CÂNCER DE MAMA

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CÂNCER DE MAMA
TÓPICOS:
1. ANATOMIA DA MAMA (ANATOMIA PATOLÓGICA) - FISIOPATOLOGIA DAS
NEOPLASIAS DA MAMA / PROTO ONCOGENES E ONCOGENES
MATURIDADE MAMÁRIA
No nascimento, a mulher possui pequena quantidade de tecido mamário composta
por lóbulos do tipo 1, que são muito imaturos e conhecidos como UDLTs (unidades lobulares
ductais terminais). Na puberdade, em resposta às elevações cíclicas de estrogênio e
progesterona, alguns lóbulos do tipo 1 são amadurecidos em lóbulos do tipo 2, que possuem
mais dúctulos por unidade lobular. Ao final da puberdade, cerca de 75% do tecido mamário
são lóbulos tipo 1 e 25% são tipo 2.
Os lóbulos do tipo 4 de maturação completa e resistente ao câncer só serão
formados ao final da gravidez, quando a mama está sob a influência dos hormônios fetais e
da placenta. Em meados do segundo trimestre, 70% do tecido mamário correspondem a
lóbulos tipo 4 e, em 40 semanas (prazo completo), 85% são do tipo 4 e resistentes ao
câncer. Após a interrupção da amamentação, regridem para o tipo 3, mas já mantêm as
alterações genéticas permanentes que os tornaram resistentes ao câncer. Cada gravidez
subsequente amadurece mais tecido mamário, resultando em uma diminuição adicional no
risco de câncer de mama de 10%. Não só esses lóbulos parecem diferentes
anatomicamente, mas eles crescem de forma diferente. Por exemplo, os lóbulos dos tipos 1
e 2 copiam seu DNA mais rápido do que os lóbulos tipo 3. Quanto mais rápido o DNA é
copiado, maior o risco de mutações ou formação de células cancerosas.
Os cânceres de mama parecem resultar basicamente de uma falha do controle
normal da diferenciação e proliferação celular. Por fim, é provável que a perda de controle
seja causada por anormalidades na dupla hélice de DNA que forma os genes celulares
contidos nos 23 pares de cromossomas humanos. Alterações ou mutações de um ou mais
genes estão se estabelecendo como a causa direta do câncer de mama. O DNA pode ser
lesionado por influências externas como carcinógenos ambientais ou por mutação
espontânea. Se houver envolvimento de células somáticas, que começam a vida com DNA
normal, o acúmulo de danos pode levar décadas, contribuindo para a crescente incidência
de cânceres com a idade. Esses tumores tendem a ser isolados e provavelmente
representam a maioria dos cânceres em mulheres de mais idade. Muitos agora acreditam
que células-tronco se tornam malignas. Conforme observado, isto poderia ser responsável
pelo menor risco de câncer de mama em mulheres cujas mamas tiveram um menor período
de diferenciação em razão de uma primeira gravidez a termo precoce.
O câncer de mama, como provavelmente é o caso para a maioria dos tumores
sólidos, resulta de pelo menos duas, e provavelmente muitas, alterações no DNA
cromossômico de uma célula. Isto pode ocorrer em vinude de mutações espontâneas que se
acumulam com o tempo; processos endógenos que aumentam a probabilidade de que haja
comprometimento da duplicação do DNA, que faz parte da proliferação normal, de alguma
forma que cause lesão; ou influências ambientais como a inalação, ingestão ou outras
exposições a substâncias químicas ou radiações que danificam o DNA (carcinógenos).
ANATOMIA
A mama é uma glândula cutânea modificada que se desenvolve a partir da crista
mamária no embrião. Os componentes anatômicos mamários compreendem tanto suas
estruturas macroscópicas quanto microscópicas. Macroscopicamente, o parênquima
mamário é um tecido humano especializado localizado no tórax. As mamas adultas são
órgãos pares, estando situadas entre a segunda e a sexta costelas no eixo vertical e entre a
borda do esterno e a linha axilar média no eixo horizontal, sobre o músculo Grande Peitoral,
relacionando-se com os músculos peitoral maior e menor, serrátil anterior e com o espaço
retromamário.
As mamas abrangem três estruturas principais: a pele, o tecido subcutâneo e o
tecido mamário propriamente dito, o qual é composto de elementos epiteliais e o estroma.
Os componentes epiteliais são as ramificações ductais que conectam as unidades
estruturais e funcionais da mama (os lóbulos) ao mamilo. Microscopicamente podem ser
identificados os lóbulos, o sistema ductal, o estroma, os ligamentos de Cooper e a
membrana basal do sistema ductal.
Cada mama possui de 15 a 20 lobos mamários independentes, separados por tecido
fibrosos. Estes lobos são as unidades de funcionamento formadas por um conjunto de
lóbulos que se ligam à papila por meio de um ducto lactífero. Os lóbulos são compostos por
um conjunto de ácinos que são a porção terminal da “árvore‟ mamária, onde estão as
células secretoras produtoras de leite. Cada lobo tem a sua via de drenagem, que converge
para a papila, por meio do sistema ductal. O sistema ductal compõe-se de ductos lactíferos
responsáveis por conduzir o leite até a papila, exteriorizando-o por meio do orifício ductal. A
papila mamária é uma protuberância composta de fibras musculares elásticas onde
desembocam os ductos lactíferos.
Por fim temos os ligamentos de Cooper, expansões fibrosas que se projetam na
glândula mamária, subdividindo o parênquima em 15 a 20 lobos. Estes ligamentos conferem
mobilidade e sustentação à mama, retraindo de forma característica quando há uma
contração patológica (câncer de mama). Com relação ao corpo mamário, ele compreende a
maioria do volume mamário no estado não lactante, e é composto por tecido adiposo e
conectivo fibroso. O desenvolvimento mamário é rigorosamente controlado pelo ovário,
podendo ser definido por vários parâmetros, como por exemplo, a aparência externa, área
total, volume, grau de ramificações, número de estruturas presentes na glândula mamária e
grau de diferenciação das estruturas individuais, ou seja, lóbulos e alvéolos.
O desenvolvimento ductal (dos Ductos) normal requer a presença de estrógeno e
progesterona, os dois hormônios esteróides ovarianos que atuam na glândula mamária por
meio de seus receptores específicos. Com a aproximação da puberdade, a mama
rudimentar começa a demonstrar um aumento tanto na atividade do epitélio (tecido)
glandular quanto no tecido circundante. Seu aumento de tamanho é devido ao crescimento e
divisão dos pequenos feixes de ductos primários originados durante a vida intrauterina das
invaginações do tecido superficial. Os ductos crescem e dividem-se por meio de
combinações de ramificações, formando nos limites distais da pele, botões terminais em
forma de cubo.
Cada botão terminal bifurca-se em dois dúctulos menores ou botões alveolares. O
termo botão alveolar aplica-se àquelas estruturas que se mostram morfologicamente mais
desenvolvidas do que os botões terminais. Com mais ramificações, os botões alveolares
tornam-se menores e mais numerosos e são então chamados de dúctulos. Quando uma
média de 11 botões/ dúctulos alveolares se agrupam em torno de um ducto terminal, eles
formam o lóbulo tipo 1 (LOB 1) ou lóbulo virginal. Os ductos terminais e dúctulos são
revestidos por uma camada dupla de epitélio (tecido) estratificado (diferente e específico),
enquanto os botões terminais no feto humano são revestidos por um epitélio composto de
quatro camadas de células.
A formação dos lóbulos na mama feminina ocorre dentro de 1-2 anos após o início
da primeira menstruação. Mais tarde, o desenvolvimento posterior da glândula varia
grandemente de mulher para mulher. 6 A completa diferenciação da glândula mamária é um
processo gradual que leva muitos anos e, provavelmente, nas mulheres que nunca
engravidaram, nunca é atingida. No tecido mamário da mulher adulta pode-se identificar dois
outros tipos de lóbulos, além do LOB 1. São os lóbulos tipo 2 (LOB 2) e tipo 3 (LOB 3). A
transição do LOB 1 para LOB 2 e deste para LOB 3 é um processo gradual de
desenvolvimento de novos dúctulos, os quais aumentam em número de aproximadamente
11 em LOB 1 para 47 e 80 em LOB 2 e LOB 3, respectivamente.
