Farmacologia | Antidiabéticos

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Farmacologia UFPE (2020.2)
Antidiabétic�
Introdução
Diabetes Mellitus
O diabetes é um grupo heterogêneo de síndromes
caracterizadas por elevada glicemia atribuída à
deficiência absoluta ou relativa de insulina.
obs.: a insulina é um hormônio peptídico produzido pelo
pâncreas, que tem um importante papel na regulação
das atividades metabólicas do organismo,
principalmente na homeostasia da glicose. A falta
relativa ou absoluta de insulina, como visto no diabetes
melito, pode causar grave hiperglicemia. Se não for
tratada, pode resultar em retinopatia, nefropatia,
neuropatia e complicações cardiovasculares. A
administração de insulina ou outro fármaco
hipoglicemiante pode reduzir a morbidade e a
mortalidade associadas ao diabetes.
A American Diabetes Association (ADA)
reconhece quatro classificações clínicas do diabetes:
diabetes melito tipo 1 (DM1, insulino-dependente),
diabetes tipo 2 (DM2, não insulino-dependente),
diabetes gestacional e diabetes devido a outras
causas, como defeito genético ou medicações.
Diabete mellito tipo 1
O DM1 atinge mais comumente crianças,
adolescentes ou adultos jovens, mas algumas formas
latentes podem ocorrer mais tardiamente. A doença é
caracterizada por deficiência absoluta de insulina
devido à destruição das células β. Essa destruição é
resultado de processos autoimunes que podem ser
iniciados por vírus ou outras toxinas ambientais. Sem
células β funcionais, o pâncreas deixa de responder à
glicose, e a pessoa com DM1 apresenta sintomas
clássicos de deficiência de insulina (polidipsia,
polifagia, poliúria e perda de massa corporal). Os
diabéticos tipo 1 necessitam de insulina exógena para
evitar a hiperglicemia grave e o estado catabólico de
cetoacidose, ameaçador à sobrevivência.
→ Causas: em um período pós-absorção normal, a
secreção constante das células β mantém níveis
basais de insulina circulante baixos. Isso suprime a
lipólise, a proteólise e a glicogenólise. Além disso, um
pico de secreção de insulina ocorre dentro de 2
minutos da ingestão do alimento, em resposta ao
aumento transitório dos níveis de glicose e
aminoácidos circulantes. Isso dura por até 15 minutos
e é seguido de secreção pós-prandial de insulina.
Contudo, não possuindo células β funcionais, o
diabético tipo 1 nunca consegue manter um nível de
secreção basal de insulina e nem responder às
variações de glicose circulantes.
→ Tratamento: a pessoa com DM1 depende da
insulina exógena para controlar a hiperglicemia, evitar
a cetoacidose e manter níveis aceitáveis de
hemoglobina glicosilada (HbA1C). Então, o objetivo do
tratamento com insulina no DM1 é manter a glicemia
tão próxima do normal quanto possível e evitar
grandes oscilações na glicose.
Diabete mellito tipo 2
O DM2 corresponde a mais de 90% dos casos,
sendo influenciado por fatores genéticos, idade,
obesidade e resistência periférica à insulina, em vez de
processos autoimunes. As alterações metabólicas são
em geral mais leves do que as observadas no DM1,
mas as consequências clínicas de longo prazo são
similares.
→ Causas: a DM2 é caracterizada por falta de
sensibilidade dos órgãos-alvo à insulina. No DM2, o
pâncreas mantém alguma função das células β, mas a
secreção de insulina é insuficiente para manter a
homeostasia da glicose diante da crescente
resistência à insulina. A quantidade de células β pode
diminuir gradualmente no DM2. Em contraste com os
pacientes com DM1, os com DM2 com frequência são
obesos, ou seja, a obesidade contribui para a
resistência à insulina.
Vinícius Bandeira | @viniciusbdentista (2021)
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→ Tratamento: O objetivo no tratamento do DM2 é
manter a glicemia dentro dos limites normais e evitar o
desenvolvimento das complicações de longo prazo.
