Resumo Completo Síndrome de Cushing e Insuficiência Adrenal

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1 Bruno Herberts Sehnem – ATM 2023/2 
Endocrinologia 
SÍNDROME DE CUSHING E 
INSUFICIÊNCIA ADRENAL 
Introdução: 
As glândulas adrenais ou suprarrenais 
localizam-se no retroperitônio e são 
responsáveis pela síntese de substâncias 
essenciais para a vida humana, dentre as 
quais destaca-se o cortisol, hormônio 
glicocorticoide fundamental à manutenção 
da vida. A glândula adrenal é dividida em 
uma região periférica, denominada córtex, e 
em uma região central, denominada medula. 
O córtex adrenal é subdividido em 3 
camadas, cada uma delas responsável pela 
secreção de hormônios diferentes: 
- Glomerulosa: secreção de 
mineralocorticoides, como a aldosterona. 
- Fasciculada: secreção de glicocorticoides, 
como o cortisol. 
- Reticular: secreção de androgênios, como 
a androstenediona e a 
deidroepiandrosterona (DHEA). 
A medula adrenal é responsável pela 
secreção das catecolaminas (adrenalina e 
noradrenalina). 
A regulação da função do córtex da glândula 
adrenal é mediada pelo hormônio 
adrenocorticotrófico (ACTH), que estimula a 
secreção de glicocorticoides, como cortisol, 
e de androgênios, e pelo sistema renina-
angiotensina, que estimula a secreção de 
aldosterona, principal mineralocorticoide. A 
regulação da função da medula da glândula 
adrenal é mediada pelo sistema nervoso 
autônomo simpático, que estimula 
diretamente, por meio dos neurônios pré-
ganglionares, a secreção de adrenalina e de 
noradrenalina. Assim, alterações na 
secreção do ACTH causam alterações na 
secreção de glicocorticoides (cortisol) e de 
androgênios adrenais, mas não de 
mineralocorticoides (aldosterona), visto que 
sua secreção não é mediada por ação deste 
hormônio. 
Síndrome de Cushing: 
Definição: 
A Síndrome de Cushing é definida como o 
conjunto de sinais e sintomas causados por 
exposição crônica/prolongada a quantidades 
excessivas de glicocorticoides de origem 
exógena (farmacológica) ou endógena. 
Quando a Síndrome de Cushing é causada 
por um adenoma hipofisário secretor de 
ACTH, ela passa a ser denominada Doença 
de Cushing. 
Etiologia: 
A etiologia da Síndrome de Cushing é 
exógena em 99,9% dos casos. A causa mais 
comum da Síndrome de Cushing é o uso de 
glicocorticoides exógenos por tempo 
prolongado e em doses suprafisiológicas. É 
importante lembrar que não apenas as 
preparações de corticoides para uso 
sistêmico (oral ou injetável), mas também as 
preparações de corticoides para uso tópico 
(nasal, inalatório, colírio, creme, pomada) 
podem causar manifestações clínicas de 
 
2 Bruno Herberts Sehnem – ATM 2023/2 
hipercortisolismo, dependendo da dose 
administrada e do tempo de exposição. 
A etiologia da Síndrome de Cushing é 
endógena em apenas 0,1% dos casos. As 
causas endógenas da Síndrome de Cushing 
podem ser classificadas em ACTH-
dependentes, quando são causadas por 
excesso de ACTH ou de CRH e consequente 
hiperestimulação das glândulas adrenais, e 
em ACTH-independentes, quando uma ou 
ambas as glândulas adrenais secretam 
quantidades excessivas de glicocorticoides 
de forma autônoma, ou seja, independente 
do estímulo do ACTH. Entre as causas 
endógenas, 80% são ACTH-dependentes e 
20% são ACTH-independentes. 
A principal causa de Síndrome de Cushing 
endógena é a Doença de Cushing, ou seja, o 
adenoma hipofisário secretor de ACTH. Em 
até 90% dos casos, os tumores são 
microadenomas hipofisários (< 10 mm de 
diâmetro) e, em apenas 10% dos casos, os 
tumores são macroadenomas (> 10 mm de 
diâmetro). A Doença de Cushing é muito 
mais comum em mulheres e a maioria dos 
casos desenvolve-se entre a 3ª e a 5ª 
décadas de vida. 
As principais causas da Síndrome de 
Cushing são: 
Exógenas (99,9%) 
Uso prolongado de corticoides sistêmicos ou 
tópicos 
Endógenas (0,1%) 
1. ACTH-dependentes (80%) 
Adenoma de hipófise secretor de ACTH ou 
Doença de Cushing (80%) 
Síndrome do ACTH ectópico (20%): 
- Neoplasia de pulmão 
- Neoplasia brônquica 
- Neoplasia de pâncreas 
- Neoplasia de timo 
Secreção ectópica de CRH 
2. ACTH-independentes (20%) 
Adenoma adrenal 
Carcinoma adrenal 
 
