passar;
A enzima penicilinase da bactéria
quebra o anel beta-lactâmico
(degradando a antibiótico);
Logo, ocorre resistência a droga;
A bactéria pode adquirir um gene que
codifica a PBP, com isso as PBPs não
terão afinidade necessária com o beta-
lactâmico;
Logo, a bactéria altera o PBP para
gerar resistência ao antimicrobiano;
Degradar o composto (antimicrobiano):
Alteração no alvo:
Espectro de ação dos
beta-lactâmicos
Benzilpenicilina: O espectro da
benzilpenicilina é cobrir as bactérias
gram positivas;
Amipicilina e Amoxicilina: Além das
gram positivas, consegue cobrir
algumas gram-negativas;
Amoxicilina/clavulnato: Com a
presença do ácido clavulnato o
espectro de ação aumenta nas gram
positivas e gram negativas;
Piperacilina/tazobactam: Espectro de
ação maior, em destaque para
pseudomonas;
Flucloxacilina: Droga com espectro
baixo, estreito;
Espectro de ação da
cefalosporinas
Cefuroxime II: Espectro maior para
gram positivas;
Cefuroxine III: Espectro maior para
algumas bactérias;
Ceftazidime III: Espectro maior para
gram negativas;
Antibacterianos - alvo parede celular
Espectro de ação carbapenes
Imipenem e Meropenem: Espectro
amplo; é utilizada em situações mais
graves, em hospitais;
OBS: Resistência a carbapenes (P.
aeruginosa): alteração da porina de
membrana;
Glicopeptídeos
Outra classe de drogas;
Também atuam na parede celular,
assim como os beta-lactâmicos;
Importantes no controle de
Staphylococcus aureus;
Uso exclusivo hospitar;
Mecanismo de ação da
Vancomicina
A molécula de vancomicina interage
com as moléculas finais de D-Ala;
A transglicosilase e a transpeptidase
perdem o acesso ao sítio catalítico;
Ocorre bloqueio da transpeptidação e
transglicosilação;
Inibição da síntese da parede celular;
Ocorre uma mutação no D-Ala-D-Ala;
a bactéria passa a produzir o dímero
D-Ala-D-Lac;
Esse lactato faz a vancomicina perder
afinidade pelo seu alvo;
Espectro maior em gram positivas;
OBS: Resistência a vancomicina em
Enterococcus:
Espectro da vancomicina:
Priscila - Nutri/UFES