Farmacologia Interações Medicamentosas

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Interações Medicamentosas
O termo interação medicamentosa pode ser aplicado toda vez que dois ou mais medicamentos são administrados concomitantemente e há uma interferência na intensidade e na duração do efeito de um dos medicamentos. Existem medicamentos que são mais susceptíveis a interagir com outros medicamentos e desencadear consequências clínicas, como medicamentos de baixo índice terapêutico (fenitoína, digoxina, varfarina, carbamazepina, lítio, ciclosporina, citotóxitcos e imunossupressores) e fármacos que exigem rígido controle da dose (anticoagulantes, anti-hipertensivos e hipoglicemiantes). 
O potencial para interações entre fármacos é substancial, principalmente no caso de pacientes que fazem tratamento contínuo com um ou mais fármacos, já que as interações são responsáveis por 5%-20% das reações adversas aos fármacos, que podem ser graves. Os fármacos podem interagir também com estruturas químicas em constituintes da dieta (suco de grapefruit que a inibe a expressão de uma CYP no intestino) e fitoterápicos. A administração de um fármaco pode alterar a ação de outro por dois mecanismos gerais: (1) modificação no efeito farmacológico sem alterar a concentração (interação farmacodinâmica) e (2) alteração na concentração do fármaco que chega ao seu local de ação (interação farmacocinética). 
Para que essas interações sejam mais relevantes clinicamente, é preciso que a faixa terapêutica do fármaco seja estreita. Além disso, também é necessário que a curva de concentração-resposta do fármaco B tenha acentuada inclinação, de modo que uma pequena mudança na concentração plasmática leve à substancial alteração no efeito. Sabe-se que muitos fármacos apresentam relações concentração-resposta muito sensíveis e margem terapêutica estreita e, por isso, as interações podem causar problemas maiores, como por exemplo, com fármacos antitrombóticos, antiarrítmicos, antivirais e antiepilépticos; lítio; e outros antineoplásicos e imunossupressores. 
-Consequências clínicas: (1) Aumento da eficácia terapêutica: trimetoprin e sulfametoxazol (antimicrobianos); broncodilatadores e anti-secretores; e anti-hipertensivos e diuréticos. (2) Prolongamento da duração do efeito do medicamento: probenecida e penicilina: probenecida tem grande afinidade pelo transportador de penicilina, fazendo com que essa permaneça mais tempo no tecido renal. (3) Terapia ineficaz: tetraciclinas e alimento derivado de leite (formação de quelatos com o cálcio). Também pode ocorrer pela interferência na absorção do outro medicamento, reduzindo a biodisponibilidade, quantidade, concentração plasmática efetiva, etc. (4) Aparecimento de reações adversas: varfarina e AINE (AINE tem mais afinidade pela albumina, deslocando a varfarina, aumentando seu efeito anticoagulante). 
-Interação farmacodinâmica: Ocorre, em geral, no tecido alvo e pode ocorrer de muitas maneiras diferentes, como por exemplo, o antagonismo entre fármacos. Pode ser alterada pela competição nos receptores ou por interações farmacodinâmicas independentes do receptor quando dois fármacos têm ações similares através de mecanismos celulares diferentes. A interação na ligação com receptores pode ocorrer com o uso de antagonistas de receptores e a interação na ação terapêutica é chamada de antagonismo fisiológico. 
O antagonismo é a interferência de um fármaco com a ação do outro, o que pode oferecer uma vantagem terapêutica quando um fármaco pode ser usado como antídoto contra a toxicidade de outro. O fisiológico ocorre quando substâncias químicas produzem efeitos opostos na mesma função fisiológica. O químico ou inativação é a reação entre dois compostos visando neutralizar seus efeitos. 
Podem ser interações no mesmo receptor como: atropina e acetilcolina, naloxano e analgésico narcótico e histamina e anti-histamínicos. No entanto, pode ocorrer também em receptores diferentes, com somas de efeitos similares, como no caso dos vários depressores do SNC (etanol, barbitúricos, sedativos, etc).
*A interação entre fármacos é chamada de aditiva quando o efeito dos fármacos combinados é igual à soma dos efeitos de cada um administrado isoladamente. O efeito sinérgico é aquele quando o efeito combinado é maior do que a soma dos efeitos de cada um administrado isoladamente. Potencialização é a criação de um efeito tóxico de um dos fármacos pela presença do outro. O disposicional é alteração na disponibilidade de um fármaco (interferindo na absorção, metabolismo, distribuição e excreção), de modo que menos fármaco alcance o local de atuação. Por fim, o de receptor implica no bloqueio do efeito de um fármaco com o uso de outro que compete no local receptor. 
OBS: Anfetaminas e cocaína: Anfetaminas aumentam a liberação de neurotransmissores adrenérgicos, enquanto a cocaína inibe sua recaptação, gerando um excesso da estimulação devido à alta concentração de transmissores. Essa alta concentração esgota a capacidade dos receptores e leva à dessensibilização, podendo levar à dependência química pelo uso de doses cada vez maiores. 
-Interação farmacocinética: Quando os processos de absorção, distribuição, metabolismo e eliminação são alterados pelos fármacos. 