 
 
Manifestações Clínicas: 
As principais manifestações clínicas da 
Síndrome de Cushing são: 
- Obesidade centrípeta (95% dos casos). 
OBS.: O padrão de ganho de peso 
observado na Síndrome de Cushing é 
inespecífico, podendo ocorrer também na 
obesidade simples. O acúmulo de gordura na 
região supraclavicular, entretanto, é mais 
específico do hipercortisolismo. A deposição 
de gordura é maior no compartimento 
visceral e menor no compartimento 
subcutâneo. Assim, 1 a cada 500 pessoas 
com Síndrome Metabólica podem ter 
Síndrome de Cushing. 
- Atrofia e fraqueza muscular, principalmente 
proximal. 
- Fácies em “lua cheia” e pletora facial. 
- Estrias violáceas largas (largura > 1 cm). 
- Equimoses por fragilidade dos capilares 
sanguíneos. 
- Pele fina (atrofia cutânea), devido à 
redução da produção de colágeno na pele. 
- Hiperandrogenismo: acne, hirsutismo e 
alopecia. 
- Sintomas neuropsiquiátricos (70% dos 
casos): apatia, letargia, depressão, euforia e 
psicose. 
- Perda de memória, distúrbios do sono e 
déficits cognitivos. 
- Osteopenia, osteoporose e aumento do 
risco de fraturas. 
- Hipercalciúria e nefrolitíase. 
- Hipertensão arterial sistêmica (80% dos 
casos). 
- Intolerância à glicose ou DM tipo II (40-60% 
dos casos). 
- Acantose nigricans. 
- Alcalose hipocalêmica. 
- Dislipidemias: hipertrigliceridemia e 
redução do HDL-c. 
- Hipogonadismo hipogonadotrófico: 
amenorreia, infertilidade, diminuição da 
libido e disfunção erétil. 
 
 
3 Bruno Herberts Sehnem – ATM 2023/2 
- Infecções oportunistas, principalmente 
infecções fúngicas como candidíase, devido 
à imunossupressão causada pelo excesso 
de glicocorticoides. 
 
Diagnóstico: 
O diagnóstico da Síndrome de Cushing 
baseia-se em achados clínicos e 
laboratoriais. O primeiro passo na 
investigação diagnóstica da Síndrome de 
Cushing é determinar se o paciente está em 
uso de qualquer tipo de corticoide (sistêmico 
ou tópico). Se o paciente estiver em uso 
prolongado de corticoides, confirma-se o 
diagnóstico de Síndrome de Cushing 
exógena, desde que o paciente apresente 
manifestações clínicas compatíveis, não 
havendo necessidade de solicitar exames 
laboratoriais para confirmar o diagnóstico. A 
Síndrome de Cushing exógena caracteriza-
se por níveis séricos de cortisol reduzidos, 
devido à supressão das glândulas adrenais 
pelo uso de corticoide exógeno. 
 
