Insulina Farmacologia

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Eduardus Parente Domingues-UniRV 
 
DIABETE MELITO 1 
O DM1 atinge mais comumente crianças, adolescentes ou adultos jovens, mas algumas formas 
latentes podem ocorrer mais tardiamente. A doença é caracterizada por deficiência absoluta 
de insulina devido à destruição das células β. A perda da função das células β resulta de 
processos autoimunes que podem ser iniciados por vírus ou outras toxinas ambientais. Sem 
células β funcionais, o pâncreas deixa de responder à glicose, e a pessoa com DM1 apresenta 
sintomas clássicos de deficiência de insulina (polidipsia, polifagia, poliúria e perda de massa 
corporal). Os diabéticos tipo 1 necessitam de insulina exógena para evitar a hiperglicemia 
grave e o estado catabólico de cetoacidose, ameaçador à sobrevivência. 
1. Causas: Em um período pós-absorção normal, a secreção constante das células β 
mantém níveis basais baixos de insulina circulante. Isso suprime a lipólise, a proteólise 
e a glicogenólise. Um pico de secreção de insulina ocorre dentro de 2 minutos da 
ingestão do alimento, em resposta ao aumento transitório dos níveis de glicose e 
aminoácidos circulantes. Isso dura por até 15 minutos e é seguido de secreção pós-
prandial de insulina. Contudo, não possuindo células β funcionais, o diabético tipo 1 
nunca consegue manter um nível de secreção basal de insulina e nem responder às 
variações de glicose circulantes. 
 
 
2. Tratamento: A pessoa com DM1 depende da insulina exógena para controlar a 
hiperglicemia, evitar a cetoacidose e manter níveis aceitáveis de hemoglobina 
glicosilada (HbA1C). (Nota: a velocidade de formação de HbA1C é proporcional à 
média da glicemia nos três meses prévios. Uma média de glicose elevada resulta em 
HbA1c mais alta.) O objetivo do tratamento com insulina no DM1 é manter a glicemia 
tão próxima do normal quanto possível e evitar grandes oscilações na glicose. O uso 
de monitores domésticos de glicemia facilita a autocontrole frequente e o tratamento 
com insulina. 
 
 
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Como ocorre a secreção de Insulina 
A secreção de insulina é regulada pela glicemia, por certos aminoácidos, por outros hormônios 
e por mediadores autônomos. A secreção é mais comumente iniciada pelo aumento da 
glicemia. A glicose é captada pelo transportador de glicose nas células β do pâncreas. Ali, a 
glicose é fosforilada pela glicocinase, que atua como um sensor de glicose. Os produtos do 
metabolismo da glicose entram na cadeia respiratória mitocondrial e geram trifosfato de 
adenosina (ATP). O aumento dos níveis de ATP causa um bloqueio nos canais de K+, levando à 
despolarização de membrana e ao influxo de Ca2+. O aumento do Ca2+ intracelular causa 
exocitose pulsátil de insulina. 
A insulina exógena é administrada para substituir a falta de secreção de insulina no DM1 ou 
para suplementar a secreção insuficiente de insulina no DM2. 
Níveis de glicose 70mg/dL estimulam a síntese de insulina que é lançada no sistema venoso 
portal. Degradados pelo fígado 
Meia vida plasmática- 5-6 minutos devido extensa depuração hepática 
História da Insulina 
Pouco depois de sua descoberta, em 1921, os pacientes passaram a ser tratados com 
preparações de insulina obtidas de extratos pancreáticos suínos e bovinos durante mais de 70 
anos. Com o advento da insulina humana, as insulinas bovina e suína deixaram de ser 
produzidas. Várias outras preparações de insulina que outrora eram amplamente utilizadas, 
como as insulinas lenta, ultralenta e zíncica com protamina, não estão mais disponíveis. 
A insulina humana é produzida por técnica de DNA recombinante usando cepas especiais de 
Escherichia coli ou fungos alterados geneticamente para conter o gene da insulina humana. 
Modificações da sequência de aminoácidos da insulina humana produziram insulinas com 
propriedades farmacocinéticas distintas. As preparações de insulina variam primariamente no 
início e na duração de ação. Por exemplo, insulina lispro, asparte e glulisina têm início de ação 
mais rápido e duração de ação mais curta do que a insulina regular, pois elas não se aglutinam 
nem formam complexos. 
 