Redução da massa corpórea, exercícios físicos e
modificação da dieta diminuem a resistência à insulina
e corrigem a hiperglicemia em alguns pacientes com
DM2. No entanto, a maioria dos pacientes precisa de
intervenção farmacológica com hipoglicemiantes
orais. Enquanto a doença evolui, a função das células
β diminui, e o tratamento com insulina passa a ser
necessário para alcançar níveis glicêmicos
satisfatórios.
Análogos da insulina
Insulina: o que é?
É um hormônio polipeptídico que consiste em
duas cadeias peptídicas unidas por pontes dissulfeto.
Ela é sintetizada como um precursor (pró- -insulina)
que sofre hidrólise proteolítica para formar insulina e
peptídeo C, ambos secretados pelas células β do
pâncreas. A secreção é mais comumente iniciada pelo
aumento da glicemia. A glicose é captada pelo
transportador de glicose nas células β do pâncreas,
onde é fosforilada pela glicocinase, que atua como um
sensor de glicose. Os produtos do metabolismo da
glicose entram na cadeia respiratória mitocondrial e
geram trifosfato de adenosina (ATP). O aumento dos
níveis de ATP causa um bloqueio nos canais de K+ ,
levando à despolarização de membrana e ao influxo de
Ca2+. O aumento do Ca2+ intracelular causa exocitose
pulsátil de insulina.
● Mecanismo de ação: a insulina exógena é
administrada para substituir a falta de secreção de
insulina no DM1 ou para suplementar a secreção
insuficiente de insulina no DM2.
● Farmacocinética e destino: a insulina humana
é produzida por técnica de DNA recombinante usando
cepas especiais de Escherichia coli ou fungos
alterados geneticamente para conter o gene da
insulina humana. As preparações de insulina variam
primariamente no início e na duração de ação. Por
exemplo, insulina lispro, asparte e glulisina têm início
de ação mais rápido e duração de ação mais curta do
que a insulina regular, pois elas não se aglutinam nem
formam complexos. Como a insulina é um
polipeptídeo, ela é degradada no trato gastrointestinal
(TGI) se for administrada por via oral. Por conta disso,
ela é administrada por injeções subcutâneas (SC). No
entanto, em uma emergência hiperglicêmica, a insulina
regular é injetada por via intravenosa [IV].
Ademais, outro método de administração usado é
o de infusão SC contínua de insulina (também
denominado bomba de insulina), que pode ser mais
conveniente para alguns pacientes, eliminando as
múltiplas injeções diárias. A bomba é programada
para entregar uma quantidade basal de insulina. Além
disso, ela permite ao paciente administrar um bolus de
insulina para cobrir a ingestão de carboidratos da hora
da refeição e compensar a glicemia elevada.
● Reações adversas: Hipoglicemia é a reação
adversa mais comum e grave à insulina. Outras
reações adversas incluem aumento de massa
corporal, reações no local da injeção e lipodistrofia. A
lipodistrofia pode ser minimizada pela rotação do
local de aplicação. Os diabéticos com insuficiência
renal podem precisar de redução da dose de insulina.
Preparações de Insulina e Tratamento
As preparações de insulina são classificadas
como de ação rápida, curta, intermediária e longa.
● Preparações de insulina rápida e curta: Quatro
preparações estão nesta categoria: insulina regular,
insulina lispro, insulina asparte e insulina glulisina. A
insulina regular é uma insulina zinco cristalina solúvel e
de curta ação. Já as insulinas lispro, asparte e glulisina
são classificadas como insulinas de ação rápida. Em
geral, insulinas de ação rápida e curta são usadas em
conjunto com uma insulina basal de ação mais longa
que provê controle para a glicemia de jejum. A insulina
regular deve ser injetada por via SC 30 minutos antes
da refeição, ao passo que as insulinas de ação rápida
são administradas 15 minutos antes ou de 15 a 20
minutos depois de iniciar a refeição.
● Preparações de insulina de ação
intermediária: insulina neutra com protamina Hagedorn
(NPH) é uma insulina de ação intermediária formada
pela adição de zinco e protamina à insulina regular.