 
Quando os achados clínicos são sugestivos 
de Síndrome de Cushing e o paciente não 
está em uso de corticoterapia exógena, 
deve-se realizar investigação laboratorial de 
Síndrome de Cushing endógena, que é 
dividida em 2 etapas. 
A primeira etapa da investigação laboratorial 
da Síndrome de Cushing endógena baseia-
se em exames para a confirmação do 
hipercortisolismo endógeno. Para a 
confirmação do diagnóstico de Síndrome de 
Cushing endógena, são necessários 2 
resultados alterados em momentos 
diferentes dos seguintes exames 
laboratoriais: 
- Cortisol sérico pós-supressão com 1 mg de 
dexametasona overnight (dosagem do 
cortisol sérico entre 8 e 9 horas da manhã 
após administração de dexametasona entre 
23 e 24 horas da noite). 
 - Cortisolúria de 24 horas (coletar no mínimo 
2 a 3 amostras de urina, pois a 
especificidade aumenta quanto maior o 
número de amostras de urina). 
- Cortisol salivar à meia-noite. 
- Cortisol sérico à meia-noite. 
- Cortisol sérico ou urinário pós-supressão 
com 0,5 mg de dexametasona de 6/6 horas 
por 48 horas. 
OBS.: A dosagem do cortisol sérico basal 
não deve ser utilizada como critério 
diagnóstico para a Síndrome de Cushing 
endógena, devido à sua baixa 
especificidade. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Exame Resultado Alterado Sensibilidade Especificidade 
Cortisol sérico pós-supressão com 1 
mg de dexametasona overnight 
≥ 1,8 µg/dL 
≥ 5,0 µg/dL 
95% 
85% 
80% 
95% 
Cortisolúria de 24 horas 
> limite superior da 
normalidade 
90-100% 50-98% 
Cortisol salivarà meia-noite ≥ 145 ng/dL 95-100% 93-100% 
Cortisol sérico à meia-noite 
Dormindo: ≥ 1,8 µg/dL 
Acordado: ≥ 7,5 µg/dL 
100% 
96% 
20% 
83-96% 
Cortisol sérico ou urinário pós-
supressão com 0,5 mg de 
dexametasona de 6/6 horas por 48 
horas 
Sérico: ≥ 1,8 µg/dL 
Urinário: ≥ 200 µg/24 
horas 
67-95% 70-100% 
 
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Os principais diagnósticos diferenciais da 
Síndrome de Cushing endógena são 
distúrbios que também cursam com 
hipercortisolismo e, por vezes, com 
hiperandrogenismo: 
- Alcoolismo crônico. 
- DM descompensado. 
- Obesidade grau 3. 
- SOP. 
- Depressão grave. 
- Amenorreia hipotalâmica crônica. 
- Atividade física intensa crônica. 
- Síndrome Metabólica. 
Após a confirmação do diagnóstico da 
Síndrome de Cushing endógena, a segunda 
etapa da investigação laboratorial da doença 
baseia-se em exames para a determinação 
de sua etiologia. O primeiro exame que deve 
ser solicitado é a dosagem do ACTH, que 
deve ser realizada a partir de 2 ou 3 amostras 
diferentes coletadas entre 8 e 9 horas da 
manhã com intervalos de, no mínimo, 15 
minutos. Dependendo do resultado do 
ACTH, a abordagem diagnóstica é diferente, 
visto que as etiologias mais prováveis da 
Síndrome de Cushing endógena variam: 
- ACTH baixo (< 5 pg/mL): Síndrome de 
Cushing ACTH-independente, deve-se 
solicitar TC de abdômen superior, pois os 
diagnósticos mais prováveis são adenoma 
de adrenal ou carcinoma de adrenal. 
- ACTH normal ou alto (> 5 pg/mL): Síndrome 
de Cushing ACTH-dependente, deve-se 
solicitar RM de hipófise, pois o diagnóstico 
mais provável é adenoma de hipófise 
secretor de ACTH (Doença de Cushing). 
 
