Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV)

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Júlia Figueirêdo – PINESC VII 
VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA (HIV): 
O HIV é um retrovírus que apresenta dois 
grandes grupos (HIV-1 e HIV-2), 
determinados de acordo com 
características genéticas específicas, 
tendo como alvo principal os linfócitos 
TCD4. 
Uma particularidade desse vírus é a 
presença da transcriptase reversa, 
uma enzima capaz de converter as 
fitas de RNA viral em segmentos de 
DNA. 
As principais fontes de infecção para o HIV 
são o contato com sangue, secreções 
sexuais e com o leite materno, definido 
assim as transmissões sexual, sanguínea, 
vertical e ocupacional. 
No Brasil, o HIV apresenta taxa de 
incidência de 14,1:100 mil habitantes, 
principalmente entre indivíduos de 25 a 49 
anos. A taxa de mortalidade, por sua vez, é 
de 4,1:100 mil, principalmente naqueles 
indivíduos não diagnosticados e não 
aderentes ao tratamento. 
A transmissão vertical representa 
menos de 1% dos casos atualmente, 
valor atingido a partir de medidas de 
detecção durante o pré-natal. 
ASPECTOS VIROLÓGICOS NO HIV: 
O núcleo viral é formado pelas proteínas p24 
(de fácil detecção, utilizada com alvo no 
diagnóstico da infecção), p7/p9, o material 
genético já descrito, e por três enzimas 
virais de suma importância (protease, 
transcriptase reversa e integrase). 
Englobando essa estrutura encontra-se uma 
matriz de proteína p17. Por fim, o envelope 
do vírus é formado, dentre outras estruturas, 
por glicoproteínas gp120 e gp41, cruciais 
para a entrada celular. 
No genoma proviral do HIV é possível 
observar os genes gag, env e pol, 
responsáveis pela codificação de 
proteínas do vírus (os dois primeiros 
associados à estrutura viral, e o último, às 
enzimas). 
Seus produtos devem ser clivados 
pela protease viral de forma a 
compor estruturas ativas e maduras. 
Alguns outros genes importantes são: 
 Tat (transativador): seus produtos 
intensificam a capacidade de 
proliferação viral; 
 Nef: age estimulando a quinase 
intracelular, impedindo a ativação de 
células imunes, sendo fundamental para 
a continuidade da infecção; 
 Vpr: é responsável por estimular a 
expressão de proteínas virais e a 
migração nuclear do vírus, que 
promove a interrupção do ciclo celular em 
G2 (intensifica a transcrição); 
 Vpu: é uma fosfoproteína específica do 
HIV que favorece a degradação de 
linfócitos TCD4 recém-sintetizados e 
estimula a liberação de novos vírions 
pelas células parasitadas. 
 
Representação esquemática do HIV 
MECANISMOS DE ENTRADA E REPLICAÇÃO VIRAL: 
O início da infecção pelo HIV ocorre a partir 
da aderência entre a estrutura viral à 
membrana plasmática do linfócito T CD4 
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por meio da gp120, e pela sucessiva 
penetração no citoplasma a partir da 
interação da gp41 com receptores de 
citocinas (CCR4 e CXCR5). 
Células dendríticas não são 
infectadas pelo HIV, mas representam 
o seu principal reservatório 
extracelular, favorecendo o contato 
com células T. 
Após essa ligação inicial, a membrana de 
ambas estruturas se fusiona, promovendo a 
liberação do material genético e das 
proteínas virais. 
 
Mecanismo de adesão e penetração celular pelo HIV 
A transcrição reversa é iniciada no 
citoplasma com a presença de um primer, 
dando origem ao cDNA (DNA compleentar), 
que se mantém latente em linfócitos T CD4 
em repouso e, naquelas estruturas em fase 
proliferativa, se funde ao núcleo do 
hospedeiro pela ação da integrase. 
Com o sequestro celular, se inicia a 
expressão de genes patogênicos, 
mediada tanto em organelas específicas 
quanto no próprio citoplasma. 
Inicialmente, a transcrição do mRNA 
viral é lenta, priorizando reguladores 
do ciclo viral, porém, essa 
velocidade se eleva gradualmente. 
 