(1) Absorção: Modificação do pH, complexação\quelação, esvaziamento gástrico. A modificação do pH está relacionada ao grau de ionização dos fármacos e sua absorção. Fármacos ácidos são melhor absorvidos em pH ácido e, assim, um fármaco que alcalinize o pH (como a cimetidina) diminuirá sua absorção. A absorção gastrintestinal é diminuída pelos medicamentos que inibem o esvaziamento gástrico (atropina e morfina, por exemplo) e aumentada por fármacos que aumentam a taxa de esvaziamento (metoclopramida e reserpina). 
Outro mecanismo é alteração do pH gastrintestinal. Por outro lado, um fármaco A também pode interagir com um fármaco B no intestino de maneira a inibir a absorção de B, como a formação de complexos insolúveis com o Ca+2 (ou ferro) que retardam a absorção, como no caso da tetraclina. A colestiramina também liga-se a muitos fármacos (ex: varfarina), impedindo sua absorção se administrados de modo simultâneo. Pode ser utilizada de modo vantajoso para impedir absorção adicional por erros de posologia. 
(2) Distribuição do fármaco: Um fármaco pode alterar a distribuição de outro, competindo por um local comum de ligação na albumina plasmática ou na proteína do tecido. O deslocamento do fármaco dos locais de ação no plasma ou nos tecidos aumenta a concentração de fármaco livre, o que é seguido pelo aumento na eliminação. Esse processo de interação na distribuição de fármacos pode levar a inúmeras consequências clínicas como: toxicidade devido ao aumento temporário de fármaco livre; faixa de concentração terapêutica desejada pode ser alterada pela coadministração; por fim, se um fármaco reduz adicionalmente a eliminação do primeiro, pode haver toxicidade grave. 
Exemplo de fármacos que alteram as ligações com proteínas e reduzem a eliminação do fármaco deslocado é a fenilbutazona, que desloca a varfarina do sítio de ligação na albumina, prolongando o tempo de protrombina e resultando em aumento do sangramento. A quinidina também desloca a digoxina do seu local de ligação no tecido e reduzem sua excreção renal, podendo levar a disritmia grave pela toxicidade da digoxina. 
*Se o volume de distribuição aumenta, o tempo de meia vida também aumenta.
*Quando mais fixado às proteínas plasmáticas (baixo Vd), maior a probabilidade de a interação de deslocamento ser clinicamente importante, uma vez que há um maior aumento no efeito. 
(3) Metabolismo do fármaco: Os fármacos podem inibir ou induzir as enzimas que os metabolizam. 
*Indução de enzimas: Pode ocorrer pela administração de anticonvulsionantes, etanol, rifampicina, barbitúricos, etc. Pode levar à diminuição da atividade farmacológica de muitos fármacos. Também pode aumentar a toxicidade de um segundo fármaco se os efeitos tóxicos são mediados por um metabólito ativo (ex: paracetamol). Exemplos: fenobarbital e varfarina; rifampicina e contraceptivos orais; fenitoína e ciclosporina;etanol; carbamazepina. OBS: Os agentes indutores podem ser substratos para as enzimas induzidas, e, por isso, o processo pode resultar no desenvolvimento de tolerância. -Diminui magnitude do efeito, diminui tempo de meia-vida, aumenta formação de metabólitos tóxicos.
O mais racional entre aumentar número de administrações, aumentar a dose ou retirar o indutor é retirar o indutor, sempre que for possível. 
*Inibição enzimática: Verificada mais rapidamente que a indução enzimática, porque não altera a produção de enzimas, mas sim compete pelo sítio catalítico dessas. Diminui o metabolismo e, por isso, aumenta a ação de outros fármacos inativados pela enzima, efeitos que podem ser importantes clinicamente. A magnitude do efeito é, em geral, aumentada. No entanto, quando um fármaco atua através de um metabólito ativo, a inibição de seu metabolismo pode resultar na perda de sua atividade. Exemplos: Alopurinol e mercaptopurina; cimetidina e fenitoína; corticosteroides e antidepressivos tricíclicos. -Aumenta magnitude do efeito, aumenta tempo de meia-vida e aumenta toxicidade (atinge a CMT).
OBS: Efeitos hemodinâmicos: Variações no fluxo sanguíneo hepático influenciam a taxa de inativação dos fármacos sujeitos ao metabolismo hepático pré-sistêmico. 
(4) Eliminação do fármaco: Os principais mecanismos pelos quais um fármaco pode afetar a taxa de eliminação renal de outro são por: a) alteração da ligação com a proteína e, por isso, da filtração; b) inibição da secreção tubular; c) alteração do fluxo de urina e\ou pH urinário. Nesse último, podemos destacar os diuréticos que tendem a aumentar a eliminação urinária de certos fármacos e seus metabólitos. 
-Prevenção: (1) Evitar politerapia quando possível. (2) Evitar a administração em pacientes mais susceptíveis, como indivíduos com insuficiência renal ou hepática, idosos, crianças, etc. (3) Fazer a administração em horários diferentes e por vias de administração diferentes. (4) Evitar medicações paralelas (ex: chás) que podem ser inibidores ou indutores enzimáticos. (5) Estar sempre atualizado em termos de pesquisas farmacológicas envolvendo interações farmacológicas, consultar literaturas, etc.