Mecanismos de resistência a antibióticos

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Bruna França
Mecanismos de resistência a antibióticos
● Existem apenas alguns mecanismos de resistência microbiana aos agentes
antimicrobianos: o bloqueio da entrada do fármaco na célula, a inativação do
fármaco por enzimas, alteração do sítio-alvo do fármaco, efluxo celular do fármaco
ou alteração das vias metabólicas do hospedeiro.
● Os mecanismos de resistência bacteriana aos antibióticos são limitados.
● Células persistentes: ao administrar um novo antibiótico pela primeira vez, a
suscetibilidade dos micróbios tende a ser elevada, assim como sua taxa de
mortalidade. Nessas condições, apenas alguns poucos sobrevivem dentro de uma
população de bilhões de indivíduos, os resistentes apresentam alguma característica
genética responsável por sua sobrevivência, de forma que sua progênie é
igualmente resistente.
● Causa: mutações aleatórias que podem se espalhar horizontalmente entre as
bactérias por processos como a conjugação ou a transdução ou a transformação. A
resistência a fármacos frequentemente é carreada por plasmídeos ou transposons
(pequenos segmentos de DNA).
● As bactérias que são resistentes a vários antibióticos são as superbactérias, tendo a
Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA, de methicillin-resistant
Staphylococcus aureus)
Os mecanismos são:
a. Destruição ou inativação enzimática do fármaco
A destruição ou a inativação enzimática afetam principalmente antibióticos que são produtos
naturais, como as penicilinas e as cefalosporinas. Grupos de antibióticos totalmente
sintéticos, como as fluoroquinolonas, apresentam menor probabilidade de serem afetados
dessa maneira, embora possam ser neutralizados de outras formas. Isso pode refletir
simplesmente o fato de que os micróbios tiveram pouco tempo para se adaptar a essas
estruturas químicas menos familiares.
Os antibióticos do tipo penicilina/cefalosporina, e também os carbapenemos, compartilham
uma estrutura, o anel-lactâmico, alvo das enzimas-lactamases que o hidrolisam
seletivamente. Cerca de 200 variações dessa enzima são conhecida atualmente, e cada
uma é eficiente contra pequenas variantes estruturais do anel β-lactâmico. A mais
conhecida dessas bactérias resistentes é o amplamente divulgado patógeno MRSA, o qual
é resistente a praticamente todos os antibióticos, e não apenas à meticilina
Todavia, o S. aureus não é a única bactéria preocupante; outros patógenos importantes,
como o Streptococcus pneumoniae, também desenvolveram resistência aos
antibióticos-lactâmicos.
Além disso, o MRSA continua a desenvolver resistência contra uma sucessão de novos
fármacos, como a vancomicina (o “antibiótico de último recurso”), embora esse antibiótico
apresente um mecanismo de ação sobre a síntese da parede celular que é totalmente
diferente daquele apresentado pelas penicilinas. Essas bactérias altamente adaptáveis
desenvolveram, ainda, resistência contra combinações de antibióticos que incluem o ácido
clavulânico, desenvolvido especialmente como um inibidor de -lactamases
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A princípio, o MRSA era um problema exclusivamente hospitalar ou de ambientes
relacionados, sendo responsável por quase 20% de todas as infecções parenterais.
Entretanto, atualmente essas bactérias causam surtos frequentes na comunidade em geral,
estão mais virulentas e afetam indivíduos saudáveis.
Essas linhagens produzem uma toxina, a leucocidina, que destrói neutrófilos, uma defesa
inata primária contra infecções. Portanto, a terminologia descritiva agora diferencia o MRSA
associado à comunidade do MRSA associado aos cuidados da saúde.
b. Prevenção da entrada no sítio-alvo dentro do micróbio
Bactérias gram-negativas são relativamente mais resistentes a antibióticos devido à
natureza de suas paredes celulares, que restringem a absorção de muitas moléculas e seus
movimentos a aberturas, denominadas porinas. Alguns mutantes bacterianos modificaram
a abertura das porinas, de forma que os antibióticos são incapazes de entrar no espaço
periplasmático. Ainda mais importante, quando as beta-lactamases estão presentes no
espaço periplasmático, o antibiótico que entra é degradado nesse espaço antes que ele
consiga penetrar na célula.
c. Alterações no sítio-alvo do fármaco
A síntese de proteínas envolve o movimento de um ribossomo ao longo de uma fita de
mRNA.
