FÁRMACOS USADOS NA DISLIPIDEMIA

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FÁRMACOS USADOS NA DISLIPIDEMIA 
 
TRATAMENTO DIETÉTICO DA 
HIPERLIPOPROTEINEMIA 
 
As medidas dietéticas são as primeiras a 
serem instituídas − a não ser que o paciente 
tenha doença coronariana ou vascular 
periférica evidente − e possa obviar a falta de 
fármacos. Os pacientes com 
hipercolesterolemia familiar ou hiperlipidemia 
combinada familiar sempre necessitam de 
terapia farmacológica. O colesterol e as 
gorduras saturadas e trans constituem os 
principais fatores que aumentam os níveis de 
LDL, ao passo que a gordura total, o 
consumo de álcool e as calorias em excesso 
aumentam os triglicerídeos. 
A sacarose e, em particular, a frutose 
aumentam as VLDL. O álcool pode causar 
hipertrigliceridemia significativa ao aumentar 
a secreção hepática de VLDL. A síntese e a 
secreção de VLDL são aumentadas pelo 
excesso de calorias. Durante a perda de 
peso, os níveis de LDL e VLDL podem 
diminuir muito, ficando abaixo daqueles que 
podem ser mantidos durante o equilíbrio 
calórico neutro. E a conclusão de que a dieta 
é suficiente para o tratamento só é possível 
após a estabilização do peso corporal 
durante pelo menos um mês. 
 
 
 
 
 
 
 
As recomendações gerais consistem em 
limitar as calorias totais provenientes das 
gorduras de 20 a 25% do consumo diário, as 
gorduras saturadas a menos de 7%, e o 
colesterol a menos de 200 miligramas por 
dia. Com esse esquema, são obtidas 
reduções dos níveis séricos de colesterol na 
faixa de 10 a 20%. Recomenda-se o uso de 
carboidratos complexos e fibras, com 
predomínio das gorduras cis-
monoinsaturadas. A redução do peso 
corporal, a restrição calórica e a abstinência 
de álcool são particularmente importantes em 
pacientes com níveis elevados de VLDL e 
IDL. 
O efeito das gorduras dietéticas na 
trigliceridemia depende do processamento 
das ligações duplas dos ácidos graxos. Os 
ácidos graxos encontrados nos óleos de 
peixe, sem ser aqueles de fontes vegetais, 
ativam o receptor do proliferador dos 
peroxissomos alfa (PPAR-α) e podem induzir 
uma redução acentuada dos triglicerídeos em 
alguns pacientes. Além disso, possuem 
atividades anti-inflamatórias e antiarrítmicas. 
Os ácidos graxos ômega-3 estão disponíveis 
como produtos de venda livre, como 
triglicerídeos de origem marinha ou como 
medicamento exigindo prescrição médica, 
que contém etil ésteres de ácidos graxos 
ômega-3. A dose recomendada do 
medicamento é de 4 grama por dia. 
É necessário determinar o conteúdo de ácido 
do-cosa-hexaenoico e de ácido 
eicosapentaenoico nas preparações de 
venda livre. Quantidades apropriadas devem 
ser ingeridas para o fornecimento de até 3 a 
4 gramas desses ácidos graxos por dia. É 
importante selecionar preparações sem 
mercúrio ou outros contaminantes. Os ácidos 
graxos ômega 6 presentes nos óleos vegetais 
podem causar aumento dos triglicerídeos. 
Os pacientes com quilomicronemia 
primária e alguns indivíduos com lipemia 
mista precisam consumir uma dieta com 
rigorosa restrição de gordura total (10 a 20 
gramas por dia, dos quais 5 gramas devem 
consistir de óleos vegetais ricos em ácidos 
graxos essenciais), e devem-se administrar 
vitaminas lipossolúveis. 
A homocisteína que desencadeia alterações 
pró-aterogênicas no endotélio pode ser 
reduzida em muitos pacientes pela restrição 
da ingestão total de proteínas para a 
quantidade necessária para a reposição de 
aminoácidos. E indicado também na 
homocisteinemia grave a suplementação 
com ácido fólico mais outras vitaminas B e a 
administração de betaína. 
O consumo de carne vermelha deve ser 
reduzido ao máximo para diminuir a produção 
pelo bioma intestinal do óxido de 
tetrametilamina, um composto que lesiona as 
artérias. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
FARMACOLOGIA BÁSICA E CLÍNICA 
DOS FÁRMACOS USADOS NA 
HIPERLIPIDEMIA 
 
A decisão quanto ao uso de terapia 
farmacológica para a hiperlipidemia baseia-se 
no defeito metabólico específico e no seu 
potencial de causar aterosclerose ou 
pancreatite. 
A dieta deve ser mantida para a obtenção de 
todo o potencial do esquema farmacológico. 
Esses fármacos devem ser evitados em 
mulheres grávidas e durante o aleitamento, 
como também naquelas passíveis de 
engravidar. 
Todos os fármacos que alteram as 
concentrações plasmáticas de lipoproteínas 
podem exigir um ajuste das doses dos 
anticoagulantes varfarina e indandiona. 
As crianças com hipercolesterolemia 
familiar heterozigota podem ser tratadas 
com uma resina ou um inibidor da redutase, 
em geral depois dos 7 ou 8 anos, quando a 
mielinização do sistema nervoso central 
(SNC) está praticamente concluída. A 
decisão de tratar uma criança deve basear-se 
nos níveis de LDL, em outros fatores de risco, 
na história familiar e na idade da criança. Os 
fármacos raramente estão indicados antes 
dos 16 anos na ausência de múltiplos fatores 
de risco ou dislipidemias genéticas 
compostas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
INIBIDORES COMPETITIVOS DA HMG-
COA REDUTASE (INIBIDORES DA 
REDUTASE; “ESTATINAS”) 
 