 
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Via de administração 
Como a insulina é um polipeptídeo, ela é degradada no trato gastrintestinal (TGI) se for 
administrada por via oral. Portanto, em geral, ela é administrada por injeções subcutâneas 
(SC). (Nota: em uma emergência hiperglicêmica, a insulina regular é injetada por via 
intravenosa [IV]. Nesse caso utiliza insulina do tipo Regular) A infusão SC contínua de insulina 
(também denominada bomba de insulina) é outro método de administração usado. Esse 
método pode ser mais conveniente para alguns pacientes, eliminando as múltiplas injeções 
diárias de insulina. A bomba é programada para entregar uma quantidade basal de insulina. 
Além disso, ela permite ao paciente administrar um bólus de insulina para cobrir a ingestão de 
carboidratos da hora da refeição e compensar a glicemia elevada. 
 
Fatores que afetam a absorção da insulina 
- Local de aplicação 
- Tipo de insulina 
- Fluxo sanguíneo cutâneo (Massagem, banho quente, exercício) 
- Tabagismo 
- Atividade muscular regional no local 
- Volume e concentração de insulina injetada 
- A profundidade da injeção 
 
 
 
 
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Tipos de insulina de acordo com a duração 
As preparações de insulina são classificadas como de ação rápida, curta, intermediária e 
longa. O tempo até o pico e a duração de ação de vários tipos de insulinas. É importante que o 
clínico tenha cautela quando proceder a ajustes no tratamento com insulina, dando especial 
atenção à dosagem e ao tipo de insulina. 
 
 
Preparação de insulina humana são classificadas: rápida, intermediária e longa 
Preparação de insulina análogos de humanas: ultrarrápida, prolongada e bifásica 
 
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Insulinas disponíveis em frasco de 10 ml 
Refis com 3 ml para canetas recarregáveis e canetas descartáveis com 3 ml de insulina 
 
Principais tipos de preparações de insulinas: 
- Insulina solúveis: São de efeito rápido, curta duração e aspecto cristalino 
- Insulinas suspensão: Pouco solúveis, de ação prolongada, obtidos da precipitação de insulina 
na presença de protamina e zinco formando cristais sólidos -> Liberam Insulina lentamente 
para absorção 
1 Unidade de insulina – É a quantidade para reduzir o nível de glicemia de um coelho em jejum 
para 45mg/Dl 
100 Unidade – 3,6 mg de insulina/ml 
 
- Ação rápida e ação curta 
Quatro preparações estão nesta categoria: insulina regular, insulina lispro, insulina 
asparte e insulina glulisina. A insulina regular é uma insulina zinco cristalina solúvel e de 
curta ação. As insulinas lispro, asparte e glulisina são classificadas como insulinas de ação 
rápida. 
Modificações da sequência de aminoácidos da insulina regular produz análogos que são 
insulinas de ação rápida. Por exemplo, a insulina lispro difere da insulina regular pelos 
aminoácidos lisina e prolina nas posições 28 e 29 da cadeia B que estão invertidas. Essa 
modificação resulta em absorção e início mais rápidos e duração de ação mais curta após 
injeção SC. Os picos de insulina lispro são observados entre 30 e 90 minutos, e de 50 a 120 
minutos para a insulina regular. A insulina asparte e a insulina glulisina têm propriedades 
cinéticas e dinâmicas similares às da insulina lispro. Insulinas de ação rápida ou lenta são 
administradas para mimetizar a liberação prandial (hora da refeição) de insulina e controlar a 
glicose pós-prandial. Elas podem ser usadas também em casos em que são necessárias 
correções rápidas de glicose elevada. Em geral, insulinas de ação rápida e curta são usadas em 
conjunto com uma insulina basal de ação mais longa que provê controle para a glicemia de 
jejum. A insulina regular deve ser injetada por via SC 30 minutos antes da refeição, ao passo 
que as insulinas deação rápida são administradas 15 minutos antes ou de 15 a 20 minutos 
depois de iniciar a refeição. As insulinas de ação rápida são comumente usadas em bombas 
externas de insulina e são apropriadas para administração IV, embora a insulina regular seja 
usada mais comumente quando a via IV é necessária. 
Ação Rápida (Regular): Esta insulina apresenta-se como uma solução clara preparada para 
utilização próximo às refeições. Uma injeção deve ser acompanhada de uma refeição ou 
lanche contendo carboidratos dentro de 30 -45 minutos 
Utilizada com segurança na gestação 
Início do efeito: 0,5-1 h 
Efeito máximo: 2 a 3 Horas 
 