Como o número de dúctulos aumenta, o mesmo acontece com o tamanho dos
lóbulos. O tamanho da mama variade uma mulher para outra e, inclusive, na mesma
mulher, dependendo da sua idade e da influência dos vários hormônios. No entanto, a mama
se estende, para baixo, da porção anterior da segunda costela, até a sexta ou sétima
costela, e da borda lateral do esterno até a axila. As glândulas mamárias estão situadas na
parede anterior do tórax, de cada lado do esterno e sob a face superficial anterior aos
músculos grande e pequeno peitoral, estendendo-se, anteriormente, em geral da segunda
costela (ao nível da clavícula) à sexta costela até a linha medioaxilar.
A principal função da glândula mamária é a lactação ou secreção de leite e a
quantidade de tecido glandular adiposo, ou tamanho da mama feminina, não tem relação
com a capacidade funcional da glândula. O mamilo é uma pequena projeção que contém
uma coleção de aberturas de ductos provenientes das glândulas secretoras no interior do
tecido mamário. A área pigmentada (com cor diferente da pele) que circunda o mamilo é
denominada aréola, definida como uma área circular de cor diferente que circunda um ponto
central. A junção da parte inferior da mama com a parede anterior do tórax é chamada de
prega inframamária. O prolongamento axilar é uma faixa de tecido que envolve o músculo
peitoral lateralmente. Há tecido mamário que chega até a axila e é denominado de cauda da
mama ou prolongamento axilar da mama.
IRRIGAÇÃO SANGUÍNEA
Com relação ao suprimento sanguíneo, cada mama é irrigada por meio da artéria
axilar (artérias tóraco-acromial e torácica lateral), dos ramos mediais da artéria torácica
interna e dos ramos das 2ª a 6ª artérias intercostais posteriores. O trajeto das veias
mamárias segue basicamente o das artérias, com a via principal passando pela axila e o
conhecimento da drenagem venosa reveste-se de grande importância, uma vez que a
disseminação do câncer mamário ocorre freqüentemente por ela. Vale destacar aqui o
círculo venoso e o plexo venoso vertebral.
O primeiro é formado pelas anastomoses (extensões) extensas das veias superficiais
formando um círculo chamado de anastomótico em torno da aréola. O segundo, chamado
de plexo de Batson, rodeia as vértebras e se estende desde a base do crânio até o 8 sacro,
carece de válvulas e mantém canais venosos com os órgãos pélvicos, abdominais, torácicos
e particularmente com a mama, por meio das veias intercostais posteriores. As veias
oriundas do círculo venoso e do interior da glândula mamária, transportam sangue para a
periferia e na seqüência, para as veias axilar e mamária interna, drenando para a subclávia,
e as intercostais drenam para a jugular interna. Os êmbolos liberados por qualquer dessas
vias chegam ao ventrículo direito e então são impulsionados ao sistema pulmonar. Já pelo
plexo de Batson, em casos de câncer, temos metástases diretas para as vértebras, crânio e
sistema nervoso central sem atingir o pulmão.
DRENAGEM LINFÁTICA
A principal via de drenagem linfática da mama ocorre por meio dos linfonodos
axilares (75%) e grande parte do restante é drenada através dos linfonodos mamários
internos (20%) e pequena parcela através dos intercostais posteriores (5%,
aproximadamente). Os linfonodos axilares subdividem-se em seis grupos, a saber: veia
axilar, mamário externo, escapular, central, supraclavicular e interpeitoral ou de Rotter. A sua
importância está relacionada com a divisão dos linfonodos em relação ao músculo pequeno
peitoral, devido ao fato de afetarem também essa região quando uma paciente acometida de
câncer – a base da mama (carcinoma ductal infiltrante).
Acredita-se que o câncer de mama se origine no dueto terminal lobular. Uma teoria é
que esta seria a localização de células-tronco e que tais células indiferenciadas seriam as
mais propensas a sofrer transformações malignas. A mama é mantida coesa por
quantidades variáveis de tecido conjuntivo que formam volumes variados de lâminas
teciduais conhecidas como ligamentos de Cooper. A gordura está disseminada por toda a
mama e a circunda como depósitos adiposas subcutâneos e retromamários.
O fluxo dos canais linfáticos é unidirecional (ocorrem para uma mesma direção) e é
pulsátil (tem pulsações), em conseqüência das contrações dos canais que possibilitam o
trânsito rápido com esvaziamento dos espaços vasculares linfáticos que se alimentam com a
extensa rede de ductos e lóbulos. Uma obstrução dos vasos linfáticos, seja por um processo
inflamatório ou neoplásico, leva a uma inversão do fluxo, evidenciada microscopicamente
como metástases endolinfáticas (entre os linfonodos) na derme ou no parênquima mamário.
INERVAÇÃO MAMÁRIA
A inervação mamária é realizada principalmente pelos ramos cutâneos laterais e
anteriores dos segundo ao sexto nervos intercostais. Uma parte limitada da pele que recobre
a metade superior da mama é inervada pelo nervo subclavicular originário do plexo cervical,
especificamente dos ramos anterior e medial do nervo supraclavicular. Os nervos
intercostais passam pelo bordo inferior das costelas e na altura da inserção das tiras do
músculo serrátil, emitindo os ramos laterais mamários, continuando seu trajeto e, na borda
esternal emitem novos ramos para a mama, os mamários mediais. O conhecimento dos
seus trajetos é importante porque permite o bloqueio dos mesmos ao nível da linha axilar
média, obtendo assim informação suficiente para se realizar vários procedimentos
cirúrgicos, normalmente nos quadrantes externos das mamas.
COMPOSIÇÃO DO PARÊNQUIMA
A composição mamária é determinada em função da distribuição, da quantidade e
densidade de tecido glandular, adiposo e conjuntivo. O grau de densidade do conteúdo
mamário interfere na detecção das alterações sem calcificações, pois elas têm a mesma
densidade do tecido fibroglandular e ficam ocultas no meio do tecido denso, sem
possibilidades de análise.
Com isso, quanto maior a quantidade de tecido fibroglandular, maior é a densidade
da composição da mama e menor a quantidade de tecido adiposo, por isso menor é a
sensibilidade do método para detectar alterações suspeitas de malignidade. Portanto, a
acurácia é muito alta, de cerca de 95%, na detecção do câncer de mama na composição
totalmente ou quase totalmente adiposa; e baixa, de cerca de 45%, nos casos de conteúdo
totalmente denso, havendo somente tecido fibroglandular. Consta do léxico do BI-RADS® a
descrição de quatro padrões na composição mamária para relatar a acurácia diagnóstica: A)
Mamas predominantemente adiposas, B) Mamas com densidades fibroglandulares
esparsas, C) Mamas heterogeneamente densas, o que pode ocultar pequenos nódulos, D)
Mamas extremamente densas, o que pode diminuir a sensibilidade da mamografia.
NÓDULOS
Desde que possa ser caracterizado como tridimensional, o nódulo é definido como
uma estrutura densa ou de densidade variada, de margens convexas, de forma similar nas
duas incidências. Caso seja observada a densidade dominante nas duas incidências, sem
margens convexas, ou seja, margens côncavas ou retificadas, chamamos de assimetria.
FISIOPATOLOGIA
A formação tumoral é um processo longo, complexo e dividido em etapas de acordo
com alguns modelos de carcinogênese (Fig. 16-1).
1. Células normais.
2. Indução ou iniciação. A iniciação envolve a alteração, mudança ou mutação de
genes que surgem espontaneamente ou induzidos por exposição a um agente cancerígeno.
As alterações genéticas podem resultar em desregulação de caminhos de sinalização
bioquímica associados à proliferação, sobrevivência e diferenciação celular, que podem ser
influenciados por vários fatores, incluindo a taxa e o tipo de metabolismo cancerígeno e a
resposta da função de reparo do DNA.
3. Promoção. O estágio de promoção é considerado um processo relativamente
longo e reversível em que as células pré-neoplásicas que proliferam ativamente se
acumulam. Nesse período, o processo pode ser alterado por agentes quimiopreventivos e
afetar as taxas de crescimento. A progressão é a fase entre uma lesão pré-maligna e o
desenvolvimentode câncer invasivo.