Esses compostos são análogos estruturais da 
HMG-CoA (3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima 
A). 
A lovastatina, a atorvastatina, a fluvastatina, 
a pravastatina, a sinvatatina, a rosuvastatina 
e a pitavastatina pertencem a essa classe. 
Eles são mais efetivos na redução dos níveis 
de LDL. Outros efeitos são a diminuição do 
estresse oxidativo e da inflamação vascular, 
com aumento da estabilidade das lesões 
ateroscleróticas. 
Tornou padrão iniciar a terapia com a redutase 
de imediato após a ocorrência de síndromes 
coronarianas agudas, independentemente dos 
níveis de lipídeos. 
QUÍMICA E FARMACOCINÉTICA 
A lovastatina e a sinvastatina são pro-
fármacos da lactona inativos, que são 
hidrolisados no trato gastrintestinal aos 
derivados βeta-hidroxila ativos, já a 
pravastatina possui um anel de lactona aberto 
e ativo. 
A atorvastatina, a fluvastatina e a 
rosuvastatina são congêneres que contêm 
flúor e são ativas quando administradas. 
A absorção das doses ingeridas dos inibidores 
da redutase varia de 40 a 75%, uma exceção é 
a fluvastatina que tem uma absorção quase 
completa. 
Todos esses fármacos sofrem elevada 
extração de primeira passagem pelo fígado. 
A maior parte da dose absorvida é excretada 
na bile; 5 a 20% são excretados na urina. 
A meia-vida plasmática desses fármacos varia 
de 1 a 3 horas, à exceção da atorvastatina (14 
horas), da pitavastatina (12 horas) e da 
rosuvastatina (19 horas). 
 
MECANISMO DE AÇÃO 
A HMG-CoA redutase medeia a primeira etapa 
comprometida da biossíntese de esteróis. As 
formas ativas dos inibidores da redutase 
consistem em análogos estruturais do 
intermediário da HMG-CoA, que é formado pela 
HMG-CoA redutase na síntese de mevalonato. 
Esses análogos causam inibição parcial da 
enzima e, então, podem comprometer a síntese 
de isoprenoides, como a ubiquinona e o dolicol, e 
também a prenilação das proteínas. Só que não 
se sabe se esse processo tem algum significado 
biológico. Mas, os inibidores da redutase 
induzem um aumento dos receptores de LDL de 
alta afinidade. Esse efeito aumenta tanto o 
catabolismo fracional das LDL como a extração 
hepática dos precursores das LDL 
(remanescentes de VLDL) do sangue, reduzindo 
assim os níveis de LDL. Devido à acentuada 
excreção hepática de primeira passagem, o efeito 
principal é observado no fígado. Ocorre também 
uma redução modesta dos níveis plasmáticos de 
triglicerídeos e uma pequena elevação das HDL. 
Estudos clínicos envolvendo muitas das 
estatinas demonstraram uma redução 
significativa de novos eventos coronarianos e 
acidente vascular encefálico (AVE) 
aterotrombótico, e outrosmecanismos, além da 
redução dos níveis de lipoproteína, parecem 
estar envolvidos. A disponibilidade de grupos 
isoprenil da via da HMG-CoA para a prenilação 
de proteínas é reduzida pelas estatinas, com 
consequente redução da prenilação das 
proteínas Rho e Rab. A proteína Rho prenilada 
ativa a Rho cinase, que medeia diversos 
mecanismos na biologia vascular. A observação 
de que a redução de novos eventos coronarianos 
ocorre com mais rapidez do que as alterações na 
morfologia das placas arteriais sugere que esses 
efeitos pleiotrópicos podem ser importantes. De 
forma semelhante, a prenilação diminuída da 
proteína Rab reduz o acúmulo de proteína Aβeta 
nos neurônios, possivelmente reduzindo as 
manifestações da doença de Alzheimer. 
As estatinas parecem aumentar o efluxo de 
colesterol dos macrófagos, reduzindo 
potencialmente o seu acúmulo na parede arterial. 
 
USOS TERAPÊUTICOS E DOSAGEM 
Os inibidores da redutase mostram-se úteis 
isoladamente ou com resina, niacina ou 
ezetimiba na redução dos níveis de LDL. 
Esses agentes não devem ser administrados a 
mulheres com hiperlipidemia que estejam 
grávidas, em fase de lactação ou sejam 
passíveis de engravidar. O uso em crianças 
restringe-se aos casos selecionados de 
pacientes com hipercolesterolemia familiar ou 
hiperlipidemia combinada familiar. 
Como a síntese de colesterol ocorre 
predominantemente à noite, os inibidores da 
redutase – à exceção da atorvastatina, 
rosuvastatina e pitavastatina – devem ser 
administrados à noite. 
Em geral, a absorção (à exceção da 
pravastatina e pitavastatina) aumenta com a 
ingestão de alimentos. 
As doses diárias de lovastatina variam de 10 a 
80 miligramas. 
A pravastatina é quase tão potente quanto a 
lovastatina em uma base de massa, com uma 
dose diária máxima recomendada de 80 
miligramas. 
A sinvastatina é duas vezes mais potente, 
sendo administrada em doses de 5 a 80 
miligramas ao dia. Devido ao risco aumentado 
de miopatia com a dose de 80 miligramas por 
dia, a FDA publicou uma rotulagem para a 
dosagem escalonada da sinvastatina e da 
associação sinvastatina/ezetimiba, em 2011. 
A pitavastatina é administrada em doses de 1 
a 4 miligramas ao dia. A fluvastatina parece 
ter cerca da metade da potência da lovastatina 
em uma base de massa, sendo administrada 
em doses de 10 a 80 miligramas ao dia. A 
atorvastatina é administrada em doses de 10 
a 80 miligramas por dia, e a rosuvastatina é 
um agente muito eficaz no tratamento da 
hipercolesterolemia grave, em doses de 5 a 40 
miligramas por dia. 
As curvas de dose-resposta da pravastatina 
e, em particular, da fluvastatina tendem a 
nivelar-se na parte superior da faixa 
posológica em pacientes com 
hipercolesterolemia moderada a grave. As 
curvas de outras estatinas são um pouco 
mais lineares. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
TOXICIDADE 
Em alguns pacientes, ocorrem elevações na 
atividade da aminotransferase sérica (até três 
vezes o normal). Esse aumento costuma ser 
intermitente e, em geral, não está associado a 
outras evidências de hepatotoxicidade. A terapia 
pode ser mantida nesses pacientes na ausência 
de sintomas se os níveis de aminotransferase 
forem monitorados e estáveis. 
Em alguns pacientes, que podem apresentar 
doença hepática subjacente ou história de abuso 
de álcool, os níveis podem ultrapassar três vezes 
os valores de referência. Esse achado está 
associado a uma hepatotoxicidade mais grave. 
Esses pacientes podem apresentar mal-estar, 
anorexia e reduções abruptas dos níveis de LDL. 
A medicação deve ser imediatamente suspensa 
nesses pacientes, bem como nos pacientes 
assintomáticos cuja atividade de 
aminotransferase permanece persistentemente 
elevada acima de três vezes o limite superior da 
normalidade. 
Esses fármacos devem ser usados com cautela e 
em dose reduzida em pacientes com doença 
hepática parenquimatosa, asiáticos e idosos. A 
presença de doença hepática grave pode impedir 
o seu uso. 
Em geral, a atividade da aminotransferase deve 
ser medida em condições basais em 1 a 2 meses 
e, em seguida, a cada 6 a 12 meses (quando 
estável). A monitoração das enzimas hepáticas 
deve ser mais frequente se o paciente estiver em 
uso de outros fármacos que apresentam 
interações potenciais com as estatinas. 
O consumo excessivo de álcool tende a agravar 
os efeitos hepatotóxicos das estatinas. Os níveis 
plasmáticos de glicose em jejum tendem a 
aumentar em 5 a 7 miligramas por decilitro com o 
tratamento com estatinas. 
Estudos de longo prazo mostraram um aumento 
pequeno, porém significativo, na incidência de 
diabetes tipo 2 em pacientes tratados com 
estatinas, cuja maioria apresentava achados de 
pré-diabetes antes do início do tratamento. 
 