Se a RM de hipófise estiver normal, deve-se 
investigar a secreção ectópica de ACTH, 
especialmente nos casos de altos níveis 
séricos de ACTH, pela presença de 
neoplasias secretoras ACTH, como 
carcinoma de pequenas células do pulmão, 
carcinoide brônquico, carcinoide de 
pâncreas e carcinoide de timo. 
Além da RM de hipófise, que nem sempre é 
capaz de detectar todos os adenomas 
hipofisários, pode-se realizar outros exames 
com o objetivo de diferenciar a Doença de 
Cushing da Síndrome do ACTH ectópico. Os 
exames que podem ser realizados são: 
- Teste do CRH ou DDAVP: dosagem do 
cortisol e do ACTH séricos antes e após a 
administração EV de CRH ou de 
desmopressina (DDAVP); na Doença de 
Cushing, há aumento significativo dos níveis 
séricos de cortisol e de ACTH após a 
administração do CRH ou do DDAVP, já na 
síndrome do ACTH ectópico, geralmente os 
níveis séricos de ACTH não se alteram. 
- Cateterismo bilateral de seios petrosos 
inferiores (exame padrão-ouro): razão da 
medida ACTH central/ACTH periférico > 2 
confirma o diagnóstico de Doença de 
Cushing; razão da medida ACTH 
central/ACTH periférico < 2 indica produção 
ectópica de ACTH. 
Nos casos de Síndrome do ACTH ectópico, 
deve-se realizar TC ou RM de pescoço, tórax 
e abdômen com o objetivo de identificar o 
tumor secretor de ACTH. Por fim, se os 
exames de imagem não detectarem nenhum 
tumor de adrenal ou nenhum tumor secretor 
de ACTH, a etiologia da Síndrome de 
Cushing é desconhecida. 
 
 
 
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O cortisol salivar coletado às 9 horas da 
manhã pós-supressão com 1 mg de 
dexametasona overnight apresenta a maior 
especificidade para o diagnóstico da 
Síndrome de Cushing, possibilitando 
diferenciar dos valores de cortisol salivar em 
pacientes do grupo controle e em pacientes 
obesos. 
Tratamento: 
O tratamento de primeira linha da Doença de 
Cushing é a cirurgia transesfenoidal para a 
remoção do adenoma de hipófise. Nos casos 
refratários ao tratamento cirúrgico, pode-se 
realizar a radioterapia como tratamento de 
segunda linha. Entretanto, a radioterapia 
pode causar como efeito adverso a longo 
prazo o hipopituitarismo. 
O tratamento de primeira linha da Síndrome 
de Cushing ACTH-independente baseia-se 
na cirurgia de adrenalectomia unilateral (ou 
bilateral) videolaparoscópica para a remoção 
do tumor de adrenal secretor de ACTH. 
Na Síndrome do ACTH ectópico, deve-se 
realizar o tratamento específico para a 
doença de base, com remoção do tumor 
secretor de ACTH e, quando não 
identificado, pode-se utilizar drogas que 
causem inibição da secreção de cortisol 
pelas glândulas adrenais, como o 
cetoconazol, de forma a controlar as 
manifestações clínicas causadas pelo 
hipercortisolismo. 
Aproximadamente 8-45% dos pacientes com 
Doença de Cushing submetidos à 
adrenalectomia bilateral podem desenvolver 
a Síndrome de Nelson, devido à perda do 
feedback negativo exercido pelo cortisol 
sobre a secreção de ACTH pelo adenoma 
hipofisário. A Síndrome de Nelson 
caracteriza-se por crescimento do adenoma 
hipofisário preexistente, por aumento da 
secreção de ACTH (níveis séricos de ACTH 
> 1.000 pg/mL) e por hiperpigmentação 
cutânea intensa e generalizada. O 
tratamento baseia-se em cirurgia para a 
remoção do adenoma hipofisário secretor de 
ACTH e/ou radioterapia. 
Insuficiência Adrenal: 
A insuficiência adrenal é um distúrbio 
caracterizado por redução ou perda da 
função adrenocortical normal, causando 
deficiência de glicocorticoides, associada ou 
não à deficiência de mineralocorticoides e de 
androgênios. A deficiência de hormônios 
 
