Mecanismo de ação I Hidralazina, dinitrato de isossorbida, betabloqueadores, digoxina

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Sobre o mecanismo de ação:
A) Hidralazina (Apresolina)
Definição
A Hidralazina é um fármaco anti-hipertensivo e vasodilatador que é utilizado desde a década de
50 como tratamento de hipertensão. Também é comumente utilizado como adjuvante no
tratamento da Insuficiência Cardíaca Congestiva, quando associado ao uso de betabloqueadores e
diuréticos.
Atualmente é o medicamento de escolha no tratamento da hipertensão gestacional de urgência,
como nos casos de Pré-eclâmpsia e Eclâmpsia.
Apresentação da Hidralazina
Formulações presentes nos mercado:
1. Comprimido oral – 25 mg ou 50 mg;
2. Injetável – 20 mg/1 mL.
Mecanismos de ação
A hidralazina atua através da vasodilatação periférica realizando o relaxamento direto sobre a
musculatura lisa vascular, principalmente de arteríolas. O mecanismo celular ainda é
desconhecido, porém, tal relaxamento resulta na redução pressórica arterial,
predominantemente diastólica.
Uma vez que o fármaco não tem ação depressora da bomba cardíaca, os mecanismos regulatórios
fisiológicos geram um aumento reflexo da frequência cardíaca, volume de ejeção e débito
cardíaco.
Na insuficiência cardíaca, a diminuição da resistência periférica reduz a pós-carga, levando a uma
atenuação do trabalho realizado pelo ventrículo esquerdo.
Farmacocinética e Farmacodinâmica da Hidralazina
A absorção da Hidralazina por via oral é rápida. O fármaco circula quase completamente em sua
forma conjugada como Hidrazona do Ácido Pirúvico. O pico das concentrações ocorre em cerca de
uma hora.
A hidralazina via oral sofre efeito de primeira passagem dose-dependente e isto vai depender da
capacidade do indivíduo de acetilar a substância.
A droga tem capacidade de cerca de 90% de se ligar às proteínas plasmáticas,
predominantemente à albumina e se distribui facilmente pelo organismo, com maior afinidade
pela musculatura lisa endotelial das artérias.
A substância é capaz de atravessar a barreira placentária e também tem a capacidade de ser
excretada através do leite materno.
A meia-vida dura em geral cerca de 2 a 3 horas e é excretada principalmente por via renal quase
completamente em até 24 horas, na forma de metabólitos acetilados e hidroxilados. A idade
avançada não afeta a concentração e a depuração da substância, porém pacientes com função
renal diminuída pode ter uma meia-vida do fármaco prolongada, podendo ser calculado pelo
clearance de creatinina.
Indicações
Este medicamento é indicado para os pacientes hipertensos que não conseguem manter o
controle da sua pressão arterial em um nível aceitável com uso de anti-hipertensivos orais.
Ou seja, é um medicamento de uso complementar aos anti-hipertensivos.
Além disso, é um medicamento de uso suplementar em pacientes que possuem insuficiência
cardíaca congestiva crônica e não tem um resultado adequado à terapia convencional.
Contraindicações
A contraindicação é feita aos pacientes que têm hipersensibilidade à hidralazina. Também é
contraindicado a pacientes com Lúpus eritematoso sistêmico idiopático e doenças relacionadas.
Além disso, não é recomendado o uso desse medicamento para indivíduos que têm problemas
cardiovasculares como, taquicardia grave, insuficiência cardíaca com alto débito cardíaco,
Insuficiência do miocárdio devido a obstrução mecânica, Insuficiência cardíaca isolada do
ventrículo direito devido à hipertensão pulmonar e aneurisma dissecante da aorta.
Efeitos adversos
Dentre os efeitos adversos mais comum no início do tratamento temos a palpitação, taquicardia,
rubor, cefaléia, vertigens, congestão nasal e alterações do trato gastrointestinal como diarreia,
náuseas e vômitos. Contudo pode-se observar que alguns paciente podem apresentar hipotensão,
artralgia, mialgia, edema articular e outras alterações que são consideradas incomuns.
Cerca de 5 a 10% dos casos de efeitos adversos incluem Lúpus Induzido por Drogas (LID) sendo os
sintomas comuns a artralgia, mialgia, febre, erupção cutânea, pleurite e leucopenia. Lesão renal é
outro efeito adverso raro que pode ocorrer principalmente por Vasculite Induzida por Droga
(VID).
