Fármacos Benzodiazepínicos - Golan

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Paulo Gabriel da Silva Mota. Medicina UFR. 
Benzodiazepínicos 
INTRODUÇÃO 
• Os neurotransmissores excitatórios e inibitórios 
regulam vários processos, como: comportamento, sono, 
memória e a sensação de dor. Estes também estão 
relacionados a patologias, como epilepsias e 
neurotoxicidade. 
• As interações entre os canais iônicos, os receptores que 
regulam esses canais e os neurotransmissores 
aminoácidos são a base desses processos no SNC. 
• Os mais importantes neurotransmissores aminoácidos 
no SNC são o ácido γ-aminobutírico (GABA) e o 
glutamato. 
NEUROTRANSMISSÃO GABAÉRGICA E 
GLUTAMAÉRGICA 
• O SNC possui altas concentrações de aminoácidos que 
se ligam a receptores pós-sinápticos → agem como 
neurotransmissores inibitórios ou excitatórios. 
• O GABA é o principal neurotransmissor inibitório. 
• O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório. 
• Os neurotransmissores (NTs) aminoácidos produzem a 
resposta ao alterar a condutância de um ou mais canais 
iônicos seletivos. 
• Os NTs inibitórios provocam hiperpolarização da 
membrana (influxo de ânions ou efluxo de cátions). 
 
• Os NTs excitatórios provocam despolarização da 
membrana (influxo ou bloqueio do efluxo de cátions). 
 
• Os fármacos que modulam a neurotransmissão 
gabaérgica são de grande importância clínica. Eles 
incluem os benzodiazepínicos e os barbitúricos. 
• Os fármacos glutamatérgicos ainda são recentes ou 
experimentais. 
NEUROTRANSMISSÃO GABAÉRGICA 
• O GABA é o principal NT inibitório no SNC dos seres 
humanos. 
• As membranas da maioria dos neurônios e astrócitos do 
SNC expressam receptores de GABA → influenciam 
muitas funções neurais. 
• Os fármacos que modulam os receptores GABA afetam: 
o Reatividade e atenção 
o Memória 
o Sono 
o Tônus muscular 
o Ansiedade 
o São importantes também na epilepsia 
(hiperatividade neuronal) focal ou disseminada. 
RECEPTORES DE GABA 
• Existem dois tipos de receptores GABA: ionotrópicos e 
matabotrópicos. 
• Os receptores GABA ionotrópicos (GABAA e GABAC) 
são proteínas de membrana que se ligam ao GABA para 
abrir canais de cloreto intrínsecos. 
• Os receptores GABA metabotópicos (GABAB) são 
dímeros acoplados à proteína G que atuam via segundos 
mensageiros para modular as correntes iônicas. 
Receptores ionotrópicos (GABAA e GABAC) 
• Os receptores GABA mais abundantes no SNC são o 
GABAA. 
• São glicoproteínas transmembrana que apresentam 
cinco subunidades e um canal iônico central seletivo 
para o cloreto (Cl-) e que se abre na presença de GABA. 
• A maioria dos receptores GABAA sinápticos apresentam 
duas subunidades α, duas subunidades β e uma 
subunidade γ. 
 
• O GABA e seus agonistas se ligam em dois sítios na 
porção extracelular, entre as subunidades α e β. 
• Também existem vários outros sítios para a ligação de 
substâncias endógenas e/ou outros fármacos. 
 
• A ligação de duas moléculas de GABA a cada um dos 
sítios agonistas ativa o canal-receptor GABAA. 
• Como a [Cl-] extracelular é maior do que a [Cl-] 
intracelular, a abertura dos canais seletivos de cloreto 
desvia o potencial da membrana em repouso (-65mV) 
Paulo Gabriel da Silva Mota. Medicina UFR. 
para o potencial de equilíbrio do cloreto (-70Mv) → 
depsolarização da membrana, inviabilizando a 
condução do potencial ação. 
• Os receptores GABAC apresentam três subunidades e 
um canal iônico central, são restritos principalmente à 
retina e apresentam propriedades farmacológicas 
distintas. 
Receptores metabotrópicos de GABA (GABAB) 
• Os receptores GABAB são acoplados à proteína G. 
• São expressos principalmente na medula espinhal, mas 
em menor concentração do que GABAA. 
 
• O receptor GABAB interage com a proteína G, que inibe 
a adenil ciclase, abre os canais de K+ e fecha os canais 
de Ca2+ regulados por voltagem → ocorre 
hiperpolarização e as correntes excitatórias são 
inibidas. 
FÁRMACOS GABAÉRGICOS 
• Atuam sobre o metabolismo do GABA ou sobre a 
atividade do receptor gabaérgico. 
• A maioria atua sobre os receptores GABAA ionotrópicos 
→ Há várias classes de fármacos que atuam ou sobre o 
sítio GABA ou sobre sítios alostéricos nesse receptor. 
• Esses agentes que ativam o GABAA são usados para 
sedação, ansiólise, hipnose, neuroproteção após 
trauma ou AVE e epilepsia. 
 