São observados aumentos discretos da 
atividade da creatina-cinase (CK) no plasma 
de alguns pacientes em uso de inibidores da 
redutase, com frequência em associação a 
uma atividade física intensa. E também vem 
com frequência acompanhadas de 
desconforto generalizado ou fraqueza nos 
músculos esqueléticos. Se o fármaco não for 
interrompido, pode ocorrer mioglobinúria, 
levando à lesão renal. Pode ocorrer miopatia 
com a monoterapia, com uma incidência 
aumentada em pacientes também em uso de 
outros fármacos. A variação genética no 
transportador de ânions (OATP1B1) está 
associada à miopatia e à rabdomiólise graves 
induzidas pelas estatinas. Atualmente, 
podem ser avaliadas variantes no gene 
(SLCO1B1) que codifica essa proteína. 
O catabolismo da lovastatina, da 
sinvastatina e da atorvastatina ocorre 
principalmente pela CYP3A4, ao passo que o 
da fluvastatina e da rosuvastatina, e em 
menor grau da pitavastatina, é mediado pela 
CYP2C9. A pravastatina é catabolizada por 
outras vias, incluindo sulfatação. 
Os inibidores da redutase dependentes de 
3A4 tendem a acumular-se no plasma na 
presença de fármacos que inibem o 
citocromo 3A4 ou que competem com ele. 
Esses fármacos incluem antibióticos 
macrolídeos, ciclosporina, cetoconazol e seus 
congêneres, alguns inibidores da protease do 
HIV, tacrolimo, nefazodona, fibratos, 
paroxetina, venlafaxina e outros. 
O uso concomitante de inibidores da redutase 
com amiodarona e verapamil resulta em risco 
aumentado de miopatia. 
 
 
 
 
Em contrapartida, certos fármacos, como a 
fenitoína, a griseofulvina, os barbitúricos, a 
rifampicina e as tiazolidinedionas, aumentam 
a expressão da CYP3A4 e podem reduzir as 
concentrações plasmáticas dos inibidores da 
redutase dependentes de 3A4. Os inibidores 
da CYP2C9, como o cetoconazol e seus 
congêneres, o metronidazol, a 
sulfimpirazona, a amiodarona e a cimetidina, 
podem aumentar os níveis plasmáticos de 
fluvastatina e de rosuvastatina. A 
pravastatina e a rosuvastatina parecem ser 
as estatinas de escolha para uso com 
verapamil, o grupo de agentes antifúngicos 
como o cetoconazol, macrolídeos e 
ciclosporina. As doses devem ser mantidas 
baixas, e o paciente deve ser avaliado com 
frequência. Os níveis plasmáticos de 
lovastatina, sinvastatina e atorvastatina 
podem estar elevados em pacientes que 
ingerem mais de 1 L de suco de pomelo 
(grapefruit ou toranja) por dia. Todas as 
estatinas sofrem glicosilação, criando assim 
uma interação com a genfibrozila. 
Deve-se medir a atividade da CK em 
pacientes em uso de combinações de 
fármacos com interação potencial. Em todos 
os pacientes, os níveis de CK devem ser 
mantidos em condições basais. Se houver 
dor, hipersensibilidade ou fraqueza 
musculares, deve-se determinar a CK 
imediatamente, e o fármaco deve ser 
interrompido se for constatada uma elevação 
significativa da atividade enzimática acima 
dos valores basais. Em geral, a miopatia 
regride prontamente com a interrupção da 
terapia. Se a associação não estiver bem 
definida, o paciente pode receberde novo o 
fármaco sob estreita vigilância. Pode ocorrer 
miopatia na ausência de elevação da CK. 
Raramente, foram relatadas síndromes de 
hipersensibilidade, incluindo um distúrbio 
semelhante ao lúpus e neuropatia periférica 
 