Interações medicamentosas
É válido ressaltar que, o uso deste medicamento associado a vasodilatadores, antagonistas de
cálcio, inibidores da ECA, diuréticos, anti-hipertensivos, antidepressivos tricíclicos,
tranquilizantes e uso de álcool podem potencializar o efeito do medicamento e levando como
consequência uma hipotensão. Além disso, o uso concomitante da hidralazina com um
betabloqueador pode aumentar a biodisponibilidade do remédio, sendo assim, é necessário um
ajuste em relação à dose.
Posologia
A dose para esse medicamento é ajustada para cada paciente. Contudo, é recomendado iniciar o
tratamento com baixas doses e ir aumentando gradativamente até apresentar o efeito terapêutico
adequado e baixos ou nenhum efeito adverso.
O esquema do tratamento pode ser, inicialmente, pela aplicação de duas doses de 25 mg ao dia.
Assim, conforme a necessidade do paciente pode ir aumentando a quantidade por dose dentro de
50 a 200 mg diários. Lembrando que, paciente idoso deve fazer o uso desse medicamento com
ajuste de dose, devido a diminuição da função renal.
No tratamento da Pré-eclâmpsia e Eclâmpsia, deve ser feita dose intravenosa de 5 mg, repetindo
a cada 15 a 20 minutos, tendo como teto máximo da dose 20 mg. Se a resposta terapêutica não for
obtida, deve-se optar por outra droga.
Atenção! As manifestações relacionadas com a superdosagem são aquelas apresentadas no efeito
adverso que podem resultar em uma crise circulatória. Sendo assim, em caso de superdosagem é
necessário tentar eliminar o fármaco por meio do trato gastrointestinal através do vômito,
lavagem gastrointestinal, uso de laxantes ou carvão ativado. Além disso, nesses casos deve-se
fazer um tratamento de suporte.
B) Dinitrato de isossorbida (Isordil)
Definição
O dinitrato de Isossorbida é um fármaco vasodilatador, de rápida absorção, que age na
musculatura lisa, pertencentes à classe dos Nitratos. Esse fármaco tem como importante
característica o fato de atuar, independentemente da integridade do local de ação.
Esse fármaco é bastante utilizado no campo da cardiologia, nos casos de doenças coronarianas,
mas também é aplicável a outros problemas clínicos, como a disfagia por acalasia, especialmente
nos casos em que o paciente não pode passar por intervenções cirúrgicas.
Apresentação do Dinitrato de Isossorbida:
Os dinitratos de isossorbida apresentam-se nas formas de comprimidos sublinguais e
comprimidos orais.
Sublinguais: 5 a 10 mg
Orais: 5 a 30mg.
É importante observar que a escolha da forma será de acordo com o tipo de uso. Na abordagem de
um caso de disfagia por acalasia, a apresentação desse fármaco disponível e mais ideal é a
sublingual. Mas é importante observar que existem demais apresentações do fármaco, sendo
voltados a outros focos da prática clínica, especialmente nas doenças cardiovasculares.
Mecanismo de ação
O dinitrato de isossorbida atua através do relaxamento da musculatura lisa vascular, causando
efeitos vasodilatadores nas artérias sistêmicas e nas veias. Essa ação é predominante na
circulação venosa. Por essas características, é um fármaco bastante aplicado nas doenças
coronarianas e até mesmo nos distúrbios disfágicos, como citado anteriormente.
Farmacocinética e Farmacodinâmica do Dinitrato de Isossorbida
O dinitrato de isossorbida apresenta baixa disponibilidade via oral, pois as nitrato orgânicos
redutases metabolizam rapidamente esses fármacos. Com o intuito de evitar os efeitos de
primeira passagem e atingir níveis sanguíneos terapêuticos dentro de poucos minutos, pode ser
feita a administração via sublingual. Esse fármaco possui meia vida curta, cerca de 1 hora. É
justamente pela boa absorção, via sub-lingual, que são indicados em momentos que antecedem as
refeições, nos casos dos pacientes que sofrem disfagia por acalasia e que não passaram por
procedimentos cirúrgicos para melhor do quadro clínico. A absorção é gastrintestinal, sendo feita
de forma rápida.
Indicações
O dinitratode isossorbida é indicado para alívio dos sintomas em quadros de disfagia, pois ele irá
conduzir o esfíncter esofagiano inferior à modificações que irão auxiliar no alívio dos sintomas da
disfagia por acalasia. Além disso, seu uso é realizado nos casos de angina (profilaxia), de
aterosclerose coronária, no tratamento de doença coronariana isquêmica.