4. Progressão. A progressão é o estágio final da transformação neoplásica, em que
ocorrem alterações genéticas e fenotípicas e proliferação celular. Isso envolve um aumento
rápido no tamanho do tumor, e as células podem sofrer novas mutações com potencial
invasivo e metastático.
5. Metastização. A metástase envolve a disseminação de células cancerosas do local
primário para outras partes do corpo através da corrente sanguínea ou do sistema linfático.
1. INDUÇÃO
A fase de indução é definida pelos eventos moleculares que ocorrem dentro da unidade
célula até sua transformação em célula maligna, capaz de dar origem a uma população de
células cancerosas com poder de multiplicação e invasão dos tecidos. As células cancerígenas
originais podem ser avaliadas segundo dois modelos: o modelo de evolução clonal e o modelo
de células - tronco.
Modelo de células - tronco: somente células progenitoras podem iniciar o processo .
Modelo clonal: qualquer célula epitelial pode ser alvo das mutações aleatórias,
selecionando as células com maiores potenciais genéticos e epigenéticos para compor o tumor.
Há perda de ação dos genes supressores, cerca de 20% dos tumores de mama
apresentam p53 mutado. Nos tumores hereditários, os genes mutados mais comum são BRCA1
e BRCA2.
Os genes supressores promovem síntese de proteínas que bloqueiam a multiplicação
celular ou reparo de lesão do DNA. A inativação deles é feita pela mutação pontual ou deleção,
fenômenos que devem ocorrer nos dois alelos.
Os proto - oncogenes são genes normais que podem se converter em oncogenes devido
a mutações (geralmente mutações dominantes) ou ao aumento da expressão. Os oncogenes
expressam todos os determinantes tumorais, como aumento da taxa de divisão celular,
replicação de estresse, diminuição da diferenciação celular e inibição da apoptose.
A conversão de um proto - oncogene em oncogene pode acontecer por múltiplas razões,
denominadas alterações genéticas iniciadoras, e inclui translocação cromossômica (quebra da
molécula do DNA inserida em outros sítios do cromossomo), amplificação do gene (múltiplas
cópias do alelo com aumento da transcrição), mutações pontuais (alteração no pareamento das
bases nitrogenadas), deleções (perda completa ou parcial de um gene ou segmento
cromossômico), alterações na transcrição e inserções que levam à produção de um gene
hiperativo.
2. PROMOÇÃO
As células já apresentam em sua forma maligna adquirindo capacidade de multiplicação infinita
(“imortalização) - um recurso que não está presente em células normais.
As células podem ser estimuladas por fatores promotores, como hormônios esteroides que
correspondem aos principais estimuladores da proliferação mamária celular.
A maioria dos genes regulados pelo estrogênio é importante para a proliferação celular, inibição
da apoptose, estímulo a invasão e angiogênese. As fases mais suscetíveis para a ação do
estrogênio incluem o período de desenvolvimento mamário e o período de involução ou atrofia
mamária.
3. PROGÊNESE
É a formação de um tumor inicial com invasão da membrana basal, ou seja, a transformação de
um tumor in situ em invasivo.
A capacidade de invasão de um tumor depende da ação de enzimas proteolíticas que auxiliam
na degradação da membrana basal e da produção de fatores de angiogênese (neoformação
vascular) e de linfangiogênese (neoformação linfática).
4. METASTIZAÇÃO
Regional ou periférica
A distância
2. HISTOLOGIA
As mamas são formadas por tecido conjuntivo, gorduroso e glandular mamário ou
glândulas mamárias. Estas são do tipo tubuloalveolar, cada uma composta por 4 a 18 lóbulos
irregulares que desembocam de forma independente no mamilo. Cada lóbulo se subdivide em
lóbulos de várias ordens, os menores são formados por ductos que se comunicam com
pequenas evaginações saculares, os alvéolos mamários. Este complexo contexto morfofuncional
pode desenvolver muitas pa- tologias, entre elas, o câncer.
O carcinoma de mama desenvolve-se na unidade do ducto terminal/lobular a partir
das células epiteliais. Se as células malignas não tiverem rompido a membrana basal, é
denominado câncer in situ, mas, se a membrana basal for rompida, é denominado invasivo.
O carcinoma ductal in situ (CDIS) normalmente possui tamanho variável, focos
microscópicos a alguns centímetros; quando palpável, pode apresentar descarga
hemorrágica pelo mamilo e necrose com posterior calcificação. Acredita-se que o
diagnóstico desse tipo histológico tem se tornado mais frequente por causa da melhora do
rastreamento por meio da mamografia.
O carcinoma lobular in situ (CLIS) é de difícil diagnóstico, pois não forma massa
palpável, geralmente é descoberto de maneira inesperada, por meio de biopsias realizadas
para outras patologias mamárias. Tende a ser multifocal, mul- ticêntrico e bilateral, e
apresenta alterações nos lóbulos mamários.
O carcinoma invasivo surge quando as células epiteliais ultrapassam a mem- brana
basal, invadindo o estroma mamário. O carcinoma ductal invasivo é mais comum, cresce
além dos ductos ou lóbulos.
3. FATORES DE RISCO (INTERNOS E EXTERNOS - hábitos de vida, genes
relacionados..)
IDADE: A idade é o fator de risco mais importante para o câncer de mama. A doença
é rara em mulheres com menos de 25 anos, e a incidência aumenta com o aumento da
idade, atingindo um patamar significativo em mulheres com idade entre 50 e 69 anos (Fig.
16-11). Cerca de 77% dos casos de câncer de mama ocorrem em mulheres acima dos 50
anos.
HORMONAIS: As taxas de câncer de mama aumentam rapidamente nos anos
pré-menopáusicos, e diminuem acentuadamente na instalação da menopausa, quando os
níveis de hormônio endógeno diminuem. Além disso algumas variáveis reprodutivas que
alteram o estado do estrogênio afetam o risco de câncer de mama .
- Estradiol: O estradiol, considerado o estrogênio endógeno mais biologicamente ativo,
circula em sangue não ligado (“livre”) ou ligado à globulina de ligação hormonal
sexual (SHBG) ou albumina. É observado que o estradiol livre ou biodisponível é
facilmente liberado para o tecido mamário e, portanto, pode estar mais fortemente
relacionado ao risco do que o estradiol total. Na pós-menopausa, a estrona é a fonte
da maior parte do estradiol circulante, e o sulfato de estradiol é o estrogênio
circulante mais abundante. As células de mama normais e malignas têm atividade de
sulfatase e aromatase, por isso a estrona e o sulfato de estradiol podem servir como
fonte rápida de estradiol intracelular. Após a menopausa, o tecido adiposo é a
principal fonte de estrogênio e as mulheres obesas pós-menopáusicas apresentam
níveis mais altos de estrogênio endógeno e maior risco de câncer de mama.
- Substâncias progestagênicas e endogênicas: A exposição aos estrógenos
endógenos ou a drogas com propriedades estrogênicas e progestagênicas é o
principal fator determinante de risco para o câncer de mama. Os fatores hormonais
intrínsecos (idade da menarca, idade da primeira gestação de termo, paridade),
fontes hormonais exógenas (anticoncepção hormonal oral, terapia de reposição
hormonal) e dieta (consumo de gordura) devem ser considerados na investigação e
avaliação de risco.
MENARCA: A menarca precoce antes dos 12 anos pode estar associada a um início
mais rápido de ciclos menstruais ovulatórios regulares e, portanto, a uma maior exposição
hormonal. As evidências também sugerem que a menarca precoce pode se relacionar com
níveis mais elevados de estrogênio pós-menopausa.
MENOPAUSA COM IDADE SUPERIOR A 50 ANOS: Em média, o risco de câncer
de mama aumenta cerca de 3% por ano de atraso na idade na menopausa. A redução do
risco de câncer de mama com menopausa precoce é provavelmente devido à redução da
divisão de células mamárias com o término de ciclos menstruais e o declínio nos níveis de
hormônio endógeno, que se tornam substancialmente menores do que durante os anos
pré-menopausa. Por outro lado, a menarca tardia, a anovulação e a menopausa precoce
(espontâneaou induzida) são protetoras, devido ao efeito sobre a redução dos níveis
endógenos de estrogênio ou à redução da duração da exposição estrogênica.