Os inibidores da redutase podem ser 
temporariamente interrompidos em caso de 
doença grave, traumatismo ou cirurgia de 
grande porte para reduzir ao máximo o 
potencial de hepatotoxicidade e toxicidade 
muscular. 
O uso de levedura vermelha de arroz, um 
produto de fermentação que contém atividade 
de estatina, não é recomendado, visto que o 
conteúdo de estatina é muito variável, e 
algumas preparações contêm uma 
nefrotoxina, a citrinina. A segurança em longo 
prazo desses preparados, que 
frequentemente contêm um grande número 
de compostos orgânicos pouco estudados, 
ainda não foi estabelecida. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
DERIVADOS DO ÁCIDO FÍBRICO 
(FIBRATOS) 
A genfibrozila e o fenofibrato diminuem os 
níveis de VLDL e, em alguns pacientes, de 
LDL também. Outro fibrato, o bezafibrato, 
mas ele ainda não está disponível nos 
Estados Unidos. 
QUÍMICA E FARMACOCINÉTICA 
A genfibrozila é absorvida de modo 
quantitativo pelo intestino e liga-se fortemente 
às proteínas plasmáticas. Sofre circulação 
êntero-hepática e atravessa a placenta com 
facilidade. A meia-vida plasmática é de 1,5 
hora. Ocorre eliminação de 70% pelos rins, a 
maior parte em sua forma inalterada. 
O fígado modifica parte do fármaco a 
derivados hidroximetila, carboxila ou quinol. 
O fenofibrato é um éster isopropil totalmente 
hidrolisado no intestino. A sua meia-vida 
plasmática é de 20 horas. Ocorre excreção 
de 60% na urina, na forma de glicuronídeo, 
ao passo que cerca de 25% são excretados 
nas fezes. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MECANISMO DE AÇÃO 
Os fibratos atuam principalmente como 
ligantes do receptor de transcrição nuclear, o 
PPAR-α. Esses fármacos suprarregulam em 
nível de transcrição a LPL, a apo A-I e a apo 
A-II, ao mesmo tempo em que infrarregulam 
a apo C-III, um inibidor da lipólise. 
Um efeito importante consiste no aumento da 
oxidação dos ácidos graxos no fígado e nos 
músculos estriados. 
Os fibratos aumentam a lipólise dos 
triglicerídeos das lipoproteínas pela LPL. A 
lipólise intracelular no tecido adiposo 
encontra-se diminuída. Os níveis de VLDL 
diminuem, devido, em parte, à secreção 
diminuída pelo fígado. Na maioria dos 
pacientes, ocorrem reduções apenas 
moderadas das LDL. Em outros, 
particularmente os que apresentam 
hiperlipidemia combinada, os níveis de LDL 
costumam aumentar quando os triglicerídeos 
estão reduzidos. Os níveis de HDL-colesterol 
aumentam de forma moderada. Parte dessa 
elevação aparente representa uma 
consequência da redução dos níveis 
plasmáticos de triglicerídeos, resultando em 
diminuição da troca de triglicerídeos em HLD, 
em lugar de ésteres de colesterol. 
USOS TERAPÊUTICOS E DOSAGEM 
Os fibratos são fármacos úteis nas 
hipertrigliceridemias em que predominam as 
VLDL e na disbetalipoproteinemia. Além 
disso, podem ser benéficos no tratamento da 
hipertrigliceridemia que surge em decorrência 
do tratamento com inibidores das proteases 
virais. 
A dose habitual de genfibrozila é de 600 
miligramas por via oral, 1 ou 2 vezes ao dia. 
A dose de fenofibrato é de 1 a 3 
comprimidos de 48 miligramas (ou um único 
comprimido de 145 miligramas) ao dia. A 
absorção da genfibrozila melhora quando o 
fármaco é tomado com alimento. 
TOXICIDADE 
Os efeitos adversos raros dos fibratos 
consistem em exantemas, sintomas 
gastrintestinais, miopatia, arritmias, 
hipopotassemia e níveis sanguíneos 
elevados de aminotransferases ou fosfatase 
alcalina. Alguns pacientes apresentam 
reduções da contagem de leucócitos ou do 
hematócrito. 
Ambos os fármacos potencializam a ação dos 
anticoagulantes cumarínicos e da 
indanediona, devendo-se ajustar a dose 
desses agentes. Raras vezes, foi constatada 
a ocorrência de rabdomiólise. O risco de 
miopatia aumenta quando os fibratos são 
administrados com inibidores da redutase. 
Os fibratos devem ser evitados em pacientes 
com disfunção hepática ou renal. Parece 
haver um aumento moderado no risco de 
cálculos biliares de colesterol, refletindo um 
aumento no conteúdo de colesterol da bile. 
Então, os fibratos devem ser usados com 
cautela em pacientes com doença do trato 
biliar ou naqueles que apresentam alto risco 
dessa condição, como mulheres, pacientes 
obesos e índios norte-americanos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
NIACINA (ACIDO NICOTÍNICO) 
 