Essa combinação com protamina forma um complexo
que é menos solúvel, resultando em retardo na
absorção e ação prolongada. A insulina NPH é usada
para controle basal (jejum) nos diabetes tipos 1 e 2 e,
em geral, é dada junto com a insulina de ação rápida
ou curta para controle na hora da refeição.
obs.: a insulina NPH deve serdada somente por via SC
● Preparações de insulina de ação prolongada:
Tem início mais lento do que a insulina NPH e um
efeito hipoglicêmico achatado e prolongado, sem pico.
A insulina glargina e a insulina detemir são usadas
para controle basal e devem ser administradas
somente por via SC. Nenhuma insulina de longa ação
deve ser misturada na mesma seringa com outras
Vinícius Bandeira | @viniciusbdentista (2021)
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insulinas, pois isso pode alterar o perfil
farmacodinâmico.
Associação de insulinas
Várias associações de insulinas humanas
pré-misturadas estão disponíveis, como 70% insulina
NPH mais 30% insulina regular ou 50% de cada uma
dessas. O uso das associações pré-misturadas diminui
o número de injeções diárias, mas torna mais difícil
ajustar os componentes individuais do regime de
insulina.
Análogo sintético da amilina
A amilina é um hormônio que é cossecretado com
a insulina pelas células β após a alimentação. Ela
retarda o esvaziamento gástrico, reduz a secreção
pós-prandial de glucagon e aumenta a saciedade.
Pranlintida é um análogo sintético da amilina indicado
como auxiliar da insulina na hora da refeição em
pacientes com diabetes tipos 1 e 2. Ela é administrada
em injeção SC imediatamente antes das refeições.
Quando a pranlintida é iniciada, a dose de insulina da
hora da refeição deve ser reduzida em 50%, para evitar
o risco de hipoglicemia grave. Outros efeitos adversos
incluem náuseas, anorexia e êmese. A pranlintida não
pode ser misturada na mesma seringa com insulina e
deve ser evitada em pacientes com gastroparesia
diabética (esvaziamento gástrico retardado),
hipersensibilidade ao cresol ou inconsciência
hipoglicêmica.
Incretinomiméticos
Os hormônios incretina são responsáveis por 60 a
70% da secreção pós-prandial de insulina. A exenatida
e a liraglutida são incretinomiméticos injetáveis
usados no tratamento de pacientes com DM2. Eles
fazem com que a glicose administrada por via oral
induza uma maior secreção de insulina, o qual é
fortemente reduzido no DM2.
● Mecanismos de ação: por conta disso, os
incretinomiméticos são análogos do GLP-1 e exercem
sua atividade atuando como agonistas de receptores
de GLP-1. Esses fármacos melhoram a secreção de
insulina dependente de glicose, retardam o
esvaziamento gástrico, diminuem a ingestão de
alimento aumentando a saciedade diminuem a
secreção pós-prandial de glucagon e promovem a
proliferação de células β. Consequentemente,
diminuem o ganho de massa corporal, a hiperglicemia
pós-prandial e os níveis de HbA1C.
● Farmacocinética: sendo polipeptídeos,
exenatida e liraglutida precisam ser administradas por
via SC. A liraglutida é extensamente ligada às
proteínas e tem longa meia-vida, permitindo
dosificação diária única sem relação com as refeições.
Já a exenatida é eliminada principalmente por filtração
glomerular e tem meia-vida muito mais curta. Devido à
sua duração de ação mais curta, a exenatida precisa
ser injetada duas vezes ao dia dentro de 60 minutos
antes do desjejum e do jantar.
● Efeitos adversos: os principais efeitos
adversos dos incretinomiméticos são náuseas, êmese,
diarreia e constipação. Exenatida e liraglutida foram
associadas com pancreatite.
Hipoglicemiantes Orais
Os hipoglicemiantes de uso oral são úteis no
tratamento de pacientes que têm DM2 que não é
controlado com a dieta. Eles podem ser classificados
em:
Sulfonilureias
São classificados como secretagogos de insulina,
pois promovem a liberação de insulina das células β
do pâncreas. As sulfonilureias de uso corrente são as
de segunda geração: glibenclamida, glipizida e
glimepirida.