Contraindicações
Os nitratos, de forma geral, são contra indicados aos pacientes com hipotensão, com elevação de
pressão intracraniana, com dor anginosa associada à miocardiopatia obstrutiva hipertrófica.
Além disso, sabendo das demais utilizações dos nitratos, é importante estar atento ao uso de
forma cautelosa, sempre observando quais as comorbidades apresentadas pelo paciente. Além
disso, é importante evitar a ingesta de álcool, com o intuito de não estimular uma reação
hipotensiva.
Efeitos adversos
É importante estar atento aos efeitos hipotensores, pois o paciente pode apresentar maior
sensibilidade a esses efeitos, como alguns idosos, mesmo usando doses ideais e bem prescritas.
Além disso, cefaleias, fraqueza, tontura, náuseas, isquemia cerebral podem estar entre os efeitos
adversos.
C) Betabloqueadores
Definição
Os Bloqueadores beta adrenérgicos foram descobertos em 1958. Desde então, foram feitas
diversas descobertas sobre seus efeitos. Possuem ação cronotrópicas e inotrópicas no coração,
causando redução na frequência e na contratilidade cardíaca.
Um efeito efeito importante, mas de certo modo inesperado, dos antagonistas de receptores B é
sua ação anti-hipertensiva em pacientes hipertensos, mas não em pacientes normotensos. O
mecanismo dessa ação é complexo, mas envolve redução do débito cardíaco, redução da liberação
da renina pelas células justaglomerulares do rim e ação central, através da redução da atividade
simpática.
Alguns fármacos dessa classe, como o carvedilol e nebivolol possuem ação vasodilatadora
associada, o que também interfere na redução da PA.
Podem ser divididos em dois grandes grupos, os Betabloqueadores não seletivos, que tem como
seus principais representantes o propranolol, nadolol e timolol; e os betabloqueadores 1
seletivos (ou cardiosseletivos): Esmolol, betaxalol, metoprolol, atenolol e nebivolol.
Existem ainda os betabloqueadores de ação vasodilatadora, que atuam bloqueando também
receptores α1, como o carvedilol e o labetalol, ou por produção de óxido nítrico, como o nebivolol.
Os Receptores β1 estão presentes em maior número no coração e são responsáveis pelo aumento
do débito cardíaco, da frequência cardíaca e do volume ejetado. Também está associado à
liberação de renina nas células justaglomerulares.
Já os receptores β2 são predominantes nos músculos lisos e causam o relaxamento visceral. Por
isso, os betabloqueadores não seletivos atuam sobre diversos órgãos, causando,
consequentemente, maiores efeitos adversos.
Mecanismos de ação
Os betabloqueadores agem bloqueando os receptores beta-adrenérgicos, inibindo as respostas
cronotrópicas, inotrópicas e vasoconstritoras causadas pelas catecolaminas, epinefrina e
norepinefrina.
Quando esses neurotransmissores se ligam aos receptores na membrana celular, gera um
aumento da concentração de AMPc, que transmite sua informação às células alvo. O efeito final
da ativação do receptor depende da sua localização e do tipo de receptor (β1 ou β2).
Seu mecanismo anti-hipertensivo exato é complexo e não totalmente conhecido. Entretanto,
sabe-se que envolve a redução da frequência cardíaca e da contratilidade, com a consequente
redução do débito cardíaco. Associado a isso, ocorre ação nas células justaglomerulares renais,
diminuindo a liberação de renina. Além disso, verifica-se readaptação dos barorreceptores,
vasodilatação (em algumas classes) e diminuição das catecolaminas nas sinapses nervosas.
Vale ressaltar que o efeito terapêutico depende do tipo ou geração de beta-bloqueador escolhido e
também da dose administrada.
Farmacocinética e farmacodinâmica dos Betabloqueadores
Por se tratar de uma classe medicamentosa ampla, com diversos fármacos e atuações distintas,
deve-se levar em consideração o fármaco a ser utilizado. Não é possível definir a farmacocinética
e farmacodinâmica de todos de forma indistinta.
Por exemplo, o atenolol e o nadolol são eliminados na urina, sendo necessário o ajuste de dose
em pacientes que possuem Insuficiência Renal. Já a eliminação do Propranolol, Metoprolol,
Labetalol e Carvedilol ocorre, em grande parte, pelo metabolismo hepático, devendo-se ter
atenção aos pacientes com disfunção hepática.