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adrenais é uma situação clínica que pode 
levar à morte. 
A insuficiência adrenal pode ser classificada 
em: 
- Primária: deficiência da secreção de 
hormônios adrenais devido à doença 
primária da glândula adrenal, especialmente 
do córtex; a causa mais comum é a Doença 
de Addison, que cursa com destruição 
autoimune da glândula bilateralmente. 
- Central: 
→ Secundária: deficiência da secreção de 
glicocorticoides pelas adrenais secundária a 
doenças da hipófise que cursam com 
redução da secreção de ACTH. 
→ Terciária: deficiência da secreção de 
glicocorticoides pelas adrenais secundária a 
doenças do hipotálamo que cursam com 
redução da secreção de CRH. 
OBS.: A insuficiência adrenal central também 
pode ser denominada insuficiência adrenal 
secundária, referindo-se tanto às causas 
hipofisárias quanto às causas hipotalâmicas 
de insuficiência adrenal. 
As principais causas de insuficiência adrenal 
são: 
Insuficiência Adrenal Primária 
Adrenalite autoimune → Doença de Addison 
Tuberculose 
Infecções fúngicas, como paracoccidioidomicose, 
blastomicose, coccidioidomicose e criptococose 
Histoplasmose 
AIDS 
Drogas, como cetoconazol e rifampicina 
Linfomas 
Tumores metastáticos 
Doenças genéticas 
Insuficiência Adrenal Secundária 
Uso crônico de glicocorticoides 
Neoplasias do SNC 
Cirurgia ou radioterapia no SNC 
Trauma cranioencefálico (TCE) 
Doenças granulomatosas, como tuberculose 
Hipopituitarismo (deficiência de ACTH) 
 
O uso de glicocorticoides em altas doses e 
por tempo prolongado resulta em deficiência 
de CRH e de ACTH devido ao intenso 
feedback negativo exercido sobre a hipófise 
e o hipotálamo. Assim, a suspensão abrupta 
da corticoterapia nestes pacientes pode 
causar uma crise adrenal, situação clínica 
com alto risco de morte caso não seja 
iniciado o tratamento adequado 
imediatamente. 
As principais manifestações clínicas da 
insuficiência adrenal são: 
- Cansaço. 
- Fadiga. 
- Fraqueza. 
- Anorexia. 
- Perda de peso. 
- Tontura. 
- Náuseas e vômitos. 
- Constipação. 
- Diarreia. 
- Dor abdominal. 
- Avidez por sal (na insuficiência adrenal 
primária, na qual há deficiência de 
mineralocorticoides, como a aldosterona). 
- Hipotensão arterial (PAS < 110 mmHg). 
- Hiperpigmentação da pele (na insuficiência 
adrenal primária, devido ao excesso de 
ACTH). 
- Vitiligo (na insuficiência adrenal primária de 
etiologia autoimune, como a Doença de 
Addison). 
- Dores articulares e/ou musculares. 
- Alterações hidroeletrolíticas, como 
hiponatremia e hipercalemia (na insuficiência 
adrenal primária, na qual há deficiência de 
mineralocorticoides,como a aldosterona). 
- Anemia. 
As principais características clínicas que 
diferenciam a insuficiência adrenal primária 
da insuficiência adrenal secundária são a 
 