Diversos antibióticos, principalmente aqueles pertencentes aos grupos dos
aminoglicosídeos, tetraciclinas e macrolídeos, utilizam um mecanismo de ação que inibe a
síntese proteica nesse sítio.
Pequenas modificações no sítio podem neutralizar os efeitos dos antibióticos sem que
ocorram alterações significativas nas
funções celulares.
Os antibióticos beta-lactâmicos atuam ligando-se à PBP (proteína de ligação a penicilina), a
qual é necessária para o início da ligação cruzada entre peptideoglicanos e formação da
parede celular. Linhagens de MRSA tornaram- se resistentes porque desenvolveram uma
PBP adicional, modificada.
d. Efluxo rápido (ejeção) do antibiótico
Certas proteínas na membrana plasmática de bactérias gram-negativas agem como
bombas que expelem os antibióticos, impedindo que alcancem uma concentração efetiva.
Esse mecanismo foi originalmente observado em antibióticos do tipo tetraciclina, mas
também é responsável pela resistência a praticamente todas as principais classes de
antibióticos. As bactérias normalmente apresentam muitas dessas bombas de efluxo para
eliminar substâncias tóxicas.
e. Variações dos mecanismos de resistência
Variações nesses mecanismos também ocorrem. Como exemplo, um micróbio pode
se tornar resistente ao trimetoprim pela síntese de grandes quantidades da enzima
contra a qual o antibiótico age. Por outro lado, antibióticos polienos podem se tornar
menos eficazes quando organismos resistentes passam a produzir quantidades
menores dos esteróis contra os quais o fármaco é eficiente. Particularmente
preocupante é a possibilidade de que estes mutantes resistentes possam substituir
de modo gradativoas populações normais suscetíveis. (CROSSOM X NÃO
CROSSOM)
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Uso inadequado de antibióticos: o próprio uso dos antibióticos pode ser inapropriado de
acordo com a etiologia da doença. Mesmo quando o uso de antibióticos é apropriado, os
regimes de doses, em geral, são mais curtos do que o necessário para erradicar a infecção,
o que estimula a sobrevivência de linhagens de bactérias resistentes. Medicamentos
vencidos, adulterados (impuros) ou até mesmo falsificados são comuns. Em 2013, a FDA
também criou um plano de adesão voluntária para a indústria, a fim de eliminar
progressivamente o uso de alguns antibióticos.
Custo e prevenção da resistência: A resistência aos antibióticos representa um alto custo
em vários aspectos, além daqueles aparentes nos casos de altas taxas de doença e
mortalidade. O desenvolvimento de novos fármacos para substituir aqueles que perderam a
eficácia é extremamente caro.
Existem muitas estratégias que pacientes e profissionais da saúde podem adotar para
prevenir o desenvolvimento da resistência antimicrobiana. Mesmo quando o paciente sente
que se recuperou de uma doença, ele deve sempre completar o tratamentoprescrito, o que
desestimula a sobrevivência e a proliferação de micróbios resistentes ao antibiótico. Os
pacientes não devem nunca utilizar sobras de antibióticos para tratar uma nova doença ou
usar um antibiótico que tenha sido prescrito para outra pessoa.
Profissionais da saúde devem evitar prescrições desnecessárias e garantir que a escolha e
a dosagem dos antimicrobianos sejam apropriadas à situação.
Linhagens bacterianas resistentes são particularmente comuns entre profissionais da
equipe hospitalar, uma vez que o uso de antibióticos é constante em seu ambiente de
trabalho.