CONTRACEPTIVOS ORAIS: O risco é aumentado 1,24 vez por 10 anos de uso.
TERAPIA HORMONAL: O risco é aumentado em 1,35 vez para 5 anos ou mais anos
de uso de TH, e normaliza 5 anos após a suspensão.
ANDRÓGENOS: Têm a possibilidade de aumentar o risco de câncer de mama
diretamente, aumentando o crescimento e a proliferação de células de câncer de mama, ou
indiretamente, por sua conversão em estrogênio.
PROLACTINA: Os receptores de prolactina foram encontrados em mais de 50% dos
tumores mamários, e a prolactina aumenta o crescimento de células de mama normais e
malignas in vitro.
FATOR DE CRESCIMENTO SEMELHANTE À INSULINA: O fator de crescimento
semelhante à insulina I (IGF-I) é um hormônio polipeptídico com estrutura homóloga à da
insulina, e é regulado principalmente pelo hormônio do crescimento.
NULIPARIDADE: As mulheres nulíparas correm maior risco de câncer de mama do
que mulheres multíparas. A suscetibilidade do tecido mamário aos agentes cancerígenos
diminui após a primeira gravidez, refletindo a diferenciação da glândula mamária.
PRIMEIRA GRAVIDEZ COMPLETA COM IDADE SUPERIOR A 30 ANOS: O risco de
câncer de mama é aumentado na primeira década após a primeira gravidez. A proliferação
de células mamárias durante a primeira gravidez resulta em diferenciação em células de
mama maduras preparadas para a lactação, mas essa proliferação também pode levar ao
crescimento das células mutadas e ao excesso de risco na próxima década. A evidência de
um efeito semelhante da segunda e subsequente gravidez é menos clara, talvez devido à
maturação da mama durante a primeira gravidez.
A primeira gravidez está associada a alterações permanentes no epitélio glandular e
a alterações nas propriedades biológicas das células mamárias. Após a diferenciação da
gravidez, as células epiteliais têm um ciclo celular mais longo e passam mais tempo em G1,
a fase que permite o reparo do DNA. Quanto maior o intervalo entre a menarca e a primeira
gravidez, maior o efeito adverso da primeira gravidez. Quanto mais tarde a idade na primeira
gravidez a termo, mais provável que ocorram erros de DNA que se propagam com a
proliferação de células mamárias durante a gravidez.
NÚMERO DE GESTAÇÕES Um maior número de nascimentos está
consistentemente relacionado ao menor risco de câncer de mama. Cada nascimento
adicional além do primeiro reduz o risco de longo prazo de câncer de mama.
LACTAÇÃO: A evidência geral de estudos de caso-controle e coorte apoia uma
redução global de 4% no risco de desenvolvimento do câncer de mama por 12 meses de
aleitamento materno para todas as mulheres.
ABORTO ESPONTÂNEO OU INDUZIDO: No início da gravidez, o número de células
indiferenciadas aumenta à medida que o crescimento rápido do epitélio da mama ocorre. Se
a gravidez continua a termo, essas células diferenciam-se pelo terceiro trimestre, diminuindo
o número de células suscetíveis a malignidade. A interrupção da diferenciação das células
mamárias resultante de abortos espontâneos e induzidos tem sido a hipótese de aumentar o
risco de desenvolver câncer de mama de uma mulher.
HEREDITÁRIOS E GENÉTICOS: Uma história familiar de câncer de mama em um
parente de primeiro grau é o fator de risco de câncer de mama mais amplamente
reconhecido, mas apenas 5% a 10% das mulheres diagnosticadas com câncer de mama
têm predisposição genética conhecida. Mulheres com história familiar de câncer de mama
em mãe ou irmã têm um aumento de 1,5 a 3 vezes no risco de desenvolver câncer de
mama. O risco aumenta 5,5% para mulheres com um familiar de primeiro grau afetado e em
13,3% para aquelas com dois familiares afetados. Uma história familiar de câncer de ovário
em um parente de primeiro grau, especialmente se a doença ocorreu em idade precoce (<
50 anos), tem sido associada a um risco aumentado de risco de câncer de mama. As
características da história familiar que sugerem maior risco de câncer são resumidas da
seguinte forma:
• Um ou mais parentes com câncer de mama ou de ovário.
• Câncer de mama que ocorre em um parente afetado com menos de 50 anos.
• Parentes do sexo masculino com câncer de mama.
• Mutações BRCA1 e BRCA2.
• Heterozigose da ataxia-telangiectasia (4 vezes o risco aumentado).
• Descendência judaica Ashkenazi (2 vezes maior risco, independentemente da
positividade BRCA).
Embora 20% a 30% das mulheres com câncer de mama tenham pelo menos um
parente com história de câncer de mama, apenas 5% a 10% das mulheres com câncer de
mama apresentam uma predisposição hereditária identificável. As mutações BRCA1 e
BRCA2 são responsáveis por 3% a 8% de todos os casos de câncer de mama e por 15% a
20% dos casos familiares.
As mutações do gene BRCA1 e BRCA2, nos cromossomos 17 e 13 (Fig. 16-14),
respectivamente, representam a maioria dos cânceres de mama hereditários autossômicos
dominantes. Acredita-se que os dois genes sejam genes supressores de tumores cujos
produtos proteicos transcritos estão envolvidos com a manutenção da integridade do DNA e
da regulação transcricional.
As mulheres que herdam uma mutação no gene BRCA1 ou BRCA2 têm um risco
estimado de 50% a 80% ao longo da vida de desenvolver câncer de mama.
4. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL (MALIGNOS E BENIGNOS: BI-RADS)
ALTERAÇÕES BENIGNAS DAS MAMAS
O termo “alterações funcionais benignas da mama” define condição clínica
caracterizada por dor e/ou nodularidade mamária que aparece no começo do menacme,
inicia-se ou intensifica-se no período pré-menstrual e tende a desaparecer com a
menopausa. O primeiro diagnóstico diferencial que deve ser feito em caso de nódulo
palpável é justamente o pseudo-nódulo mamário, representado principalmente pelas
alterações funcionais benignas da mama. Mulheres no menacme, na segunda fase do ciclo,
frequentemente se queixam e, por vezes, apresentam, de fato, nódulos palpáveis, por isso é
importante perguntar sobre a DUM.
CISTOS MAMÁRIOS
A faixa etária em que mais comumente os cistos ocorrem é de 35 a 50 anos,
coincidindo, pois, com a fase involutiva dos lóbulos mamários. Os cistos incidem em 7 a
10% da população feminina, podendo ser únicos ou múltiplos, uni ou bilaterais.
Manifestam-se clinicamente como nódulos de aparecimento súbito, de contornos regulares,
móveis e dolorosos. A consistência pode ser amolecida ou, quando o líquido intracístico
encontra-se sob tensão, a sensação palpatória é fibroelástica. A maior parte dos cistos
decorrem de processos involutivos da mama. Em alguns casos, entretanto, a parede do
cisto pode sofrer metaplasia apócrina, com produção ativa de fluido, o que causa recidivas
frequentes.
Os cistos são originados no ducto terminal da unidade lobular, definidos como
estruturas com diâmetro maior que 3 mm, com comportamento biológico lábil, podendo
aumentar ou desaparecer, independente de medidas terapêuticas. A mamografia é
obrigatória nas pacientes com mais de 40 anos, podendo diagnosticar distintas alterações
não palpáveis. A ultrassonografia é o método mais sensível para o diagnóstico dos cistos
mamários, com precisão de até 100%, detectando lesões a partir de 2 mm. Só se palpa cisto
se for tenso. Cisto aparece na mamografia como nódulo, para saber se é nódulo ou cisto
precisa do ultrassom. Cisto simples: BRADS 2; cisto complexo: BRADS 4 (imagem abaixo).
Distingue ainda os cistos complicados (cistos com conteúdo espesso ou “debris” – pontos
ecogênicos em suspensão) e os complexos (com septações espessas e/ou vegetações
intracísticas).