Indicações
As principais ações iniciais dos betabloqueadores são a redução da frequência cardíaca e da
pressão arterial, fazendo com que seja considerado um medicamento anti-hipertensivo.
Entretanto, os betabloqueadores não tem sido recomendado como primeira escolha no
tratamento anti hipertensivo, apenas em casos específicos, como em pacientes com cardiopatias
associadas.
Os antagonistas de receptores B-adrenérgicos estão sendo progressivamente utilizados em doses
baixas para o tratamento da insuficiência cardíaca, embora no início haja o perigo de exacerbar o
problema. Além disso, alguns exemplares possuem capacidade antianginosa, através da
vasodilatação.
Contraindicações
Todos os betabloqueadores devem ser evitados em pacientes com doença broncoespática grave
ou descompensada. Os betabloqueadores não seletivos devem ser evitados em pacientes
asmáticos ou com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) pelo risco de broncoespasmo por
bloqueio dos receptores β2. Já os bloqueadores beta seletivos ou possivelmente combinados com
bloqueadores alfa e beta parecem ser seguros e devem ser usados com cautela.
O uso também deve ser evitado em pacientes com diabetes mal controlado pelo risco de
hipoglicemia assintomática.
Efeitos adversos
A maioria dos principais efeitos adversos dos fármacos bloqueadores beta resulta do bloqueio dos
adrenorreceptores beta.
Dentre os efeitos adversos cardíacos estão:
● Precipitação ou agravamento da insuficiência cardíaca congestiva, principalmente em
idosos. Seu efeito benéfico, nesses casos, costuma aparecer posteriormente.
● A desaceleração da frequência cardíaca em repouso e o desenvolvimento de bradicardia
sinusal
A retirada súbita de um betabloqueador pode causar exacerbação dos sintomas isquêmicos,
incluindo a precipitação de um infarto agudo do miocárdio, em pacientes com doença arterial
coronariana conhecida. Em alguns casos, pode ocorrer taquiarritmia ventricular grave, incluindo
morte cardíaca súbita
Efeitos adversos não cardíacos:
● Aumento da resistência das vias aéreas – O bloqueio beta com agentes não seletivos evita
a broncodilatação devido aos receptores beta-2 brônquicos
● Exacerbação da doença arterial periférica – piora da claudicação, extremidades frias,
pulsos ausentes e, em alguns casos, cianose e gangrena iminente, nos pacientes que já
possuem doença arterial periférica prévia
● Hipoglicemia – os betabloqueadores reduzem os sintomas de hipoglicemia (como a
taquicardia) por alteração da resposta simpática à esta condição. Por isso, o paciente pode
cursar hipoglicemia e esta condição não ser percebida.
● Hipercalemia
● Fadiga
● Disfunção sexual
Interações medicamentosas
Os medicamentos que deprimem a função miocárdica ou a atividade do marcapasso, incluindo
bloqueadores dos canais de cálcio e alguns agentes antiarrítmicos que têm efeitos inotrópicos
negativos são particularmente preocupantes quando usados em terapia combinada com um
bloqueador beta.
Alguns exemplos de interação
● Agentes Hipoglicemiantes: mascara os sinais da Hipoglicemia;
● Digoxina: aumenta a toxicidade da Digoxina e pode causar bloqueio atrioventricular.
● Agentes anti hipertensivos, como Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina
(IECA), diuréticos tiazídicos e bloqueadores α1 adrenérgicos: Aumentam o efeito
anti-hipertensivo.
D) Digoxina
Definição
A digoxina é o único glicosídeo utilizado para fins medicinais atualmente. Trata-se de um
fármaco proveniente da planta dedaleira (Digitalisspp.). Suas funções cardíacas são conhecidas
desde 1775, quando Withering (1775) afirmou que “tem um poder sobre o movimento do coração
em um grau ainda não observado em qualquer outro remédio…”. Atualmente, sabe-se que seus
efeitos cardíacos consistem em:
– Redução da frequência cardíaca e redução da velocidade de condução nó AV
– Aumento da força de contração (efeito inotrópico positivo)
– Distúrbios de ritmo, principalmente bloqueio da condução AV e aumento da atividade
marcapasso ectópica.