MODULADORES DOS RECEPTORES GABAA 
• Os principais representantes são os benzodiazepínicos e 
os barbitúricos. 
• Atuam em sítios de ligação alostéricos, aumentando a 
neurotransmissão gabaérgica. 
• Os benzodiazepínicos possuem efeitos sedativos, 
hipnóticos, amnésicos, miorrelaxantes e ansiolíticos. Em 
altas doses, podem causar hipnose e estupor. Porém, 
sozinhos, raramente provocam depressão fatal do SNC. 
• Os barbitúricos são fármacos da metade do século XX 
que ainda são usados para controle da epilepsia, da 
hipertensão craniana e como anestésicos gerais. 
BENZODIAZEPÍNICOS 
• São altamente seletivos e possuem alta afinidade. 
• Ligam-se a um único sítio dos receptores GABAA. 
• Atuam como moduladores alostéricos positivos, 
potencializando a regulação dos canais de cloreto na 
presença de GABA. 
 
• Não ativam diretamente os receptores GABAA na 
ausência de GABA, mas sim receptores mutantes → são 
agonistas alostéricos fracos. 
• Aumentam a frequência de abertura dos canais de 
cloreto quando há baixas concentrações de GABA. 
• Em concentrações elevadas de GABA (como nas 
sinapses), ocorre desativação prolongada do receptor 
GABAA → hiperpolarização da membrana. 
• Ou seja, os BDZ aumentam a potência aparente do 
GABA em até três vezes (deslocam a curva dose-
resposta para a esquerda). 
 
• A modulação alostérica fraca dos BDZ em comparação 
com outros fármacos diminui o potencial de overdose 
fatal. Mas, administrados com outros sedativos ou 
hipnóticos, a margem de segurança diminui. 
Aplicações clínicas 
• São utilizados como: ansiolíticos, sedativos, 
antiepilépticos, relaxantes musculares e para 
Paulo Gabriel da Silva Mota. Medicina UFR. 
tratamento de ansiedade associada à depressão ou 
esquizofrenia. 
• Apresentam potencial de desenvolvimento de 
tolerância, dependência e adicção. Por isso, o uso deve 
ser intermitente. 
• Sedativos em procedimentos desconfortáveis e rápidos 
que geram dor aguda mínima, como endoscopia. Por 
exemplo, o midazolam (início rápido e ação curta) é 
usado como sedativo, ansiolítico ou amnésico. 
• Porrém, quando associados aos opioides, pode ocorrer 
uma potencialização sinérgica da sedação e da 
depressão respiratória. 
• Antes de anestesia geral, reduzem a necessidade de 
hipnóticos. 
• Muitos BDZ são prescritos para o tratamento da insônia: 
estelozam, flurazepam, triazolam, zolpidem → facilitam 
o início do sono e aumentam sua duração. Também 
diminuem a duração do sono REM (período de sonhos 
frequentes) e do sono de ondas lentas (sono profundo), 
mas aumentam o sono não REM estágio 2 (sono leve). 
➢ Após uso prolongado, esses efeitos podem 
sumir devido à tolerância. 
• Em indivíduos sadios: alterações respiratórias similares 
ao sono natural sem alterações cardiovasculares 
significativas. 
• Em pacientes com doença pulmonar ou 
cardiovascular: pode haver depressão respiratória ou 
cardiovascular significativa em doses terapêuticas. 
• Em pacientes com lesão cerebral (AVC ou trauma): 
pode haver sedação profunda. 
 
• Os BDZ também são usados como antiepilépticos. O 
clonazepam (ação longa) é frequentemente utilizado 
assim, pois seu efeito anticonvulsivante não acompanha 
comprometimento psicomotor significativo. 
• Os BDZ reduzem a espasticidade do músculo 
esquelético ao aumentar a atividade de interneurônios 
inibitórios na medula espinhal. O diazepam é muito 
utilizado para atenuar espasmos decorrentes de lesões ou 
de distúrbios neuromusculares como a esclerose 
múltipla. É comum que essas doses terapêuticas causem 
sedação. 
Farmacocinética e metabolismo 
• Vias de administração:oral, transmucosa, intravenosa e 
intramuscular. 
• São rápida e completamente absorvidos por serem 
lipofílicos. 
• Não competem com outros fármacos ligados a proteínas. 
• Metabolizados pela CYP3A4 do citocromo P450, sendo 
excretados na urina como glicuronídios ou metabólitos 
oxidados. 
• Fármacos/drogas que inibem a CYP3A4 (etanol, 
cetoconazol, macrolídeos) → intensificam efeitos dos 
BDZ. 
• Fármacos que induzem a CYP3A4 (rifampicina, 
ompeprazol) → reduzem efeitos dos BDZ. 
• Pacientes com comprometimento da função hepática 
(incluindo idosos) → efeitos prolongados. 
Efeitos adversos 
• Segurança dos BDZ vêm da modulação limitada dos 
receptores GABAA. 
• Raramente provocam mortes (a não ser quando são 
administrados junto de outras drogas ou fármacos → 
etanol, opioides, ADT e outros depressores do SNC). 
• O etanol é, especialmente perigoso, pois inibe a 
CYP3A4. 
• A overdose por BDZ pode ser revertida com flumazenil, 
um antagonista dos BDZ. O flumazenil compete pela 
ligação dos sítios de alta afinidade dos BDZ no GABAA 
(antagonismo competitivo), mas não bloqueia efeitos 
dos barbitúricos ou do etanol. 
 
Tolerância e dependência 
• Uso crônico dos BDZ induz tolerância → redução da 
eficácia dos BDZ e dos barbitúricos. 
• Pode resultar: 
a) Da expressão reduzida de GABAA nas sinapses 
b) Do desacoplamento entre o sítio dos BDZ e o sítio 
do GABA 
• Interrupção súbita após uso crônico pode causar 
síndrome de abstinência → confusão, ansiedade, 
agitação e insônia.