Frente a uma massa palpável em exame ginecológico de rotina, deve-se considerar
como primeira opção, por sua fácil execução, desconforto mínimo e baixo custo, a punção
aspirativa com agulha fina. Este procedimento será diagnóstico e terapêutico, em caso de
cistos mamários. A biópsia excisional pode ser indicada em caso de recidivas locais (mais
de três) e deve ser realizadaquando o conteúdo do aspirado for sanguinolento (afastar
sempre acidente de punção) ou quando persistir massa palpável ou densidade mamográfica
após remoção de todo o líquido.
FIBROADENOMA
O fibroadenoma é a segunda neoplasia mais frequente da glândula mamária,
precedida pelo carcinoma. É a afecção mamária benigna mais comum em mulheres com
menos de 35 anos, assintomática em 25% dos casos e com múltiplas lesões em 13 a 20%.
Pode ocorrer desde a menarca até a senectude, mas é mais comum entre 20 e 30 anos de
idade. Embora os esteróides sexuais sejam apontados como agentes promotores, fatores
parácrinos entre o epitélio e o estroma parecem ser mais importantes no controle de seu
crescimento, que é em geral autolimitado, não ultrapassando 3 a 4 cm de diâmetro.
O diagnóstico é essencialmente clínico. Apresenta-se como tumor único ou múltiplo,
móvel, bem delimitado, não fixo ao tecido adjacente, lobulado, de crescimento lento, com
maior ocorrência no quadrante superolateral. Em geral é indolor (exceto durante gravidez e
lactação, condições que podem estimular seu crescimento rápido e produzir dor por infarto).
A consistência é fibroelástica, mas, nas pacientes de maior faixa etária, pode haver
deposição de calcificação distrófica no nódulo (“calcificação em pipoca”), e o nódulo passa a
ter consistência endurecida. É mais frequente na terceira década e em mulheres negras,
situação em que tendem à recorrência. O tamanho médio é de 2 a 3 cm, mas pode alcançar
até 6 a 7 cm, caracterizando o fibroadenoma gigante. A bilateralidade é da ordem de 10 a
15% e focos múltiplos na mesma mama, de 5 a 10% dos casos. Quando o aspecto
palpatório não é típico, recorre-se à ultrassonografia, que evidencia imagem nodular
circunscrita, ovalada, hipoecóide, com margens bem definidas e com maior eixo paralelo à
pele (diâmetro anti-radial – largura, maior que o radial – altura).
Pode ocorrer reforço posterior e sombras laterais, características sugestivas de
benignidade, classificadas como BI-RADS 3. Em faixas etárias mais elevadas, quando se
indica a mamografia, apresenta-se como imagem nodular circunscrita, ovalada, de média
densidade e eventualmente com calcificações grosseiras, com aspecto de “pipoca”, aspecto
que tipifica o achado mamográfico como BI-RADS 2. A punção aspirativa com agulha fina é
método diagnóstico importante, pois trata-se de uma das poucas lesões benignas da mama
que está associada a diagnóstico citológico específico. Observam-se nos esfregaços grupos
celulares epiteliais em dedo de luva, formando agrupamentos arborescentes e numerosos
núcleos desnudos, muitas células ductais coesas em monocamadas e fragmentos de células
estromais.
A citologia, considerada isoladamente, tem valor elevado (70 a 90%). Já o tríplice
diagnóstico (clínica, imagem e citologia) tem sensibilidade de 99,6%, com chance de falso
negativo menor que 1%, que aumenta em mulheres com mais de 35 anos. A punção
aspirativa com agulha fina está especialmente indicada em faixas etárias mais elevadas ou
quando se adota conduta expectante (não cirúrgica). Apesar da sua
estrogênio-dependência, não responde a terapêutica hormonal. Os anticoncepcionais
hormonais orais podem ser empregados, descrevendo-se inclusive efeito protetor com
diminuição do risco relativo de aparecimento desta afecção. A indicação cirúrgica é baseada
na idade da paciente e nas dimensões do nódulo. O tratamento é cirúrgico em tumores com
diâmetros maiores que 2 cm e consiste na exérese simples.
TUMOR FILÓIDES
O tumor filóides ou filodes (cystosarcoma phyllodes) apresenta-se como tumor
móvel, lobulado e indolor. É muito raro, correspondendo a 2% dos tumores fibroepiteliais da
mama, sendo mais comum após os 40 anos. Na maioria das vezes (80% dos casos) é
benigno. Entretanto, apresenta alta tendência de recidiva local e pode sofrer degeneração
maligna sarcomatosa. A principal diferença clínica entre o tumor filoides e o fibroadenoma, é
o seu crescimento rápido e a capacidade de atingir grandes volumes, por vezes ocupando
toda a mama. A consistência é elástica e a adenopatia axilar não é incomum, mas é de
natureza inflamatória. Ao contrário do fibroadenoma, a bilateralidade e a multicentricidade
são excepcionais.
O tratamento cirúrgico consiste na tumorectomia com retirada de 1 a 2 cm de tecido
mamário peritumoral macroscopicamente normal, para garantir margens cirúrgicas livres e
diminuir a taxa de recorrência. Nos tumores muito volumosos, que comprometem toda a
glândula mamária, pratica-se a mastectomia total ou a adenomastectomia, com
reconstrução plástica imediata. A linfadenectomia axilar é desnecessária, uma vez que,
quando a forma histológica for maligna, a disseminação faz-se por via hematogênica. Nesta
condição, o prognóstico é sombrio, não havendo resposta com emprego da radio, quimio ou
hormonioterapias.
CRITÉRIOS PARA SE PEDIR TESTES GENÉTICOS
5. EXAME FÍSICO
1.ANAMNESE
Dados de identificação da paciente. • Queixa principal. • História da doença atual. • Antecedentes
ginecológicos e obstétricos. • Medicamentos em uso. • Hábitos de vida (p. ex., o álcool aumenta
o risco).
2. EXAME FÍSICO
Inspeção
Após anamnese detalhada, a paciente deve ser posicionada sentada na mesa de exame sem
blusa ou sutiã e com os braços pendentes ao lado do corpo, bem relaxado-da (Figura 2.2).
Inicia-se a inspeção estática: o examinador deve estar atento ao volume das mamas (se houver
diferença importante, deve perguntar se é recente ou não), ao formato das mamas e à aparência
da pele (eritema pode ser causado por infecção ou abscesso, mas o diagnóstico de carcinoma
inflamatório deve ser afastado; normalmente, o eritema causado por um carcinoma acomete toda
a mama e, diferentemente do edema causado por uma infecção, estão ausentes sensibilidade e
febre).
A inspeção dinâmica (Figuras 2.3 e 2.4) também é fei-ta com a paciente sentada, porém
realizando alguns movimentos, como a elevação dos braços acima da cabeça, a colocação das
mãos na cintura, o deslocamento dos cotovelos para a frente e a inclinação do tronco em direção
ao examinador, para que seja observada a presença de retrações, as quais se tornam mais
evidentes com es-sas manobras.
Palpação
Ainda com a paciente sentada, inicia-se a palpação das mamas (Figura 2.5), das cadeias
ganglionares da fossa supraclavicular e infraclavicular bilateral (Figuras 2.6 e 2.7) e, se
necessário, de toda a região cervical.
Para a palpação da região axilar é fundamental o relaxamento dos músculos peitorais, sendo a
palpação da axila realizada com as mãos invertidas, ou seja, para examinar a axila direita o
examinador deve segurar o braço direito da paciente com sua mão direita e realizar a palpação
com a mão esquerda. Na axila esquerda é utilizada a mesma técnica: o examinador segura o
braço esquerdo da paciente com sua mão esquerda e examina a axila com a mão direita (Figura
2.8). Assim, o relaxamento dos músculos peitorais torna possível a palpação mais profunda das
axilas.
Passada a fase de exame com a paciente sentada, ela Figura 2.6 Palpação das cadeias
ganglionares da fossa supraclavicular bilateral é orientada a deitar-se em decúbito dorsal para
que se inicie a etapa de palpação das mamas. Inicialmente, a paciente é solicitada a colocar a
mão direita posteriormente à cabeça de modo a alongar os músculos peitorais, facilitando a
palpação da mama ipsilateral. A mesma orientação deve ser dada para a palpação da outra
mama. Desse modo, a mama fica mais retificada sobre a superfície muscular, o que facilita a
identificação de possíveis nódulos ou mesmo ajuda a caracterizar a consistência do tecido
mamário (Figura 2.9).