Apresentação da Digoxina
A digoxina faz parte da Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME), o que garante
sua disponibilidade nos serviços de saúde públicos. Pode ser encontrada nas apresentações de:
● Embalagens contendo 20, 25, 30 ou 100 comprimidos de 0,25 mg
● Frascos com 60 ml de elixir de 0,05mg/mL – podem ser utilizados na pediatria.
Mecanismos de ação
A digoxina exerce seu efeito inotrópico positivo através da inibição da bomba de Na+/K+ nos
miócitos cardíacos. Para isso, liga-se na porção extracelular da subunidade da Na+/K+ -ATPase,
inibindo-a. Essa alteração modifica as concentrações de Na+, que resulta num aumento
transitório de Ca+, provavelmente decorrente dos depósitos intracelulares. O Ca+em excesso
resulta num aumento da tensão de contração cardíaca.
Já o retardo da condução AV decorre do aumento da atividade vagal, e é por isso que esse digitálico
é benéfico no tratamento de fibrilação atrial rápida estabelecida. O aumento do período refratário
do nó AV, resulta em redução da frequência da redução ventricular (entretanto, a taquicardia
atrial permanece, uma vez que a atuação é no nó AV e não no nó sinusal), aumentando a eficiência
cardíaca pois restabelece o enchimento ventricular. O nó sinusal, por sua vez, só sofre alteração
em doses elevadas de digoxina.
Farmacocinética e farmacodinâmica da Digoxina
A principal via de administração da digoxina é por via oral, podendo ser utilizada por via
intravenosa em casos de urgência. 80% da sua eliminação é renal, necessitando de atenção no
uso em pacientes com insuficiência renal, pois sua meia-vida se torna maior. A meia-vida normal
de eliminação é de aproximadamente 36 horas.
Indicações
A digoxina é utilizada com objetivo de reduzir a frequência ventricular na fibrilação atrial rápida
persistente, no tratamento de insuficiência cardíaca nos pacientes que permanecem
sintomáticos, apesar do uso de diuréticos e de inibidores da enzima conversora de angiotensina.
Vale ressaltar que a digoxina também pode ser utilizada para indicações cardíacas fetais, pois
ultrapassa a barreira placentária, e maternas, não havendo evidências de dano fetal ou efeito
teratogênico.
Contraindicações
Este medicamento não deve ser utilizado em pacientes com amiloidose, pois a digoxina se liga às
fibrilas amilóides e aumentam o risco de toxicidade. Além disso, seus efeitos inotrópicos neste
grupo de pacientes não se mostrou benéfico.
Efeitos adversos
A principal preocupação do uso da digoxina é sua estreita margem de segurança entre a
efetividade terapêutica e a toxicidade, que pode ser fatal. Por isso, os pacientes em uso dessa
medicação devem ser monitorados sobre a concentração sérica dessa substância.
Os efeitos adversos são comuns e incluem náuseas, vômitos, diarreia e confusão, podendo ser
graves. Os efeitos adversos cardíacos são variados e incluem:
● Bloqueio AV, devido a diminuição da velocidade de condução do nó AV
● Batimentos ectópicos, pois a troca de Na+/K+ é eletrogênica e a inibição dessa bomba
resulta em despolarização, propiciando alteração do ritmo cardíaco.
● Bigeminismo, pois o aumento da concentração de Ca+pode causar aumento da
pós-despolarização, resultando em batimentos acoplados. Essa alteração pode causar
taquicardia ventricular e/ou fibrilação ventricular.
Interações medicamentosas
Os glicosídeos interagem com alguns medicamentos, dentre eles:
● Diuréticos, pois o efeito adverso desses medicamentos é a hipopotasemia. Na vigência da
diminuição de K+ plasmática, ocorre redução da competição no sítio de ligação do K na
bomba de Na+/K+ -ATPase. Essa redução de competição torna o acesso livre à digoxina,
que tem seu efeito aumentado e pode causar arritmias .
● Verapamil, Quinidina e Amiodarona, pois podem aumentar a concentração de digoxina
sanguínea, sendo necessário a redução da dose desse digitálico
● A colestiramina e os antiácidos podem reduzir a absorção intestinal da digoxina, devendo
essas medicações serem tomadas em momentos distintos ou aumentando a dose diária do
glicosídeo.
● Alguns antibióticos, como a tetraciclina e a eritromicina podem influenciar no
metabolismo intestinal da digoxina, resultando em aumento da sua concentração.
Fonte: Sanarmed.