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Duração do efeito: 6 a 8 horas. 
Ação Ultrarrápida: Início de ação é mais rápido e a duração mais curta do que a insulina 
humana regular, isso permite que seja aplicada antes ou após as refeições 
Início < 25 min 
Efeito máximo:0,5-1,5 h 
Duração: 3-4 Horas 
Os análogos de ação ultrarápida permitem uma boa aproximação dos perfis fisiológicos da 
secreção de insulina. São efetivos na redução das oscilações das glicemias pós-prandiais, tanto 
do DM1 como do DM2. Para os pacientes que apresentam tendência a ter hipoglicemia nos 
períodos pós-prandiais tardios e noturnos. Estes benefícios são devidos a uma menor 
variabilidade da absorção e a uma atuação como verdadeira insulina prandial destes análogos. 
Os principais inconvenientes do uso desses análogos são o seu maior custo e a falta de 
cobertura nos estados pós-prandiais tardios (4 a 6 horas após as refeições) necessitando 
frequentemente de um aumento nas doses das insulinas basais. 
 
- Ação Longa 
Insulina neutra com protamina Hagedorn (NPH) é uma insulina de ação intermediária 
formada pela adição de zinco e protamina à insulina regular. (Nota: outra denominação para 
essa preparação é insulina isofana) 
A combinação com protamina forma um complexo que é menos solúvel, resultando em 
retardo na absorção e ação prolongada. A insulina NPH é usada para controle basal (jejum) 
nos diabetes tipos 1 e 2 e, em geral, é dada junto com a insulina de ação rápida ou curta para 
controle na hora da refeição. A insulina NPH deve ser dada somente por via SC (nunca IV), e 
não deve ser usada quando é necessário baixar rapidamente a glicose (p. ex., cetoacidose 
diabética). 
- Início de ação entre 1 e 2 horas 
- Pico de ação entre 4 e 12 horas e 
- Duração de efeito entre 14 e 24 horas 
A Insulina isófana ou NPH (do inglês, “Neutral Protamin Hagedorn”) é a primeira escolha entre 
as insulinas para controle glicêmico basal. Pode ser misturada com a insulina solúvel, 
entretanto, nunca deve ser administrada por via venosa 
DISPONIVEL NO SUS - Normalmente é administrada 1vez/dia ou 2x/dia em combinação com 
uma insulina de ação curta (objetivo de se obter um nível plasmático basal de insulina ao longo 
das 24 horas, evitando flutuações glicêmicas nos períodos não relacionados com as refeições). 
Os principais inconvenientes são a absorção variável e errática, acarretando variações 
imprevisíveis na glicemia e um pico de ação mais pronunciado, que pode estar associado a 
episódios de hipoglicemia 
 
 
 
