Acondroplasia: Nanismo e Anomalias Ósseas

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1 Louyse Jeronimo de Morais 
Acondroplasia 
Referência: aula da prof. HGNM 
Pra te animar no estudo desse assunto, lembre-se 
que essa é a doença do anão de Game of Thrones! [off: 
fariam???] 
 
Dados epidemiológicos 
• Incidência: 1/6.000 a 1/25.000 
• ECLAMC: 0,5 a 1,5/10.000 
• Distribuição universal 
• Razão de sexo: 1,0 
• A mais frequente das displasias esqueléticas: 
porque uma parte deles reproduz, enquanto que 
muitas displasias param no indivíduo portador da 
mutação. 
• Idade paterna acima de 50 anos 
Os pais dos acondroplásicos geralmente são 
idosos, ou pelo menos com mais de 50 anos de idade. 
Enquanto a idade da mãe está relacionada com anomalia 
cromossômica, a idade do pai está relacionada com 
mutação gênica e geralmente dominante. 
O diagnóstico é feito ao nascimento e, 
habitualmente, pode ser feito no pré-natal. 
Modelo de herança 
• Herança autossômica dominante, com 
penetrância completa e expressividade pouco 
variável. 
• Mutações de novo: 80 a 90%. Isso significa que10 
a 20% dos casos são transmitidos, sendo um dos 
genitores acondroplásico. Geralmente, é mutação 
nova [os pais são normais]. 
Uma curiosidade é que o quadro clínica varia 
pouco, então os indivíduos apresentam, praticamente, os 
mesmos sinais. Além disso, outra curiosidade é a 
penetração completa, ou seja, todo indivíduo que tem a 
mutação, vai ter o quadro completo – não existe mutação 
cega ou silenciosa. 
Genética molecular 
Essa estabilidade do quadro clínico ocorre por 
uma mutação da glicina para a arginina, na posição 1138, 
em 98% dos casos. 
• Gene FGFR3 [receptor 3 do Fator de Crescimento 
do Fibroblasto] 
• Mutações: 
o FGFR3: 1138 Transição G -> A [98%] 
o FGFR3: 1620 
Como a mutação é a mesma, essa mutação de 
ponto é responsável pela estabilidade do fenótipo, porque 
em muitas doenças, o mesmo gene é afetado, mas em 
posições diferentes. Outra curiosidade da acondroplasia é 
que praticamente a mutação de ponto é exatamente no 
mesmo lugar. 
Tem um domínio, que é o receptor celular de 
controle da maturação da cartilagem óssea. Acredita-se 
que esse é o responsável pelo quadro clínico. Abaixo, 
temos a localização da mutação, que é no cromossomo 4, 
no braço curto, na banda 16 e na sub-banda 3, perto do 
telômero. 
 
Abaixo, vemos que o gene tem vários domínios. 
São várias mutações no mesmo gene. 
 
 
 
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Principais vias de sinalização do FGFR3 
• STAT 
• MAPK 
• PLC-g 
• PI3K-AKT 
Esses receptores estão relacionados com a 
sinalização que vai da membrana celular até a membrana 
nuclear. Então, essa comunicação ocorre através de uma 
cadeia de moléculas, relacionada com malformações e 
vários tipos de neoplasias. São as chamadas vias de 
sinalização intracelular, sendo a principal a MAPK. 
São ativadores de transcrição e transdução de 
sinal, por isso o quadro clínico é extenso, atingindo o 
esqueleto de forma geral. 
Critério mínimo diagnóstico 
• Nanismo micromélico: o nanismo é às custas do 
comprometimento dos membros. 
• Macrocefalia relativa 
• Mão em tridente 
• Fácies típica 
Formas clínicas 
• Heterozigotos: moderada a grave. 
• Homozigotos: letal e semi-letal. Como os 
portadores de acondroplasia estão convivendo 
entre si, está aumentando o número de 
homozigotos. 
Fenótipo geral 
• Nanismo 
o Estatura final 
▪ Homens: 1,30 m 
▪ Mulheres: 1,20 m 
• Macrocefalia 
o Perímetro cefálico 
▪ Homens: 60 cm 
▪ Mulheres: 58 cm 
• Rizomelia: encurtamento proximal dos membros 
• Anomalias craniofaciais: podem causar estenose 
do forame magno e fácies típica. 
• Fácies: bossa frontal, nariz em sela [depressão da 
ponte nasal], prognatismo [proeminência do 
mento], hipoplasia do andar médio da face, 
estenose do canal auditivo, apinhamento dos 
dentes. 
 
Acima, observar nariz em botão, implantação 
baixa da orelha, algumas anomalias de trago e ausência de 
lóbulo. 
 
Apesar do tronco cumprido, a caixa torácica é 
curta. Além disso, observar encurtamento proximal dos 
membros. No RN, uma característica são as pregas que 
ocorrem principalmente no segmento proximal dos 
membros. É como se o osso diminuísse, mas a pele 
continuasse com o tamanho normal – desaparece com a 
idade. 
 
Acima, observar aplanamento da crista orbitária e 
macrocrania com proeminência do frontal em relação ao 
tronco e resto do corpo. 
 