Mecanismos regulatórios da transcrição gênica e de 
tradução de proteínas do HIV 
Após a produção segmentada dos diversos 
componentes do vírus, a fase final da 
replicação, com a formação de gp120 e 
gp41 no complexo de Golgi, e de 
proteínas percussoras gag e gag-pol em 
ribossomos livres, sendo rediecionados 
por quimiotaxia à membrana plasmática, de 
onde são liberados para o meio 
extracelular. 
Fora dos linfócitos T CD4, os vírus 
sofrem maturação, na qual proteases 
clivam proteínas percussoras em suas 
formas ativas, remodelando assim a 
estrutura do HIV, que se torna 
infectante. 
A replicação viral exagerada é responsável 
por iniciar um processo progressio de 
disfunção de linfócitos T CD4, mecanismo 
a partir do qual se instalam a maior parte das 
complicações observadas na AIDS. 
Nota-se, no entanto, que esse é um 
processo lento, não havendo 
alterações súbitas na concentração 
celular. 
Dessa forma, percebe-se que a destruição 
celular imune também se dá por outros 
processos, como a citotoxicidade mediada 
por anticorpos, a autoimunidade e a 
formação de aglomerados sinciciais de 
células por apoptose. 
Além disso, o HIV inativa a Bcl-2, 
proteína antiapoptótica, enquanto 
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incentiva a expressão de 
substâncias lesivas tanto na célula-
alvo quanto em suas vizinhas. 
 
Destruição linfocitária mediada pelo HIV 
A produção de novos linfócitos T CD4 é 
reduzida, uma vez que a infecção alcança a 
medula óssea, de forma que a proteína tat 
iniba os processos de divisão celular. 
Além de todos os impactos à formação 
linfocitária, a função dessas células também 
é afetada, com diminuição da produção de 
IL-2 e menor diferenciação celular, com 
tendência para o fenótipo Th0. 
 
Patogênese do HIV de acordo com o estágio da 
infecção 
Por sua vez, os linfócitos T CD8, 
citotóxicos, são afetados por meio de lesões 
diretas, por apoptose, mediada pela 
interação com as células T CD4, ou pela 
ação viral em receptores específicos. 
Por sua ampla dispersão no organismo, os 
macrófagos também representam alvos 
importantes para o HIV e, quando infectadas, 
sofrem com depleção da ação fagocitária, 
que interfere na capacidade de lise 
antigênica, e desregulação na produção de 
citocinas. 
Esse processo também contribui para 
o desenvolvimento de infecções 
oportunistas no futuro do 
acometimento viral. 
 
Capacidade da resposta imune por fração 
leucocitária na cronologia da infecção por HIV 
Por fim, os linfócitos B também são 
afetados, havendo uma resposta de 
hipergamaglobulinemia frente à infecção 
por HIV. No entanto, esses anticorpos são 
pouco eficazes, fazendo com que 
plasmócitos sejam intensamente recrutados, 
porém de modo não-direcionado. 
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Principais alterações imunológicas associadas à 
infecção por HIV 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS: 
A infecção por HIV apresenta caráter 
crônico, com um período sintomático agudo 
e inespecífico, e outro, após 10 a 15 anos 
do primeiro contato, marcado por doenças 
opoortunistas, típicas da 
imunossupressão (AIDS). 
 
Curva típica das “fases do HIV” (carga viral e 
concentração linfocitária) 
Os sintomas iniciais surgem depois de 4 
semanas da infecção, podendo assumir a 
forma de uma síndrome gripal ou 
manifestações semelhantes à 
mononucleose. Nesse primeiro momento, a 
viremia é elevada. 
Outras apresentações menos 
frequentes são a síndrome de 
Guilain-Barré e a 
meningoencefalite. 
 
Principais sintomas associados ao HIV em sua fase 
aguda 
Com a instalação da imunossupressão 
franca (concentração de células TCD4 < 
200/mm), o paciente passa a apresentar 
manifestações típicas da AIDS, como o 
sarcoma de Kaposi, e as infecções 
oportunistas. São exemplos: 
 Esofagite por Candida; 
 
Agrupamentos fúngicos tipicos na esofagite 
decorrente da Candida 
 Histoplasmose; 
 Pneumocistose (pneumonia fúngica); 
 
Radiografia com opacidades intersticiais difusas e 
bilaterais, com formação de cistos em paciente 
soropositivo com pneumocistose 
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 Tuberculose; 
 Herpes-Zóster; Micobacteriose atípica. 
 
Lesões por sarcoma de Kaposi em paciente com 
AIDS 
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DO HIV: 
O diagnóstico da infecção por HIV se dá por 
meio da detecção laboratorial de anticorpos 
específicos anti-HIV, por sorologia, ou pela 
identificação direta viral, seja por meio de 
hemocultura ou amplificação molecular, 
sendo o primeiro método o mais indicado. 
 