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presença de hiperpigmentação de pele e 
mucosas na primária, devido ao excesso de 
ACTH, a presença de hipotensão arterial 
mais grave na primária, devido à deficiência 
de mineralocorticoides, como a aldosterona, 
a presença de distúrbios hidroeletrolíticos 
como hiponatremia e hipercalemia na 
primária, devido à deficiência de aldosterona, 
e a presença de deficiência de outros 
hormônios hipofisários, além do ACTH, na 
secundária, devido ao hipopituitarismo que 
pode estar associado a tumores hipofisários. 
Além disso, na insuficiência adrenal primária 
de etiologia autoimune, como a Doença de 
Addison, pode haver a associação de outras 
doenças autoimunes, como DM tipo I e 
Tireoidite de Hashimoto. 
O diagnóstico da insuficiência adrenal 
baseia-se em achados clínicos e 
laboratoriais. Os exames laboratoriais que 
podem ser solicitados para o diagnóstico da 
insuficiência adrenal são a dosagem do 
cortisol basal ou o teste do estímulo com 
ACTH. A dosagem do cortisol basal deve ser 
realizada entre 8 e 9 horas da manhã, 
quando ocorre o pico de cortisol sérico 
devido ao ciclo circadiano. 
O diagnóstico de insuficiência adrenal 
primária é confirmado por valor do cortisol 
sérico < 3 µg/dL. A presença de cortisol 
sérico > 18 µg/dL exclui o diagnóstico de 
insuficiência adrenal primária, já a presença 
de valores intermediários exige a realização 
do teste do estímulo com ACTH. Outros 
achados laboratoriais que sugerem o 
diagnóstico de insuficiência adrenal primária 
são hiponatremia, hipercalemia, ACTH alto, 
aldosterona sérica baixa e renina sérica alta. 
O diagnóstico de insuficiência adrenal 
secundária geralmente exige a realização do 
teste do estímulo com ACTH, que baseia-se 
na administração de ACTH sintético 250 µg 
EV e subsequente dosagem do cortisol basal 
30 e 60 minutos depois. A presença de 
cortisol sérico < 18 µg/dL confirma o 
diagnóstico de insuficiência adrenal 
secundária, já a presença de cortisol sérico > 
18 µg/dL exclui o diagnóstico de insuficiência 
adrenal secundária. Outro achado 
laboratorial sugestivo de insuficiência 
adrenal secundária é ACTH baixo. 
A crise adrenal é uma emergência médica, 
podendo ser a primeira manifestação clínica 
da insuficiência adrenal aguda ou podendo 
ser desencadeada por fatores estressores, 
como cirurgias, traumas, infecções e 
desidratação, em pacientes com 
insuficiência adrenal crônica. A crise adrenal 
é muito mais comum na insuficiência adrenal 
primária, especialmente na Doença de 
Addison. O principal determinante da crise 
adrenal é a deficiência de 
mineralocorticoides. O quadro clínico 
caracteriza-se por hipotensão arterial grave 
(choque), taquicardia, tontura, náuseas e 
vômitos. A hiperpigmentação cutânea é 
sugestiva do diagnóstico de crise adrenal, 
mas indica descompensação da insuficiência 
adrenal crônica desencadeada por algum 
fator estressor. 
O diagnóstico da crise adrenal é clínico e o 
tratamento deve ser iniciado imediatamente 
com hidratação EV, glicocorticoides EV e 
investigação de fatores precipitantes. O 
glicocorticoide de primeira escolha no 
tratamento da crise adrenal é a 
hidrocortisona 100 a 300 mg EV, seguido por 
uma dose de manutenção de 50 a 100 mg 
EV a cada 6-8 horas. A hidratação EV 
baseia-se no uso de soro fisiológico 0,9% 
associado a soro glicosado 5 ou 10% se 
houver hipoglicemia. 
O tratamento crônico (de manutenção) da 
insuficiência adrenal baseia-se em reposição 
de hormônios glicocorticoides, 
mineralocorticoides e, por vezes, 
androgênios. Todos os pacientes com 
insuficiência adrenal devem fazer uso 
contínuo de glicocorticoides, como 
prednisona ou dexametasona. Geralmente, 
utiliza-se prednisona 5 mg VO de 1 a 2 vezes 
ao dia. Em pacientes com insuficiência 
adrenal primária, na qual também há 
deficiência de mineralocorticoides, deve-se 
utilizar fludrocortisona 0,05 a 0,1 mg VO 1 
vez ao dia, associado a dieta sem restrição 
de sal. 
OBS.: Nos casos de intercorrências clínicas, 
como cirurgias, traumas, infecções, 
desidratação, estresse, etc, a dose dos 
corticoides utilizados no tratamento de 
manutenção da insuficiência adrenal deve 
ser triplicada para prevenir crise adrenal.