Não importa se a técnica de palpação é realizada de maneira circular ou radial. O fundamental é
que toda a mama seja palpada e que a pressão utilizada para examiná-la não provoque
desconforto na paciente.
6. CONDUTA / RASTREAMENTO
RASTREAMENTO NA POPULAÇÃO GERAL
● Baseando-se em custos, o Ministério da Saúde e o Inca recomendamperiodicidade
bienal nas mulheres entre 50 e 69 anos de idade.
RASTREAMENTO NA POPULAÇÃO DE ALTO RISCO
As recomendações foram classificadas em quatro categorias, descritas a seguir:
• categoria 1: recomendação baseada em fortes evidências científicas. Tem-se consenso
uniforme entre o CBR, a SBM e a Febrasgo de que esta recomendação seja apoiada
vigorosamente
• categoria 2a: recomendação baseada em razoáveis evidências científicas. Tem-se
consenso uniforme entre o CBR, a SBM e a Febrasgo de que esta recomendação seja
apoiada vigorosamente;
• categoria 2b: recomendação baseada em poucas evidências científicas, mas tem-se
consenso entre o CBR, a SBM e a Febrasgo de que esta reco- mendação seja apoiada
vigorosamente.
• categoria 3: recomendação baseada em consenso de especialistas entre o CBR, a SBM e
a Febrasgo. O consenso é que esta recomendação seja apoiada.
EXAMES
1. BIÓPSIAS PERCUTÂNEAS
As biópsias percutâneas começaram a ganhar espaço no final da década de 1970.
As técnicas da punção aspirativa com agulha fina (PAAF), biópsia percutânea com agulha
grossa (core-biopsy), biópsia percutânea assistida a vácuo (mamotomia) e localização
pré-cirúrgica por agulhamento foram desenvolvidas e aperfeiçoadas, podendo ser realizadas
guiadas por estereotaxia e ultrassonografia, além da ressonância magnética.
PAAF - P. Aspirativa por Agulha Fina
É realizada após assepsia da pele e anestesia local, com agulhas de calibre 20 a 25
G, acopladas a uma seringa de 10 ou 20 ml, em uma pistola que ajuda a manter o vácuo ou
ainda acoplada a um extensor.
Quando o procedimento é guiado pelo ultrassom, a agulha é vista em tempo real,
introduzida paralelamente ou perpendicularmente ao transdutor, realiza-se movimentos
multidirecionais no interior da lesão de forma a obter o material adequado. Quando se trata
de lesão cística, a ponta da agulha possui trânsito livre no interior da lesão, sendo
totalmente aspirado. Se a lesão é sólida, existe resistência a movimentação da agulha no
interior do nódulo, deslocando a lesão, assim como o material aspirado. O material é
colocado em lâminas e depois em frascos com etanol.
As indicações da PAAF estão resumidas no Quadro 9-1, assim como as limitações
descritas no Quadro 9-2. Um dos fatores a ser considerado é a escassez de citopatologistas
com experiência em patologia mamária, além de as lesões espiculadas serem pouco
celulares, fornecendo por vezes material insuficiente para estudo citológico.
CORE - BIOPSY (CBX)
A CBx vem progressivamente substituindo a PAAF, desde sua introdução no início
dos anos 1990, principalmente devido à sua capacidade de fornecer um diagnóstico
histológico preciso da neoplasia e informações sobre o comportamento biológico tumoral
mediante a retirada de fragmentos, obtidos por disparos com uma pistola automática
percutânea.
As indicações da core-biopsy são os nódulos suspeitos, para os quais é necessário
um diagnóstico histológico da lesão diferentemente de “benigno” ou “maligno”, como na
citologia, além das microcalcificações, assimetrias e alterações texturais classificadas como
BI-RADS 4 ou 5. Raramente se obtém material insuficiente, sendo possível fazer o
diagnóstico diferencial entre carcinomas in situ e invasivo.
BIÓPSIA A VÁCUO
Permite obter vários fragmentos através de uma única inserção na mama, de forma
multidirecional, com volume superior ao obtido com os métodos convencionais,
consequentemente aumentando a acurácia do diagnóstico. O peso médio do tecido retirado
em uma CBx com agulha de 14G é de 17 mg, enquanto com as agulhas de 14G e 11G da
mamotomia, retiram-se 44 mg e 105 mg, respectivamente. Também tem como vantagem
poder ser utilizada com boa segurança em lesões profundas, superficiais e próximas à axila
e a implantes de silicone.
7. DIAGNÓSTICO
BI-RADS
O Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS) é um sistema planejado
para padronizar o laudo, reduzir a confusão na interpretação das imagens e facilitar o
seguimento das pacientes, além de proporcionar um sistema de auditoria interna de
qualidade, devendo ser utilizado para os métodos diagnósticos MG, US e RM.
A categoria 0 do sistema BI-RADS® deve ser reservada para os casos de
rastreamento mamográfico em que uma avaliação adicional é necessária para a definição da
categoria, incluindo incidências mamográficas adicionais com compressão localizada ou
ampliações, complementação com outros métodos (como US ou RM) (Fig. 15-2B) ou nos
casos em que o estudo comparativo torna-se imprescindível para a impressão final.
Os casos classificados como negativos ou sem achados (categoria 1) ou com
achados benignos (categoria 2) são seguidos por meio de exames anuais de rotina com
valores preditivos de malignidade próximos de zero. No caso de lesões provavelmente
benignas (categoria 3), que apresentam risco de malignidade abaixo de 2%, recomenda-se
seguimento semestral até completar dois ou três anos (dependendo da lesão), com a
finalidade de determinar a estabilidade da lesão. Após esse período, se persistir a
estabilidade da lesão, ela passa a ser classificada como categoria 2, retornando para o
grupo de rastreamento anual.
Nas lesões classificadas como categoria 4, a subdivisão em 4A, 4B 4C é opcional,
porém fortemente encorajada. A categoria 4A deve ser usada quando o risco de malignidade
é baixo e um controle em seis meses após uma biópsia ou uma citologia negativa é
indicada. A categoria 4B indica risco de malignidade intermediário, sendo necessária uma
boa correlação anatomorradiológica. A categoria 4C inclui achados de suspeita moderada a
elevada, nos quais um resultado maligno é esperado. As lesões classificadas como de alta
suspeita para a malignidade (categoria 5) associam-se a um risco de malignidade superior a
95%. Esta categorização deve ser reservada para o grupo de lesões clássicas de tumores
representadas nos diversos métodos, como massas espiculadas, calcificações pleomórficas
ou calcificações ductais, nos quais uma lesão maligna somente pode ser descartada após
avaliação cirúrgica da região.
A categoria 6 é utilizada para as lesões que já têm diagnóstico histológico de câncer,
quando retornam para controle de quimioterapia neoadjuvante ou mesmo em casos para
segunda opinião. Esta categoria não é apropriada nos casos de seguimento após cirurgia
conservadora da mama
1. Mamografia negativa 2. Achado benigno - mamografia negativa 3. Achado provavelmente
benigno- recomenda-se acompanhamento após curto intervalo 4. Anormalidade suspeita
-deve-se considerar biópsia 5. Alta probabilidade de câncer 6. Câncer definido
CLASSIFICAÇÃO MOLECULAR: O câncer invasivo de mama pode ser classificado em
diferentes subtipos, tais como: luminais A e B, HER² enriquecido e basal (basal-like).
Luminais: Os carcinomas luminais correspondem a cerca de 75% dos cânceres de mama e
apresentam receptores de estrógeno (RE) e/ou de progesterona (RP) positivos. Possuem
genes que codificam proteínas típicas das células epiteliais luminais e estão divididos em
duas subclasses, as luminais A e B.
➢ Subtipo luminal A (SLA): é o mais comum e representa 50 a 60% de todos os
cânceres de mama. Geralmente possui baixo grau histológico, reduzido grau de
pleomorfismo nuclear, pequena atividade mitótica e inclui subtipos especiais com
bom prognóstico, como carcinomas tubular, cribriforme invasivo, mucinoso e lobular.