A niacina (mas não a niacinamida) diminui 
os níveis de triglicerídeos e LDL, bem 
como de Lp(a), na maioria dos pacientes. 
Com frequência, aumenta de forma 
significativa os níveis de HDL. 
Historicamente, a terapia de combinação com 
niacina incluída foi associada a uma 
regressão das lesões coronarianas 
ateroscleróticas em três ensaios clínicos de 
angiografia, bem como a um prolongamento 
da sobrevida em um ensaio clínico de grande 
porte no qual os pacientes só receberam 
niacina. Recentemente, em um ensaio clínico 
randomizado prospectivo, o HPS2-THRIVE, 
foram acrescentados 2 gramas de niacina de 
liberação prolongada a um inibidor do 
receptor de prostanoide (laropipranto) e a 
uma estatina. Não foi observada nenhuma 
redução significativa dos principais eventos 
vasculares no grupo tratado com 
niacina/laropipranto vs. no grupo que foi 
tratado apenas com estatina, mas houve 
aumento no risco de eventos adversos. O 
ensaio clínico não abordou adequadamente 
os indivíduos com níveis muito elevados com 
triglicerídios ou Lp(a) ou com níveis muito 
baixos de HDL. É provável que a niacina 
ofereça algum benefício terapêutico para 
esses pacientes, bem como para aqueles 
com intolerância às estatinas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
QUÍMICA E FARMACOCINÉTICA 
Em sua função como vitamina, a niacina 
(vitamina B3) é convertida no organismo em 
amida, que é incorporada ao niacinamida 
adenina dinucleotídeo (NAD), que por sua 
vez, desempenha um papel essencial no 
metabolismo energético. Em doses 
farmacológicas, a niacina exerce efeitos 
importantes sobre o metabolismo dos 
lipídeos, que não estão bem elucidados 
É excretada na urina em sua forma 
inalterada, bem como na forma de vários 
metabólitos. Um deles, a N-metil 
nicotinamida, cria uma retirada dos grupos 
metila, o que pode, algumas vezes, resultar 
em macrocitose eritrocitária, semelhante à 
deficiência de folato ou de vitamina B12. 
MECANISMO DE AÇÃO 
A niacina inibe a secreção de VLDL, o que, 
por sua vez, diminui a produção de LDL. A 
depuração aumentada das VLDL pela LPL 
contribui para a redução dos triglicerídeos. 
A excreção de esteróis neutros nas fezes 
aumenta muito quando o colesterol é 
mobilizado dos reservatórios teciduais, e um 
novo estado de equilíbrio dinâmico é 
alcançado. 
O catabolismo das HDL diminui. 
Os níveis de fibrinogênio estão reduzidos, e 
os níveis do ativador do plasminogênio 
tecidual parecem aumentar. 
A niacina inibe a lipase intracelular do tecido 
adiposo por meio de sinalização mediada por 
receptores, possivelmente reduzindo a 
produção de VLDL ao diminuir o fluxo de 
ácidos graxos livres para o fígado. Mas, não 
foi estabelecida uma inibição sustentada da 
lipólise. 
 
 
 
USOS TERAPÊUTICOS E DOSAGEM 
Quando associada a uma resina ou a um 
inibidor da redutase, a niacina normaliza os 
níveis de LDL na maioria dos pacientes com 
hipercolesterolemia familiar heterozigota e 
outras formas de hipercolesterolemia. Essas 
associações também estão indicadas para 
alguns casos de nefrose. 
Na lipemia mista grave que não responde por 
completo à dieta, a niacina frequentemente 
produz uma redução acentuada dostriglicerídeos, um efeito potencializado pelos 
ácidos graxos ômega-3 de origem marinha. 
A niacina mostra-se útil em pacientes com 
hiperlipidemia combinada, e também 
naqueles com disbetalipoproteinemia. Ele é o 
agente mais efetivo para aumentar os níveis 
de HLD e o único agente disponível capaz de 
reduzir a Lp(a). 
Para o tratamento da hipercolesterolemia 
familiar heterozigota, a maioria dos pacientes 
necessita de 2 a 6 gramas de niacina ao dia, 
e não se deve ultrapassar essa dose. Para 
outros tipos de hipercolesterolemia e para a 
hipertrigliceridemia, com frequência a 
administração diária de 1,5 a 3,5 gramas é 
suficiente. A niacina cristalina deve ser 
administrada em doses fracionadas nas 
refeições, começando com 100 miligramas, 
duas ou três vezes ao dia, e aumentando de 
modo gradual. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
TOXICIDADE 
A maioria dos indivíduos apresenta 
vasodilatação cutânea inócua e sensação de 
calor após cada dose, quando se inicia a 
niacina, ou quando se aumenta a dose. A 
administração de 81 a 325 miligramas de 
ácido acetilsalicílico meia-hora antes atenua 
esse efeito mediado pelas prostaglandinas. 
Em geral, ocorre taquifilaxia ao rubor dentro 
de poucos dias, com doses acima de 1,5 a 3 
grama ao dia. Os pacientes devem ser 
alertados quanto ao aparecimento de rubor e 
devem compreender que se trata de um 
efeito colateral inócuo. 
Foi relatada a ocorrência de prurido, 
exantemas, ressecamento da pele ou das 
mucosas e acantose nigricans. Esta última 
também exige a interrupção da niacina, em 
virtude de sua associação à resistência à 
insulina. 
Alguns pacientes apresentam náuseas e 
desconforto abdominal. Muitos conseguem 
continuar o fármaco em doses reduzidas, 
com o uso de inibidores da secreção de ácido 
gástrico ou de antiácido que não contenha 
alumínio. Deve-se evitar o uso de niacina em 
pacientes com doença péptica significativa. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Podem ocorrer elevações reversíveis de até 
duas vezes o normal nos níveis de 
aminotransferases, que geralmente não estão 
associadas a hepatotoxicidade. Então, deve-se 
monitorar a função hepática em condições 
basais e a intervalos apropriados. Raramente, 
pode ocorrer hepatotoxicidade verdadeira, e, 
nessa situação, o fármaco deve ser 
interrompido. 
Foi relatada a associação entre disfunção 
hepática grave e o uso de preparações de 
venda livre de niacina de liberação retardada. 
Esse efeito não foi observado até o momento 
com uma preparação de liberação prolongada, 
administrada ao deitar, em doses de 2 gramas 
ou menos. 
A tolerância aos carboidratos pode estar 
moderadamente comprometida, em especial 
em pacientes obesos, mas esse distúrbio 
costuma ser reversível, exceto em alguns 
pacientes com diabetes latente. A niacina pode 
ser administrada a pacientes diabéticos em uso 
de insulina e a alguns que recebem agentes 
orais; mas, pode aumentar a resistência à 
insulina. Esse problema frequentemente pode 
ser solucionado com o aumento da dose de 
insulina ou dos agentes orais. 
Ocorre hiperuricemia em alguns pacientes, 
precipitando, em certas ocasiões, o 
desenvolvimento de gota. Pode-se administrar 
alopurinol com niacina, se necessário. 
A macrocitose eritrocitária não constitui uma 
indicação para interromper o tratamento. 
Raramente, pode ocorrer deficiência 
significativa das plaquetas, o que é reversível 
com a interrupção do tratamento. Raras vezes, 
a niacina está associada a arritmias, em sua 
maioria atriais, e a edema macular. Os 
pacientes devem ser instruídos a relatar a 
ocorrência de turvação da visão a distância. A 
niacina pode potencializar a ação dos agentes 
anti-hipertensivos, exigindo um ajuste das 
doses. 
 