● Mecanismos de ação: o principal mecanismo
de ação inclui a estimulação da liberação de insulina
das células β do pâncreas. As sulfonilureias
bloqueiam canais de K+ sensíveis ao ATP, resultando
em despolarização, influxo de Ca2+ e exocitose de
insulina. Além disso, as sulfonilureias podem
diminuir a produção de glicose pelo fígado e
aumentar a sensibilidade periférica à insulina.
● Farmacocinética e destino: administradas
por via oral, as sulfonilureias ligam-se às proteínas
séricas, são biotransformadas pelo fígado e são
excretadas pelo fígado e pelos rins.
● Efeitos adversos: aumento de massa
corporal, hiperinsulinemia e hipoglicemia.
Glinidas
Essa classe de fármacos inclui a repaglinida e a
nateglinida. As glinidas são consideradas também
secretagogas de insulina.
● Mecanismos de ação: assim como as
sulfonilureias, as glinidas estimulam a secreção de
insulina. Elas se fixam em local diferente na célula β,
fechando canais de K+ sensíveis a ATP, iniciando uma
série de reações que resultam na liberação de insulina.
Todavia, em contraste com as sulfonilureias, as
glinidas têm ação de início rápido e duração mais
curta. Elas são particularmente eficazes na liberação
precoce de insulina que ocorre depois da refeição e,
assim, são classificadas como reguladores glicêmicos
pós-prandiais.
● Farmacocinética e destino: as glinidas devem
ser tomadas antes da refeição e são bem absorvidas
após administração oral.
● Efeitos adversos: embora as glinidas possam
causar hipoglicemia e aumento de massa corporal, a
incidência é menor do que com as sulfonilureias.
Vinícius Bandeira | @viniciusbdentista (2021)
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Biguanidas
A metformina, a única biguanida, é classificada
como um sensibilizador à insulina. Ela aumenta a
captação e o uso de glicose pelos tecidos- -alvo,
diminuindo, assim, a resistência à insulina.
Diferentemente das sulfonilureias, a metformina não
promove a secreção de insulina. Assim,
hiperinsulinemia não é um problema, e o risco de
hipoglicemia é muito menor do que com sulfonilureias.
● Mecanismos de ação: o principal mecanismo
de ação da metformina é a redução da gliconeogênese
hepática. Ela retarda a absorção intestinal de açúcar e
melhora a sua captação e uso periférico. A metformina
pode ser usada isoladamente ou em associação com
outros fármacos de uso oral ou insulina. Pode ocorrer
hipoglicemia quando a metformina é usada em
combinação com insulina ou secretagogos de insulina,
de modo que é preciso ajustar a dosagem.
● Farmacocinética e destino: a metformina é
bem absorvida por via oral, não se liga a proteínas
séricas e não é biotransformada. A excreção é pela
urina.
● Efeitos adversos: são principalmente
gastrintestinais (GI). A metformina é contraindicada na
disfunção renal devido ao risco de acidose lática. Ela
deve ser suspensa em casos de infarto agudo do
miocárdio, agravamento de insuficiência cardíaca,
sepse ou outro distúrbio que possa causar
insuficiência renal aguda.
Tiazolidinadonas
São também sensibilizadoras à insulina. Os dois
membros dessa classe disponíveis atualmente são
pioglitazona e rosiglitazona. Embora seja necessária
insulina para sua ação, as TZDs não promovem sua
liberação das células β pancreáticas; assim, não há
risco de hiperinsulinemia.
● Mecanismos de ação: As TZDs diminuem a
resistência à insulina, atuando como agonistas para o
receptor γ ativado por proliferador peroxissoma
(PPARγ), um receptor hormonal nuclear
● Farmacocinética e destino: Pioglitazona e
rosiglitazona são bem absorvidas após administração
por via oral e são extensamente ligadas à albumina
sérica. Ambas sofrem extensa biotransformação por
diferentes isoenzimas CYP450; Alguns metabólitos da
pioglitazona têm atividade. A eliminação renal da
pioglitazona é negligenciável; a maior parte do
fármaco ativo e dos metabólitos é excretada na bile e
eliminada com as fezes. Os metabólitos da
rosiglitazona são excretados primariamente na urina.