O SLA apresenta elevada expressão de genes relacionados aos RE e baixa
expressão dos relativos à proliferação celular.
Caracteriza-se pela expressão de citoqueratinas (CK) epiteliais 8 e 18. No
estudo imuno-histoquímico, o SLA apresenta-se com RE e/ou RP positivo, HER2
negativo e baixo índice de Ki-67 (antígeno nuclear de proliferação celular). Pacientes
com carcinoma luminal A têm bom prognóstico, e a recidiva é menos frequente que
nos outros subtipos. A recorrência ocorre predominantemente nos ossos, e o
tratamento é baseado fundamentalmente em endocrinoterapia.
➢ Subtipo luminal B (SLB): correspondea 15 a 20% dos carcinomas de mama e tem
fenótipo mais agressivo, elevados grau histológico e índice de proliferação celular.
Possui maior taxa de recorrência e menor sobrevida quando comparado ao SLA. O
carcinoma luminal B pode ter aumento da expressão de genes relacionados à
sinalização de receptores de fator de crescimento. Aproximadamente 30% dos
tumores HER2 positivos, definidos pela imuno-histoquímica, são do subtipo luminal
B. Do ponto de vista imuno-histoquímico, o SLB é definido como RE positivo, HER2
negativo e Ki-67 elevado ou RE e HER2 positivos, respon- dendo melhor à
quimioterapia do que o SLA. O aumento da taxa de recidivas do SLB geralmente é
limitado para os primeiros 5 anos após o diagnóstico.
O gene HER2 é um proto-oncogene presente no cromossomo, na posição
17q21, que codifica o receptor 2 do fator de crescimento epidermal humano (HER),
membro da família de quatro receptores de membrana tirosina quinases. A
sinalização desencadeada pelo receptor HER2 acarreta processos de proliferação,
sobrevivência, diferenciação, angiogênese, invasão e metastização do tumor. O
subtipo HER2 (SH2) ocorre em 15 a 20% dos cânceres de mama e a hiperexpressão
desse receptor de membrana confere maior agressividade biológica.
Morfologicamente possui alta proliferação, e 75% desses tumores apresentam altos
graus histológico e nuclear. Mutações do gene TP53 (tumor protein p53: codifica a
proteína p53) ocorrem em mais de 40% dos casos. Esses tumores possuem
aumento da sensibilidade a antracíclicos, relativa resistência a agentes hormonais e
propensão a metástases cerebral e viscerais.
➢ Subtipo basal: O subtipo basal (SBL) representa 8 a 37% de todos os carcinomas
de mama. Está associado a alto grau histológico e nuclear, pobre for- mação de
túbulos, presença de necrose central ou formação de zonas fibróticas, margens
expansivas (pushing borders), presença de infiltra- do linfocitário e características
medulares.
A maioria desses tumores é carcinoma invasivo não especial com padrão de
crescimento sólido, comportamento clínico agressivo e alta taxa de metástases
cerebral e pulmonar. Os SBL expressam altos níveis de marcadores de células
mioepiteliais basais, como as citoqueratinas CK5, CK14 e CK17, lamini- na, EGFR,
P-caderina, entre outros, e não expressão RE, RP e HER2; daí a referência ao termo
triplo-negativo (TN). Frequentemente apresentam mutações no gene TP53, o que
evidencia a instabilidade genômica.
ESTADIAMENTO CLÍNICO DO CÂNCER
O estadiamento clínico do câncer de mama é realizado pelo sistema
tumor-nódulo-metástase (tumor-node-metastasis) (TNM). Trata-se de uma importante
ferramenta para classificação crite- riosa dos tumores, auxílio no tratamento e avaliação do
prognóstico. Utiliza os parâmetros: maior diâmetro do tumor (T), acometimento de linfonodos
regionais (N) e presença de metástase (M). O sistema de estadiamento TNM inclui quatro
classificações: clínica, patológica, recorrente e por autópsia.
CLÍNICA: A classificação clínica inclui anamnese rigorosa e exame clínico das mamas e das
cadeias de drenagem linfática regional.
ESTADIAMENTO PATOLÓGICO DO CÂNCER DE MAMA
O estadiamento patológico apresenta melhor acurácia em relação ao estadiamento
clínico e deve ser realizado criteriosamente após avaliação anatomopatológica da lesão.
Apresenta grande correlação com prognóstico e é importante para conduzir o tratamento
adjuvante.
Classificação patológica: sistema tNm
A classificação patológica do sistema tumor-node-metastasis (TNM) é baseada no
estudo anatomopatológico da lesão primária, linfonodos regionais e sítios metastáticos.
● pT: tumor primário. A categoria pT corresponde à categoria cT.
● pN: linfonodo regional. A classificação pN obedece aos critérios da Tabela 1.
● pM: metástase a distância. A categoria pM corresponde à categoria M.
O acometimento dos linfonodos regionais podem ser classificados de acordo com a
extensão da doença em:
● células tumorais isoladas (CTI): acometimento linfonodal de até 0,2 mm ou até 200
células identificadas por imuno-histoquímica, métodos moleculares (p.ex., reação em
cadeia de polimerase – transcriptase reversa [RT-PCR]) ou coloração de
hematoxilina-eosina (H&E);
● micrometástase: acometimento linfonodal > 0,2 mm até 2 mm ou mais de 200
células;
● macrometástase: acometimento linfonodal > 2 m
1. MASTALGIA - a dor nas mamas é o sintoma mais comum (40 a 50%) que leva a
paciente ao consultório médico. O grande esforço para a conscientização sobre o câncer de
mama e a preocupação de que a mastalgia pode ser um indicativo da doença contribuem
com essa tendência, embora esse sintoma raramente esteja relacionado ao câncer de
mama.
Em caso de queixa de mastalgia, cíclica ou não, um exame clínico completo das mamas
deve ser realizado para excluir a presença de nódulo mamário. Na ausência dele, para mulheres
acima dos 35 anos, recomenda-se realizar mamografia, a menos que tenha sido obtida nos
últimos 10 a 12 meses. O objetivo do exame é identificar uma lesão mamária subclínica em
mulheres em idade de rastreamento. Quando o exame físico é normal, estudos de imagem não
são indicados em mulheres com menos de 35 anos.
Na grande maioria das mulheres com queixa de mastalgia, o exame físico e a
mamografia não revelam evidência de patologia mamária. Neste contexto pode-se tranquilizar a
paciente, por não ser a dor causada por malignidade, devendo-se explicar a fisiologia normal da
mama. As pacientes também devem ser conscientizadas de que a dor nas mamas tem uma alta
taxa de remissão espontânea (60% a 80%).
2. MASSA PALPÁVEL
A percepção de uma lesão palpável é a segunda principal queixa que leva a paciente ao
especialista. Embora, em sua maioria, as lesões mamárias palpáveis sejam benignas, esse é o
sintoma mais comum relatado por pacientes que apresentam câncer de mama.
Avaliação clínica e exame físico: Quando a paciente chega no consultório com queixa de
alteração palpável uma avaliação detalhada do sintoma é o próximo passo a ser tomado pelo
médico - perguntar como a lesão foi percebida, duração da queixa, se houve alteração do
tamanho da lesão ao longo do tempo, se há correlação com o ciclo menstrual, se está
acompanhada de dor, vermelhidão, febre ou fluxo papilar etc. No exame físico é importante o
médico realizar a inspeção das mamas, alterações cutâneas, simetria e retração da papila ou
abaulamentos visíveis. Na palpação, deve - se procurar nódulos ou espessamentos, bem como
pesquisar saída de líquidos ao realizar a compressão papilar. Avaliar as axilas, na procura de
possíveis nódulos.
O nódulo palpável é caracterizado como real quando é tridimensional, passível de
diferenciação em relação aos tecidos adjacentes e assimétrico em relação a outra mama.
O câncer de mama típico apresenta - se rígido à palpação, com bordas pouco
delimitados, e pode estar aderido à pele ou aos planos profundos associado à retração papilar.
Nódulos palpáveis de natureza benigna tem margens distintas e bem definidas, textura macia e
são móveis. É difícil distinguir cistos de lesões nodulares sólidas através da palpação.