 
RESINAS DE LIGAÇÃO DE ÁCIDOS 
BILIARES 
 
O colestipol, a colestiramina e o 
colesevelam mostram-se úteis apenas em 
casos de elevações isoladas da LDL. Em 
pacientes que apresentam 
hipertrigliceridemia, os níveis de VLDL podem 
aumentar ainda mais durante o tratamento 
com resinas. 
QUÍMICA E FARMACOCINÉTICA 
Os agentes de ligação de ácidos biliares 
consistem em grandes resinas poliméricas 
permutadoras de cátions, que são insolúveis 
em água. Ligam-se aos ácidos biliares no 
lúmen intestinal, impedindo a sua reabsorção. 
A própria resina não é absorvida. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MECANISMO DE AÇÃO 
Os ácidos biliares, os metabólitos do 
colesterol, normalmente são reabsorvidos de 
modo eficiente no jejuno e no íleo. 
Sua excreção aumenta até 10 vezes quando 
se administram resinas, resultando em 
redução aumentada de colesterol e ácidos 
biliares no fígado por 7αlfa-hidroxilação, que 
costuma ser controlada pelos ácidos biliares 
por retroalimentação negativa. 
A ativação diminuída do receptor FXR pelos 
ácidos biliares pode resultar em elevação 
modesta dos níveis plasmáticos de 
triglicerídeos, mas também pode melhorar o 
metabolismo da glicose em pacientes com 
diabetes. Este último efeito decorre da 
secreção aumentada do peptídeo semelhante 
ao glucagon 1, a incretina, pelo intestino, 
aumentando assim a secreção de insulina. O 
aumento da captação das LDL e IDL do 
plasma resulta da suprarregulação dos 
receptores de LDL, em especial no fígado. 
Por conseguinte, as resinas carecem de 
efeitos em pacientes com hipercolesterolemia 
familiar homozigota que não apresentam 
receptores funcionais, ao mesmo tempo em 
que podem ser úteis para pacientes com 
alguma função residual dos receptores, bem 
como naqueles com estados heterozigotos 
combinados com deficiência de receptores. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
USOS TERAPÊUTICOS E DOSAGEM 
As resinas são usadas no tratamento de 
pacientes com hipercolesterolemia primária, 
produzindo uma redução de cerca de 20% 
nos níveis de LDL e colesterol quando 
administradas em dose máxima. Se forem 
usadas no tratamento das elevações de LDL 
em indivíduos com hiperlipidemia combinada, 
podem causar aumento das VLDL, exigindo a 
adição de um segundo agente, como 
niacina. As resinas também são utilizadas 
em associação a outros fármacos para obter 
maior efeito hipercolesterolêmico. Podem ser 
úteis para aliviar o prurido em pacientes que 
apresentam colestase e acúmulo de sais 
biliares. Como as resinas ligam-se aos 
glicosídeos digitálicos, podem ser úteis na 
intoxicação digitálica. 
O colestipol e a colestiramina estão 
disponíveis em preparações granuladas. 
Recomenda-se um aumento gradual na dose 
de grânulos de 4 ou 5 gramas por dia para 20 
gramas por dia. Podem ser necessárias 
doses totais de 30 a 32 gramas por dia para a 
obtenção de um efeito máximo. A dose 
habitual para crianças é de 10 a 20 gramas 
por dia. As resinas granuladas são 
misturadas com suco ou com água, devendo-
se esperar um minuto para sua hidratação. O 
colestipol também está disponível em 
comprimidos de 1 grama, que devem ser 
deglutidos, com dose máxima de 16 g ao dia. 
O colesevelam está disponível em 
comprimidos de 625 miligramas e na forma 
de suspensão (envelopes de 1.875 
miligramas ou 3.750 miligramas). A dose 
máxima é de seis comprimidos ou três mil 
setecentos e cinquenta (3.750) miligramas 
como suspensão, diariamente. As resinas 
devem ser tomadas em duas ou três doses 
com as refeições. 
 
 
 
TOXICIDADE 
As queixas comuns consistem em 
constipação intestinal de distensão 
abdominal, que habitualmente são aliviadas 
com o aumento das fibras dietéticas. Deve-se 
evitar o uso de resinas em pacientes com 
diverticulite. Em certas ocasiões, foi relatada 
a ocorrência de pirose e diarreia. Em 
pacientes com doença intestinal preexistente 
ou com colestase, pode ocorrer esteatorreia. 
Raramente, verifica-se a ocorrência de má-
absorção de vitamina K, resultando em 
hipoprotrombinemia. O tempode protrombina 
deve ser medido com frequência em 
pacientes em uso de resinas e 
anticoagulante. Raras vezes, foi relatada a 
ocorrência de má-absorção de ácido fólico. A 
formação aumentada de cálculos biliares, em 
especial em indivíduos obesos, era um efeito 
colateral antecipado, mas que raramente tem 
ocorrido na prática. 
As resinas podem comprometer a absorção 
de certos fármacos, incluindo os que 
possuem carga neutra ou catiônica, bem 
como ânions (Esses fármacos incluem 
glicosídeos digitálicos, tiazídicos, varfarina, 
tetraciclina, tiroxina, sais de ferro, 
pravastatina, fluvastatina, ezetimiba, ácido 
fólico, fenilbutazona, ácido acetilsalicílico e 
ácido ascórbico, entre outros) 
Em geral, a medicação adicional (à exceção 
da niacina) deve ser administrada 1 hora 
antes ou pelo menos 2 horas depois da 
resina, de modo a assegurar uma absorção 
adequada. O colesevelam não se liga à 
digoxina, à varfarina ou aos inibidores da 
redutase. 
 