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- Análoga a ação longa 
Insulina glargina e detemir são análogas de insulina de ação prolongada, são alternativas à 
insulina NPH. 
O ponto isoelétrico da insulina glargina é menor do que o da insulina humana, levando à 
formação de um precipitado no local da injeção, o qual libera insulina por um período 
prolongado. Tem início mais lento do que a insulina NPH e um efeito hipoglicêmico achatado 
e prolongado, sem pico. A insulina detemir tem uma cadeia lateral de ácido graxo que 
aumenta a associação com albumina. A dissociação lenta da albumina resulta em 
propriedades de longa ação similares às da insulina glargina. Como com a insulina NPH, a 
insulina glargina e a insulina detemir são usadas para controle basal e devem ser 
administradas somente por via SC. Nenhuma insulina de longa ação deve ser misturada na 
mesma seringa com outras insulinas, pois isso pode alterar o perfil farmacodinâmico. 
Início de ação mais lento do que a NPH e tem efeito hipoglicêmico achatado e prolongado, 
(sem pico) 
Tem pH ácido→impede de ser misturada à outras preparações. 
Insulina glargina (Lantus) 
Consiste em uma insulina humana análoga produzida por tecnologia de DNA recombinante 
utilizando a Escherichia coli (cepa K12) 
Insulina detemir- (Levemir). 
 É uma solução injetável de concentração 100 UI/mL. É um derivado acetilado da insulina 
humana que, ao ser injetado, liga-se à albumina, prolongando sua duração. Diferentemente da 
insulina glargina, a detemir é um recombinante solúvel em pH fisiológico. 
 
- Insulina de ação prolongada 
Insulina ultra-lenta (insulina zínquica estendida) 
Insulina de ação prolongada tem uma duração de mais de 24 horas 
 
IDEPENDENTE SE A INSULINA É DE AÇÃO MAIOR QUE 24HORAS, SEMPRE DEVE TOMAR A 
INSULINA A CADA 24H 
NA GRAVIDEZ É UTILIZADO QUALQUER INSULINA 
 
Tratamento-padrão X tratamento intensivo 
O tratamento padrão de insulina envolve duas injeções diárias. Em contraste, o tratamento 
intensivo utiliza três ou mais injeções diárias com monitoração frequente da glicemia. 
A ADA recomenda um nível glicêmico médio de 154 mg/dL ou menos (HbA1C ≤ 7%), e o 
tratamento intensivo facilita alcançar esse objetivo. (Nota: a glicemia média normal é de 
 
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aproximadamente 115 mg/dL ou menos [HbA1C < 5,7%].) A frequência de episódios 
hipoglicêmicos, coma e convulsões é maior com os regimes intensivos de insulina. Contudo, 
pacientes em tratamento intensivo têm redução significativa nas complicações 
microvasculares do diabetes, tais como retino, nefro e neuropatias, em comparação com 
pacientes que recebem o tratamento-padrão. O tratamento intensivo não deve ser 
recomendado para pacientes que apresentam diabetes há longo tempo, complicações 
microvasculares significativas, idade avançada e inconsciência hipoglicêmica. O tratamento 
intensivo não diminui significativamente as complicações macrovasculares do diabetes. 
 
 
Reações adversas: 
Hipoglicemia é a reação adversa mais comum e grave à insulina. Outras reações adversas 
incluem aumento de massa corporal, reações no local da injeção e lipodistrofia. A lipodistrofia 
pode ser minimizada por rotação do local de aplicação. Os diabéticos com insuficiência renal 
podem precisar de redução da dose de insulina. 
 
 
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Esquema terapêutica: 
Insulina ação longa+ ação rápida→ suprir necessidades pos-prandiais 
Diabetes tipo 1=Dose média→0,6-0,7 unidades/Kg de peso corporal ao dia 
A dose diária total de insulina preconizada em indivíduos com DM1 com diagnóstico recente 
ou logo após diagnóstico de cetoacidose diabética varia de 0,5 a 1 U/kg/dia. Entretanto, alguns 
casos requerem doses maiores de insulina para a recuperação do equilíbrio metabólico. 
 