A maioria dos especialistas concorda que, em mulheres com idade igual ou superior
a 30 anos, qualquer massa dominante deve ser investigada por exame físico, mamografia e
ultrassonografia. Pode-se indicar biópsia por agulha grossa (core biópsia) guiada por
imagem, quando a lesão for suspeita e visível em exame de imagem. Se a lesão não for
facilmente acessível, a paciente deve ser encaminhada a um cirurgião para biópsia cirúrgica
definitiva. É importante observar que uma mamografia negativa não exclui o diagnóstico de
câncer. Os principais diagnósticos diferenciais para nódulo palpável são: cistos,
fibroadenoma, esteatonecrose e câncer de mama. Todos são detectáveis pelos métodos de
imagem.
É recomendável que os exames de imagem antecedem a realização da biópsia
percutânea, pois alterações do procedimento podem alterar ou limitar a interpretação da
imagem subsequente.Para mulheres com menos de 30 anos, a avaliação inicial deve ser feita com exame
físico e ultrassonografia seguidas por biópsia guiada por ultrassonografia ou
encaminhamento a cirurgião para diagnóstico definitivo. Embora se tenha quem defenda a
possibilidade de diferenciar massas sólidas malignas com ultrassonografia, a maioria
considera que a avaliação deva ser feita com biópsia por agulha ou excisional. Lesões
palpáveis podem ser aspiradas sob direcionamento clínico, e a resolução da massa com a
aspiração de líquido é evidência de que se trata de cisto simples. Se a ultrassonografia
revelar um cisto simples, não há necessidade de outras intervenções. Os cistos sintomáticos
podem ser aspirados para alívio dos sintomas, embora, frequentemente, exista recidiva. Os
cistos complexos que parecem conter tecido sólido além de líquido devem ser submetidos a
biópsia excisional após localização com agulha com o objetivo de avaliar todo o cisto.
Alternativamente, pode-se considerar a possibilidade de biópsia guiada por ultrassonografia.
Contudo, se for essa a opção, deve-se posicionar um clipe para que, caso exista
necessidade de avaliação adicional, tenha um marcador para orientar futuras intervenções,
considerando que a biópsia pode dificultar a visualização da lesão. Nos casos em que o
exame físico e a imagem da mama sejam consistentes com tecido fibrocístico, deve-se
considerar realizar biópsia por agulha fina. Independentemente da biópsia ser realizada,
essas pacientes devem ser acompanhadas com exame em 2 meses a fim de confirmar que
não há progressão.
Para mulheres acima de 40 anos, a mamografia diagnóstica é o exame de imagem
de escolha para iniciar a avaliação de um nódulo.
A ultrassonografia é o exame de imagem de escolha para iniciar a avaliação de um
nódulo palpável em três situações: mulheres abaixo de 30 anos, gestantes (por não
apresentar radiação ionizante), pacientes no período lactacional (a densidade do tecido
mamário limita a avaliação mamográfica).
A mamografia não é contraindicada, deve ser realizada na suspeita de lesão maligna,
pois é mais efetiva em detectar microcalcificações e distorções arquiteturais.
Em mulheres entre 30 e 40 anos, é razoável iniciar a avaliação de lesão palpável
com ultrassonografia, entretanto com maior liberdade para solicitar mamografia caso os
achados do exame físico ou outros fatores de risco forem relevantes.
MAMOGRAFIA ASSOCIADA A USG
A utilização conjunta destes dois métodos na avaliação da lesão palpável tem sido
recomendada para aumentar os verdadeiros - positivos. Além de possibilitar a detecção de
cânceres que são ocultos à mamografia, a ultrassonografia é capaz de identificar a etiologia
benigna de grande parte dos nódulos palpáveis. Quando a mamografia mostra uma lesão
benigna clássica correspondendo a uma alteração palpável não é necessário realizar a
USG. Se o achado mamográfico se possivelmente benigno (não se tem certeza) é feito o
USG para confirmação e melhor definição da benignidade.
O seguimento em curto prazo (6 meses) é uma alternativa aceitável à biópsia para
nódulos sólidos palpáveis com características de benignidade identificados na ultrassonografia,
se a mamografia e o exame clínico também sugerirem etiologia benigna. A alternativa do
seguimento se aplica a mulheres abaixo de 40 anos, pois esta foi a população-alvo nesses
estudos.
RESSONÂNCIA MAGNÉTICA
Embora a ressonância magnética possa ser utilizada na avaliação de pacientes com
nódulo palpável, ela não é o exame de escolha para iniciar a pesquisa e sua indicação se baseia
mais nos casos em que a lesão palpável é definida como maligna, com o intuito de avaliar a
extensão do comprometimento.
MAMOGRAFIA ANORMAL
As pacientes que apresentam mamografia de rastreamento anormal sem nódulo
mamário palpável também têm indicação de investigação imediata. A rotina irá depender das
recomendações do radiologista responsável pela interpretação da imagem. O grau de
anormalidade é classificado utilizando o sistema BI-RADS (Breast Imaging and Reporting Data
System).
3. FLUXO PAPILAR
É definido como a saída de secreção através da papila mamária, não associada ao ciclo
gravídico e lactacional. Depois da mastalgia e de queixa palpável, trata-se do sintoma mais
comum, correspondendo a cerca de 5% a 10% das queixas mamárias e presente em 2,5% a 3%
das mulheres com câncer de mama.
Fluxo patológico - espontâneo, unilateral e uniductal, com ponto de gatilho
perceptível, merece atenção clínica especial. Relacionado a secreções sanguinolentas,
serossanguinolentas ou translúcidas é caracterizado como descarga patológica.
As causas mais comuns são as lesões papilíferas (sendo o papiloma benigno
responsável por 42%), o câncer de mama (25%) nas suas formas invasiva e in situ e ectasia
ductal (15%). A presença de nódulos palpáveis associados à descarga patológica aumenta a
probabilidade de sua relação com malignidade.
O papiloma é a causa mais comum de fluxo papilar patológico. Em geral, os papilomas
são únicos, localizados nos ductos subareolares e assintomáticos. A apresentação radiológica é
bastante variável; o nódulo intraductal é caracterizado na ultrassonografia como a lesão mais
típica, frequentemente é oval e circunscrito, promove distensão variável do ducto onde está
alocado.
4. ASSIMETRIA DA MAMA
As assimetrias mamárias representam sintomas menos comuns e podem ser fisiológicas,
relacionadas a alterações do desenvolvimento, ou decorrer da presença de lesões tumorais ou
iatrogênicas. A discrepância de tamanho das mamas pode ser um problema cosmético
perturbador para a paciente, inclusive com impacto na qualidade de vida.
A assimetria relacionada aos tumores é decorrente de tumores benignos com
crescimento rápido, sendo as principais causas os fibroadenomas hipercelulares (Fig. 19-11) e
tumores Phyllodes, que podem causar um abaulamento visível. Pode ainda estar relacionada a
lesões malignas, tanto pelo crescimento exagerado de um tumor, promovendo aumento
volumétrico daquela mama, como também pela redução, mais comum no carcinoma lobular
invasivo (Fig. 19-12).
5. PRURIDO PAPILAR
O prurido na região da papila causa bastante desconforto para a paciente e, como
qualquer outro sintoma mamário, a grande preocupação é a relação desse sintoma com o câncer
de mama.
6. INVERSÃO DA PAPILA
A inversão da papila pode afetar uma mama ou ambas, e pode ser congênita ou
adquirida. A inversão papilar adquirida pode resultar de causas benignas e malignas. Causas
benignas cursam frequentemente com um processo gradual, ocorrendo ao longo de anos.
Quando a inversão ocorre de forma súbita, a causa pode ser inflamatória, relacionada a
alterações pós-cirúrgicas; no entanto, pode decorrer de doença maligna.
USG - Ferramenta útil complementar à mamografia, pode identificar nódulos
retroareolares que não são visíveis à mamografia. O uso de interface apropriada de gel na região
da papila aumenta a possibilidade de detecção de nódulos retroareolares, pois melhora a
visualização dessa região.
8. PREVENÇÃO
9. TRATAMENTO