 
 
 
 
INIBIDORES DA ABSORÇÃO 
INTESTINAL DE ESTERÓIS 
 
A ezetimiba inibe a absorção intestinal de 
fitoesteróis e do colesterol. Seu principal 
efeito clínico consiste em redução dos níveis 
de LDL. 
Em um estudo clínico, pacientes tratados 
com ezetimiba em associação a 
sinvastatina tiveram um aumento marginal, 
porém não estatisticamente significativo, da 
espessura da íntima média (EIM) da carótida, 
em comparação com aqueles que receberam 
apenas sinvastatina. A interpretação desse 
achado é difícil por vários motivos, incluindo o 
fato de que a espessura da íntima média 
(EIM) em condições basais era 
inesperadamente pequena, muito provável 
devido à terapia anterior de redução de 
lipídeos. Como a redução dos níveis de LDL 
por quase todas as modalidades tem sido 
associada a uma diminuição do risco de 
eventos coronarianos, é razoável supor que a 
redução dos níveis de LDL pela ezetimiba 
deverá ter um impacto semelhante. 
QUÍMICA E FARMACOCINÉTICA 
A ezetimiba é absorvida com rapidez e 
conjugada no intestino a um glicuronídeo 
ativo, alcançando níveis sanguíneos máximos 
em 12 a 14 horas. Sofre circulação êntero-
hepática e sua meia-vida é de 22 horas. 
Cerca de 80% do fármaco é excretado nas 
fezes. As concentrações plasmáticas de 
ezetimiba aumentam de modo significativo 
quando o fármaco é administrado com 
fibratos e diminuem quando é administrado 
com colestiramina. Outras resinas também 
podem diminuir sua absorção. 
Não há qualquer interação significativa com a 
varfarina ou a digoxina. 
 
 
MECANISMO DE AÇÃO 
A ezetimiba inibe seletivamente a absorção 
intestinal de colesterol e de fitoesteróis. Uma 
proteína transportadora, a NPC1L1 constitui o 
alvo do fármaco. A ezetimiba é eficaz na 
ausência de colesterol dietético, visto que ela 
também inibe a reabsorção do colesterol 
excretado na bile. 
USOS TERAPÊUTICOS E DOSAGEM 
O efeito da ezetimiba na absorção do 
colesterol é constante em uma faixa 
posológica de 5 a 20 miligramas por dia. 
Então, é usado uma dose diária de 10 
miligramas. 
Em pacientes com hipercolesterolemia 
primária, a redução média do LDL-colesterol 
com a administração isolada de ezetimiba é 
de cerca de 18%, com aumentos mínimos do 
HDL-colesterol. 
A ezetimiba também é efetiva em pacientes 
com fitosterolemia. 
O fármaco mostra-se sinérgico com inibidores 
da redutase, produzindo reduções de até 
25% do LDL-colesterol além daquelas obtidas 
com o uso isolado de inibidores da redutase. 
TOXICIDADE 
A ezetimiba não parece ser um substrato das 
enzimas do citocromo P450. A experiência 
até o momento revela uma baixa incidência 
de comprometimento reversível da função 
hepática, com pequeno aumento na 
incidência quando o fármaco é administrado 
com um inibidor da redutase. Raras vezes, foi 
relatada a incidência de miosite. 
 
 
 
 
 
NOVOS AGENTES PARA O 
TRATAMENTO DA DISLIPIDEMIA 
 
INIBIÇÃO DA PROTEÍNA DE 
TRANSFERÊNCIA DE TRIGLICERÍDEOS 
MICROSSÔMICA 
A proteína de transferência de triglicerídeos 
microssômica (MTP) desempenha uma 
função essencial na adição de triglicerídeos 
às VLDL nascentes no fígado, como também 
aos quilomícrons no intestino. Sua inibição 
diminui a secreção de VLDL e, 
consequentemente, o acúmulo de LDL no 
plasma. Dispõe-se de um inibidor da MTP, a 
lomitapida; mas, esse fármaco está 
atualmente limitado a pacientes com 
hipercolesterolemia familiar homozigota. 
Provoca acúmulo de triglicerídeos no fígado 
de alguns indivíduos. Podem ocorrer 
elevações das transaminases. Os pacientes 
precisam manter uma dieta com baixo teor de 
gordura para evitar a esteatorreia, mas 
devem tomar medidas para reduzir ao 
máximo a deficiência de nutrientes 
lipossolúveis. A lomitapida é administrada 
por via oral em doses gradualmente 
crescentes em cápsulas de 5 a 60 
miligramas, uma vez ao dia, 2 horas antes da 
refeição da noite. Está disponível apenas em 
um programa restrito (REMS). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
INIBIÇÃO ANTISSENTIDO DA SÍNTESE 
DE APO B-100 
O mipomerseno é um oligonucleotídeo 
antissentido da apo B-20-mer direcionado 
para a apo B-100, principalmente no fígado. 
As injeções subcutâneas de mipomerseno 
reduzem os níveis de LDL e de Lp(a). Podem 
ocorrer reações discretas a moderadas no 
local de injeção e sintomas de tipo gripal. O 
fármaco está apenas disponível para uso na 
hipercolesterolemia familiar homozigota por 
meio de um programa restrito (REMS). 
É importante assinalar que o gene da apo B-
100 também é transcrito na retina e nos 
cardiomiócitos. 
INIBIDORES DA PROTEÍNA DE 
TRANSFERÊNCIA DE ÉSTERES DE 
COLESTEROL (CETP) 
Os inibidores da proteína de transferência de 
ésteres de colesterol (CETP) estão em fase 
de investigação ativa. O primeiro fármaco 
dessa classe, o torcetrapibe, despertou 
grande interesse por sua capacidade de 
aumentar acentuadamente os níveis de HDL 
e reduzir os níveis de LDL. Mas ele, foi 
retirado dos estudos clínicos devido a um 
aumento de eventos cardiovasculares e 
morte no grupo de tratamento. O 
anacetrapide e o evacetrapibe são 
análogos que atualmente estão em fase 3 
nos ensaios clínicos 
 
 
 
 
 
 
 