● Efeitos adversos: pode ocorrer aumento de
massa corporal, porque as TZDs podem aumentar a
gordura subcutânea e causar retenção de líquidos.
Inibidores da α-glicosidase
Acarbose e miglitol são fármacos desta classe
usados por via oral no tratamento do DM2.
● Mecanismo de ação: as enzimas
α-glicosidases hidrolisam carboidratos em glicose e
outros açúcares simples que podem ser absorvidos.
Sendo assim, a acarbose e miglitol inibem
reversivelmente a α-glucosidase. Ingeridos no inícioda
refeição, esses fármacos retardam a digestão de
carboidratos, resultando em níveis mais baixos de
glicose pós-prandial. Como eles não estimulam a
liberação de insulina nem aumentam a sensibilidade à
insulina, esses fármacos não causam hipoglicemia
quando usados em monoterapia.
● Farmacocinética e destino: ela é
biotransformada primariamente pelas bactérias
intestinais, e alguns dos seus metabólitos são
absorvidos e excretados na urina. O miglitol é muito
bem absorvido, mas não tem efeitos sistêmicos.
● Efeitos adversos: os principais efeitos
adversos são flatulência, diarreia e cólicas intestinais.
Inibidores da dipeptidilpeptidase-4
Alogliptina, linagliptina, saxagliptina e sitagliptina
são inibidores da dipeptidilpeptidase-4 (DPP-4) ativos
por via oral usados para o tratamento do DM2.
● Mecanismo de ação: inibem a enzima DPP-4,
que é responsável pela inativação dos hormônios
incretina, como o GLP-1. O prolongamento da atividade
dos hormônios incretina aumenta a liberação de
insulina em resposta às refeições e a redução na
secreção imprópria de glucagon.
● Farmacocinética e destino: os inibidores da
DPP-4 são bem absorvidos após administração por via
oral. Os alimentos não afetam a extensão da
absorção.
● Efeitos adversos: os efeitos adversos mais
comuns são nasofaringite e cefaleia. Embora
infrequente, a pancreatite ocorreu com todos os
inibidores da DPP-4.
Inibidores do cotransportador 2 sódio-glicose
Canagliflozina e dapagliflozina são fármacos
desta categoria utilizados no tratamento do DM2
● Mecanismo de ação: : O cotransportador 2
sódio-glicose (SGLT2) é responsável por reabsorver a
glicose filtrada no lúmen tubular dos rins. Ao inibir o
SGLT2, estes fármacos diminuem a reabsorção de
glicose, aumentam a sua excreção urinária e diminuem
a glicemia. A inibição do SGLT2 também diminui a
reabsorção do sódio e causa diurese osmótica. Por
isso, os inibidores do SGLT2 podem reduzir a pressão
arterial. Contudo, não são indicados no tratamento da
hipertensão.
● Farmacocinética e destino: os dois fármacos
são biotransformados principalmente por
glicuronidação a metabólitos inativos. Ainda que a via
primária de excreção da canagliflozina seja as fezes,
cerca de um terço é eliminado por via renal.
Vinícius Bandeira | @viniciusbdentista (2021)
Farmacologia UFPE (2020.2)
● Efeitos adversos: Os efeitos adversos mais
comuns dos inibidores do SGLT2 são infecções
genitais de mulheres por fungos, infecções do trato
urinário e frequência urinária. Também ocorreu
hipotensão, particularmente em pacientes idosos ou
sob tratamento com diuréticos
Referência
WHALEN, K.; FINKEL, R.; ÁMAVEÇOÇ, T. A. Farmacologia ilustrada, 6a
Ed. Porto Alegre, 2016.
Vinícius Bandeira | @viniciusbdentista (2021)