 
- Tratamento de Insulina: 
• Orientações gerais sobre insulina ao paciente 
1 mL da solução contém 100 UI de insulina 
Deve ser estocada sob refrigeração (parte inferior da geladeira) 
Não deve ser congelada ou submetida a temperatura superior a 30 graus 
Seringas de insulina: 0,3-0,5 e 1 mL de capacidade. As descartáveis podem ser reutilizadas pelo 
“mesmo” paciente com orientação médica 
Deve ser aplicada por via subcutânea (90 da superfície de aplicação) 
Os locais mais adequados para aplicação de insulina: 
 
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• Abdômen 
• Braços 
• Nádegas 
• Coxas 
 
- O tamanho da agulha é baseado em linhas gerais, pelo cálculo do IMC – PESO/ALTURA 
• Mini (5mm) – usada em IMC < 25, sem prega cutânea – opção apenas encontrada em 
agulhas para a caneta; Nano- 3mm-usada em crianças 
• Curta (8mm) - usada em IMC < 25, com prega cutânea; 
• Normal/Regular (12,7mm) - usadaem IMC > 25. 
 
Bomba de Insulina: 
A bomba de insulina é um pequeno dispositivo computadorizado que fornece insulina 
continuamente ao longo do dia. 
- Vantagens: 
• Maior flexibilidade no estilo de vida 
• Melhor planejamento na administração de insulina. 
• Capacidade para administrar com precisão doses muito pequenas de insulina. 
• Melhor controle de glicose no sangue, reduzindo o risco de hipoglicemia. 
• Redução de episódios de hipoglicemia grave. 
• Redução de grandes flutuações da glicose no sangue. 
- Desvantagens: 
• O risco de infecções de pele no local do cateter. 
• O risco de cetoacidose diabética em caso de mau funcionamento da bomba ou 
problemas no cateter. 
• Custo: As bombas são caras, além do custo contínuo de suprimentos. 
• Verificação de glicose no sangue pelo menos 4 vezes por dia. 
 
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Tiazolidinadionas 
As tiazolidinadionas (TZDs) são também sensibilizadoras à insulina. Os dois membros dessa 
classe disponíveis atualmente são pioglitazona e rosiglitazona. Embora seja necessária insulina 
para sua ação, as TZDs não promovem sua liberação das células β pancreáticas; assim, não há 
risco de hiperinsulinemia. 
1. Mecanismo de ação: As TZDs diminuem a resistência à insulina, atuando como agonistas 
para o receptor γ ativado por proliferador peroxissoma (PPARγ), um receptor hormonal 
nuclear. A ativação do PPARγ regula a transcrição de vários genes responsivos à insulina, 
resultando em aumento da sensibilidade à insulina no tecido adiposo, no fígado e no músculo 
esquelético. Os efeitos desses fármacos nas concentrações de colesterol são de interesse. A 
rosiglitazona aumenta a lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) e os triglicerídeos, ao passo 
que a pioglitazona diminui os triglicerídeos. Os dois fármacos aumentam a lipoproteína de alta 
 