 
INIBIÇÃO DA PCSK9 
O desenvolvimento de inibidores da pró-
proteína convertase subtilisina/quexina tipo 9 
(PCSK9) resulta da observação de que a 
ocorrência de mutações com perda de função 
resulta em níveis muito baixos de LDL-C, 
sem morbidade aparente. 
Os agentes terapêuticos atuais incluem 
anticorpos (p. ex., evolocumabe, 
alirocumabe) e oligonucleotídeos 
antissentido. Foram obtidas reduções de 
LDL-C de até 70% após doses mais altas 
com um desses agentes, quando 
administradas por via parenteral, duas vezes 
por semana. Houve também uma redução 
substancial de triglicerídeos, apo B-100 e 
Lp(a). Não foi relatado nenhum efeito 
colateral grave nos ensaios clínicos em 
andamento. Pequenas moléculas com essa 
ação também estão sendo também 
desenvolvidas. Os estudos dessa estratégia 
devem ser conduzidos com cautela, devido à 
função estabelecida da PCSK9 na apoptose 
neuronal normal e desenvolvimento cerebral. 
ATIVAÇÃO DA AMP CINASE 
A proteína-cinase ativada por AMP atua 
como sensor do estado energético nas 
células. Quando há necessidade de 
quantidades aumentadas disponíveis de ATP, 
a AMP cinase aumenta a oxidação dos 
ácidos graxos e a sensibilidade à insulina e 
inibe a biossíntese de colesterol e 
triglicerídeos. Mesmo que os ensaios clínicos 
conduzidos até o momento tenham sido 
direcionados para a redução dos níveis de 
LDL-C, a ativação da AMP cinase pode ser 
benéfica para o tratamento da síndrome 
metabólica e diabetes. Um agente 
combinando a ativação da AMP cinase e 
inibição da ATP citrato liase está em estudos 
clínicos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
TRATAMENTO COM ASSOCIAÇÃO DE 
FÁRMACOSA terapia com associação de fármacos 
mostra-se útil quando 
(1) os níveis de VLDL estão 
significativamente elevados durante o 
tratamento da hipercolesterolemia com 
resina; 
(2) os níveis de LDL e VLDL estão elevados a 
princípio; 
(3) os níveis de LDL ou VLDL não se 
normalizam com a administração de um único 
fármaco; ou 
(4) observa-se a coexistência de níveis 
elevados de Lp(a) ou de deficiência de HDL 
com outras hiperlipidemias. 
As doses mais baixas efetivas devem ser 
usadas na terapia com associação de 
fármacos, e o paciente deve ser monitorado 
mais rigorosamente à procura de efeitos 
tóxicos. 
DERIVADOS DO ÁCIDO FÍBRICO E 
RESINAS DE LIGAÇÃO DE ÁCIDOS 
BILIARES 
Algumas vezes, essa associação mostra-se 
útil no tratamento de pacientes com 
hiperlipidemia combinada familiar que não 
toleram a niacina ou as estatinas. Mas ela 
pode aumentar o risco de colelitíase. 
INIBIDORES DA HMG-COA REDUTASE 
E RESINAS DE LIGAÇÃO DE ÁCIDOS 
BILIARES 
Essa associação sinérgica mostra-se útil no 
tratamento da hipercolesterolemia familiar, 
mas pode não controlar os níveis de VLDL 
em alguns pacientes com 
hiperlipoproteinemia combinada familiar 
(HCF). As estatinas devem ser administradas 
1 hora antes ou pelo menos 2 horas depois 
da resina, a fim de assegurar sua absorção. 
NIACINA E RESINAS DE LIGAÇÃO DE 
ÁCIDOS BILIARES 
Essa associação controla de forma efetiva os 
níveis de VLDL durante a terapia com resinas 
para o tratamento de hiperlipoproteinemia 
combinada familiar (HCF) ou de outros 
distúrbios envolvendo níveis elevados de 
VLDL e LDL. Quando os níveis de VLDL e 
LDL estão inicialmente elevados, a niacina 
em doses baixas de apenas 1 a 3 gramas por 
dia pode ser suficiente em associação com 
uma resina. A associação niacina-resina 
mostra-se efetiva no tratamento da 
hipercolesterolemia familiar heterozigota. 
Os fármacos podem ser tomados ao mesmo 
tempo, visto que a niacina não se liga às 
resinas. 
NIACINA E INIBIDORES DA REDUTASE 
Se a dose máxima tolerada de estatina não 
conseguir alcançar a meta do LDL colesterol 
em um paciente com hipercolesterolemia, a 
niacina pode ser útil. Essa combinação pode 
ter utilidade no tratamento da 
hiperlipoproteinemia combinada familiar 
(HCF). 
INIBIDORES DA REDUTASE E 
EZETIMIBA 
Essa associação mostra-se altamente 
sinérgica no tratamento da 
hipercolesterolemia primária e tem alguma 
aplicação no tratamento de pacientes com 
hipercolesterolemia familiar homozigota que 
apresentam alguma função dos receptores. 
 
 
 
 
 
 
INIBIDORES DA REDUTASE E 
FENOFIBRATO 
O fenofibrato parece ser complementar com 
a maioria das estatinas no tratamento da 
hiperlipoproteinemia combinada familiar 
(HCF) e de outras condições envolvendo 
elevações tanto das LDL como das VLDL. A 
associação de fenofibrato com 
rosuvastatina parece ser bem tolerada. 
Algumas outras estatinas podem não interagir 
de modo favorável, devido aos efeitos no 
metabolismo do citocromo P450. De qualquer 
modo, indica-se uma vigilância cuidadosa 
para a hepatotoxicidade e a toxicidade 
muscular. 
COMBINAÇÕES DE RESINAS, 
EZETIMIBA, NIACINA E INIBIDORES DA 
REDUTASE 
Esses fármacos atuam de modo 
complementar, normalizando os níveis de 
colesterol em pacientes com distúrbios 
graves, envolvendo níveis elevados de LDL. 
Os efeitos são duradouros, e foi observada 
pouca toxicidade combinada. As doses 
efetivas de cada um dos fármacos podem ser 
mais baixas do que quando cada um deles é 
usado de forma isolada; um exemplo é que, 
apenas 1 a 2 gramas de niacina podem 
aumentar substancialmente os efeitos dos 
outros agentes.