Curva de detecção de marcadores diagnósticos para 
o HIV ao longo das primeiras 16 semanas 
O teste de Western-Blot é um modelo 
imunoenzimático capaz de detectar 
anticoorpos específicos por meio da análise 
da aglutinação entre o alvo da pesquisa e 
uma base de nitrocelulose impregnada pelo 
antígeno. 
Para a detecção do HIV, os possíveis 
resultados são: 
 Amostra reagente: presença de ao 
menosduas bandas coradas de gp160, 
gp120, gp41 e p24; 
 Amostra não reagente: ausência total 
de bandas; 
 Amostra indeterminada: padrões 
alheios aos mencionados anteriormente, 
requerindo a realização de outro teste. 
 
Representação do processo de realização do teste 
de Western-Blot 
Considerando a possibilidade de 
soroconversão recente, é indicado que 
uma nova amostra seja coletada após 30 
dias do primeiro teste, utilizando o mesmo 
método ou outra forma de detecção. 
A detecção de anticorpos anti-HIV em 
crianças < 18 meses não significa 
infecção, uma vez que pode ocorrer a 
transferência de antiorpos maternos pela 
placenta. 
Nesse grupo, só é possível confirmar 
o diagnóstico com a presença de 
RNA viral. 
Testes rápidos são usados como método de 
triagem em pacientes com suspeita de 
infecção por HIV, uma vez que sua 
sensibilidade e especificidade são 
elevadas. Mesmo assim, resultados 
positivos devem ser confirmados 
sorologicamenre. 
O uso de testes rápidos é útil 
principalmente em situações cuja 
resposta imediata seja necessária 
para a implementação de medidas 
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profiláticas urgentes (ex.: acidentes 
ocupacionais ou durante o parto).. 
 
Protocolo para o diagnóstico de infecções por HIV 
TERAPIA ANTIRRETROVIRAL: 
O tratamento de pacientes com infecção 
por HIV/AIDS é baseado no uso de 
antirretrovirais, que têm como objetivos a 
supressão sustentada da replicação viral, 
a redução da morbimortalidade e a 
extensão da sobrevida do portador. 
Espera-se que a carga viral esteja 
abaixo dos limites de detecção em 
até 12-24 semanas após o início do 
regime medicamentoso. 
Recomenda-se o tratamento com 
antirretrovirais para todos os pacientes 
HIV-positivos, sintomáticos ou 
assintomáticos, com contagem de 
linfócitos T CD4 <350/mm³. 
Atualmente, podem ser encontradas seis 
classes de antirretrovirais, a saber: 
 Inibidores nucleosídeos/nucleotídeos 
da transcriptase reversa (INTR) – 
Abacavir, Didanosina, Estavudina, 
Lamivudina, Tenofovir e Zidovudina: 
São a base da terapia antirretroviral, 
sendo utilizados junto a outras diversas 
classes de medicamentos, normalmente em 
pares formulados conjuntamente, 
reduzindo assim a carga diária de 
comprimidos para o paciente. 
O mecanismo de ação desses fármacos 
consiste na inibição competitiva da 
transcriptase reversa viral, com a inserção 
do medicamento na cadeia de DNA 
suprimindo os sítios de ligação dessa 
enzima. 
Como efeitos colaterais, destacam-se a 
toxicidade mitocondrial, a acidose 
lática e o comprometimento à função 
hepática. 
 Inibidores não nucleosídeos da 
transcriptase reversa (INNTR) –
Efavirenz: 
Esses fármacos se ligam diretamente à 
transcriptase reversa do HIV, inibindo a 
atividade da DNA-polimerase viral sem que 
seja necessária a interação do medicamento 
com a cadeia de material genético. 
Os efeitos colaterais associados a esses 
compostos são exantemas cutâneos e 
distúrbios gastrintestinais, bem como 
possíveis interações medicamentosas 
decorrentes da competitividade pelo 
citocromo P450, onde ocorre seu 
metabolismo. 
 Inibidores de protease (IP) – 
Atazanavir: 
São responsáveis por impedir a conversão 
das formas ativas de gag e pol, mantendo 
o HIV em estado não-infectante. 
De forma geral, os efeitos colaterais 
correspondem a náuseas 
leves/moderadas e dislipidemia, 
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decorrente de alterações no padrão 
de distribuição de gordura 
corporal. Há também possibilidade 
de perturbações na função 
cardíaca, evidentes ao ECG. 
 