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densidade (HDL-C). Pioglitazona e rosiglitazona podem ser usadas como monoterapia ou em 
associação com outros hipoglicemiantes ou com insulina. A dose de insulina deve ser 
diminuída quando usada em combinação com esses fármacos. A ADA recomenda pioglitazona 
como um fármaco de segunda ou terceira escolha para o DM2. A rosiglitazona é menos usada 
devido a preocupações com relação aos efeitos adversos cardíacos. 
2. Farmacocinética e destino: Pioglitazona e rosiglitazona são bem absorvidas após 
administração por via oral e são extensamente ligadas à albumina sérica. Ambas sofrem 
extensa biotransformação por diferentes isoenzimas CYP450. Alguns metabólitos da 
pioglitazona têm atividade. A eliminação renal da pioglitazona é negligenciável; a maior parte 
do fármaco ativo e dos metabólitos é excretada na bile e eliminada com as fezes. Os 
metabólitos da rosiglitazona são excretados primariamente na urina. Não é necessário ajuste 
de dosagem na insuficiência renal. Estes fármacos devem ser evitados em lactantes. 
3. Efeitos adversos: Poucos casos de toxicidade hepática foram relatados com estes fármacos, 
mas é recomendada a monitoração periódica da função hepática. Pode ocorrer aumento de 
massa corporal, porque as TZDs podem aumentar a gordura subcutânea ou causar retenção de 
líquidos. (Nota: a retenção de líquidos pode piorar a insuficiência cardíaca. As TZDs devem ser 
evitadas em pacientes com insuficiência cardíaca grave.) As TZDs foram associadas com 
osteopenia e aumento do risco de fraturas. A pioglitazona também pode aumentar o risco de 
câncer vesical. Várias metanálises identificaram aumento potencial de infarto do miocárdio e 
morte por causas cardiovasculares com a rosiglitazona. Como resultado, o uso de rosiglitazona 
foi limitado a pacientes inscritos em um programa especial de acesso restrito. Após revisão dos 
dados de segurança, as restrições ao uso da rosiglitazona foram eliminadas. 
4. Outros usos: Como no caso da metformina, o alívio da resistência à insulina com as TZDs 
pode reiniciar a ovulação em mulheres em período pré-menopausa com síndrome de ovário 
policístico 
Biguanidas 
A metformina, a única biguanida, é classificada como um sensibilizador à insulina. Ela aumenta 
a captação e o uso de glicose pelos tecidos- -alvo, diminuindo, assim, a resistência à insulina. 
Diferentemente das sulfonilureias, a metformina não promove a secreção de insulina. Assim, 
hiperinsulinemia não é um problema, e o risco de hipoglicemia é muito menor do que com 
sulfonilureias. 
1. Mecanismo de ação: O principal mecanismo de ação da metformina é a redução da 
gliconeogênese hepática. (Nota: o excesso de glicose produzido pelo fígado é uma das 
principais fontes da hiperglicemia no DM2, responsável pela elevada glicemia de jejum.) A 
metformina também retarda a absorção intestinal de açúcar e melhora a sua captação e uso 
periférico. Pode ocorrer redução de massa corporal, pois a metformina diminui o apetite. A 
ADA recomenda a metformina como fármaco de escolha contra o DM2. A metformina pode 
ser usada isoladamente ou em associação com outros fármacos de uso oral ou insulina. Pode 
ocorrer hipoglicemia quando a metformina é usada em combinação com insulina ou 
secretagogos de insulina, de modo que é preciso ajustar a dosagem. 
2. Farmacocinética e destino: A metformina é bem absorvida por via oral, não se liga a 
proteínas séricas e não é biotransformada. A excreção é pela urina. 
 
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3. Efeitos adversos: Os efeitos adversos da metformina são principalmente gastrintestinais 
(GI). A metformina é contraindicada na disfunção renal devido ao risco de acidose lática. Ela 
deve ser suspensa em casos de infarto agudo do miocárdio, agravamento de insuficiência 
cardíaca, sepse ou outro distúrbio que possa causar insuficiência renal aguda. A metformina 
deve ser usada com cautela em pacientes com mais de 80 anos de idade e naqueles com 
história de insuficiência cardíaca congestiva ou de abuso de álcool. A metformina deve ser 
interrompida temporariamente em pacientes que serão submetidos a diagnósticos que 
requerem injeção IV de contrastes radiográficos. Raramente ocorre acidose lática, reação 
potencialmente fatal. O seu uso prolongado pode interferir na absorção da vitamina B1. 
Outros usos: Além do tratamento do DM2, a metformina é eficaz no tratamento da síndrome 
do ovário policístico. Ela diminui a resistência à insulina observada nesse distúrbio e pode 
resultar em ovulação e, por isso, em possível gestação.