 
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• Anomalias das mãos: braquidactilia [mãos 
pequenas e largas], dedos fusiformes, mão em 
tridente. 
 
O quinto e o quarto dedo formam um conjunto, o 
terceiro e o segundo formam outro e, separadamente, 
temos o primeiro dedo. O leito ungueal é curto. 100% dos 
pacientes apresentam essa característica. Pode ter linha 
palmar completa ou não. 
 
 
Na radiologia, observa-se os ossos da mão 
progressivamente afilados. 
• Principais sinais do tronco: tronco longo, tórax 
estreito e largo na base [em sino], protusão 
abdominal. 
 
 
• Principais anomalias de coluna: vértebras em 
cunha, estenose do canal vertebral, cifose 
toracolombar, acentuada lordose lombo-sacra 
[pode ser progressiva, principalmente a partir da 
adolescência, mas tem crianças que a apresentam 
desde muito cedo]. 
A confirmação, após suspeita clínica, é feita com 
radiologia. Raramente precisa de diagnóstico gênico. 
 
 
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• Achados dismórficos da pélvis 
o Evidências radiológicas: pélvis estreita e 
disforme, hipoplasia e deformidade dos 
ossos pélvicos, displasia acetabular, 
cabeça do fêmur curta e retificada. 
o Limitação da extensão da articulação do 
quadril 
o Marcha anserina 
Muitas vezes é necessário cirurgia para colocar 
prótese no acetábulo ou na cabeça do fêmur. 
Abaixo, observar uma acondroplasia no recém-
nascido, sendo possível visualizar macrocrania 
[conformação do crânio normal, porém grande] e 
hipoplasia facial do andar médio da face. 
 
A caixa torácica pequena vai resultar em redução 
do parênquima pulmonar, o que reflete na circulação 
cardiorrespiratória. Então pode ter pequenas 
complicações, principalmente quando há infecções, por 
isso tem que monitorar o cardiorrespiratório desses 
pacientes constantemente. 
 
Acima, visualizamos uma pequena chanfradura 
ciática e cótilos com teto horizontal; além disso, fêmures 
arqueados com irregularidades na metáfise proximal, que 
permanece na idade adulta. 
• Complicações: apneia do sono, má oclusão 
dentária, parestesias de MMSS e MMII por 
compressão, obstrução das VAS, pneumopatias, 
otite média recorrente até 6 anos de idade, surdez 
de condução. 
Diagnóstico diferencial 
• Hipocondroplasia 
o Mutações em FGFR3 [80%] 
o Quadro clínico definido aos 3 anos de 
idade 
A precocidade do quadro clínico é grande na 
acondroplasia. Nesta última, o RN nasce com uma riqueza 
muito grande de sinais e, além disso, o sistema nervoso 
não está comprometido. Nas outras, o quadro clínico é 
mais tardio e há comprometimento do sistema nervoso. 
• Pseudoacondroplasia 
o Mutações no éxons 8-14 e 15-19 do gene 
COMP 
o Quadro clínico sem dismorfismo facial 
A mutação é em outro gene. 
• SADDAN 
o Mutações em FGFR3 
Investigação diagnóstica 
O problema maior, hoje em dia, é o controle das 
mutações, porque, como eles começaram a se organizar, 
ocorre essa conjunção de acrondoplásicos. Então, o 
número de acometidos está aumentando, por conta da 
mutação herdada. Quando dois heterozigotos se cruzam, 
há uma chance de 75% da criança herdar a mutação. 
 
5 Louyse Jeronimo de Morais 
 
• Quadro clínico 
• Achados radiológicos 
• Análise molecular: consiste no sequenciamento 
do gene principal, mas pode fazer 
sequenciamento do genoma, para já pegar o 
diagnóstico diferencial. 
o Solicitação: pesquisa das mutações 
G1138A e G1138C no gene FGFR3. 
o Material: 3 ml de sangue periférico em 
EDTA, na temperatura ambiente. 
o Método: PCR 
Conduta terapêutica• Tratamento sintomático 
• Uso limitado de hGH: sem resultado significativo. 
• Monitoramento cardiorrespiratório e ortopédico: 
o principal é prevenir complicações. 
• Neurocirurgia descompressiva 
• Osteotomia corretiva 
• Alongamento cirúrgico dos ossos longos: foi 
tentado, mas gera muitas complicações. 
• Psicoterapia 
A inteligência dos indivíduos acometidos é 
normal, sendo a mortalidade aumentada devido a 
complicações. Há risco de morte súbita dos 6 meses até os 
2 anos. 
Principais causas de morte 
• Infância: síndrome de compressão medular 
• Adulto: distúrbios respiratórios devido à 
deformidade torácica e neuropatias. 
• Idoso: cardiopatias. 
Prevenção e diagnóstico precoce 
• US mensal do crânio até o primeiro ano de vida 
• Profilaxia do DM e da obesidade 
• Aconselhamento genético: a mulher com 
acondroplasia é considerada gestante de alto 
risco. 
• Diagnóstico pré-natal