 
 
 Inibidores de entrada e fusão - 
Enfuvirtida, Maraviroque: 
Tais medicamentos permitem a inibição do 
acoplamento e penetração celular do 
vírus em diversas etapas, como a 
modulação da conformação de gp120 
(fixação à membrana), e a expressão de 
gp41 (fusão das membranas plasmáticas). 
Seus principais efeitos colaterais são 
náuseas, cefaleia e tonturas. 
 Inibidores da integrase de 
transferência de filamento (INTF) - 
Dolutegravir, Raltegravir: 
Atuam a partir da inibição da etapa final de 
integração entre o DNA viral ao núcleo da 
célula do hospedeiro. 
A tolerância normalmente é elevada, 
com efeitos colaterais comuns 
sendo representados por cefaleia, 
náusea e, de forma branda e menos 
frequente, alterações 
neuropsiquiátricas. 
 
Pontos de ação dos antirretrovirais no ciclo de vida 
do HIV 
O tratamento antirretroviral (TARV) tem 
taxa de sucesso mais elevada quando 
implementado em esquemas simples, com 
menor incidência de efeitos adversos, de 
forma a potencializar a adesão 
terapêutica. 
Assim, a primeira prescrição fornecida a 
pacientes não-tratados consiste em 
lamivudina (3TC), tenofovir (TDF), e 
dolutegravir (DTG). 
Os principais efeitos colaterais 
associados a essa combinação de 
medicamentos estão associados à 
função renal do indivíduo. 
 
Principais esquemas típicos de TARV empregados 
atualmente 
A monoterapia com medicamentos dessa 
classe é contraindicada, pois eles estão 
associados à sensibilização genômica. 
 
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O dolutegravir (DTG) apresenta alta 
potência, barreira genética contra 
mutações, administração diária única e 
poucos efeitos adversos, o que garante 
uma terapia segura. No entanto, seu uso é 
contraindicado durante a gestação ou se 
há suspeita de gravidez, pois pode 
intensificar o risco de malformações fetais. 
Assim, mães vivendo com HIV podem 
fazer uso de efavirenz (EFV) como 
substituto do DTG, com baixo risco de 
toxicidade e posologia favorável com dose 
única diária. 
Como desvantagens inserem-se risco 
para resistência em tratamentos 
primários e a incapacidade de 
resistir a variações no código 
genético viral. 
 
Terapêuticas antirretrovirais alternativas em adultos 
Ainda que a falta de adesão seja o 
principal motivo associado à falha 
terapêutica, esta também pode ocorrer pela 
resistência viral aos medicamentos, por 
disfunções na absorção intestinal, interações 
com outros fármacos ou estado avançado 
da doença. 
A genotipagem do HIV detecta mutações 
nos genomas do vírus que o torna 
resistente a alguns antirretrovirais, 
facilitando a ocorrência de falhas 
terapêuticas. Além disso, esse teste pode 
ser indicado, de forma prévia ao 
tratamento, para: 
 Infecções por parceiro em uso de 
TARV (detecção de mutações iniciais); 
 Gestantes HIV-positivo; 
 Crianças infectadas por HIV; 
 Coinfecção entre tuberculose e HIV. 
PROFILAXIA TERAPÊUTICA CONTRA O HIV: 
Antirretrovirais podem ser administrados 
como forma de profilaxia pré e pós-
exposição (PEP e PrEP) para o HIV, 
impedindo a consolidação da infecção, 
porém não protegendo contra outras ISTs. 
A profilaxia pré-exposição tem como 
associação recomendada tenofovir e 
entricitabina, em uso contínuo por via oral, 
com um comprimido por dia. 
Observa-se que a elevação da 
concentração celular dos 
medicamentos só atinge níveis 
satisfatórios após 7 a 20 dias (para 
relações anais e vaginais, 
respectivamente). 
 
Grupos populacionais aos quais aPrEP pode ser 
recomendada 
Na profilaxia pós-exposição, por sua vez, 
o esquema preferencial se assemelha à 
terapia inicial, com uma associação entre 
lamivudina, tenofovir e dolutegravir, 
graças à boa resposta clínica e menor 
volume de efeitos adversos. 
Júlia Figueirêdo – PINESC VII 
 
Algoritmo de indicação ao PEP