Resumo Genética Odontológica

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O que é cromossomo? 
Cadeia inteira de DNA unida com um grupo de proteínas estabilizadoras( Histonas) que 
enrola o DNA. Correspondem aos fios de cromatina do núcleo da célula interfásica. São 
constituídos de proteínas, RNA e de uma longa molécula de DNA, formando um filamento 
altamente helicoidizado. 
Pleiotropia: um mesmo gene pode ser necessário para o desenvolvimento de diferentes 
traços do organismo 
Gene: grande trecho de DNA de A, T, C e G que codifica, normalmente, uma proteína ou um 
grupo. 
Mutação: mudança na sequencia de nucleotídeos de DNA ou RNA 
Leis de Mendel 
Primeira lei de Mendel: Lei da segregação (separação) dos caracteres. Durante a formação 
dos gametas, os alelos separam-se, juntando-se ao acaso para originar os descendentes. 
Segunda lei de Mendel: Lei da segregação independente. Durante a formação dos gametas 
os diferentes pares de alelos separam-se independentemente. 
 
Consaguinidade é diferente de união consanguínea 
 
Interfase 
Fase G1 (intervalo 1) 
G1 é o período que antecede a duplicação do DNA e é caracterizado pelo aumento do 
tamanho da célula e metabolismo celular normal. 
Nessa etapa ativa da célula, há a síntese de RNA e produção de proteínas, inclusive as 
proteínas sinalizadoras que indicarão quando a divisão celular começará. 
Algumas células podem partir da etapa G1 e entrar em uma fase de repouso, chamada de 
G0. 
Fase S (síntese) 
A etapa de síntese, chamada de S, é a que necessita de mais tempo para ocorrer, pois é 
responsável pela duplicação semiconservativa do DNA. 
Cada DNA replicado é formado por uma cadeia de polinucleotídeos da molécula-mãe e se 
une a uma nova cadeia complementar. 
A duplicação do material genético é uma importante parte do ciclo celular, pois garante que 
na divisão celular as células-filhas sejam idênticas à célula-mãe. 
Fase G2 (intervalo 2) 
O intervalo G2 ocorre após a duplicação do DNA e antes da divisão celular. Assim como em 
G1, há síntese de proteínas e de moléculas que participarão da divisão, além de um 
crescimento adicional. 
Tanto G1 quanto G2 apresentam pontos de checagem, feitos por moléculas de controle, ou 
seja, há a verificação do que foi produzido na célula. Se, por exemplo, o DNA apresentar 
algum dano ou erro, o ciclo celular age para corrigir o problema ou ocorre a morte celular. 
 
 
Meiose 
Ocorre em vários passos, em duas divisões MEIOSE l e MEIOSE ll, sendo que cada divisão da 
meiose tem 4 fases: PROFASE, METAFASE, ANAFASE e TELOFASE. 
 
Meiose l: Duplica, Pareia, O par se separa 
 
Profáse l 
-Cromossomos condensados e mais visíveis, ou seja, a CROMATINA é empacotada e fica mais 
fácil de se mover 
-Forma-se os cromossomos chamados de CROMOSSOMOS HOMOLÓGOS porque eles tem o 
mesmo tamanho e os mesmos genes 
 -Cada metade do cromossomo é chamado de CROMÁTIDE IRMÃ, sendo idênticas 
-Nessa fase os Cromossomos são afastados e o NÚCLEO É DESINTEGRADO 
-Cromossomos homólogos se emparelham, esses cromossomos emparelhados são chamados de 
TETRADE 
-CROSSING-OVER ocorre intercâmbio de informações genéticas 
• Leptóteno: cada cromossomo é formado por duas cromátides. Pode-se notar a presença de 
pequenas condensações, os cromômeros. 
• Zigóteno: inicia-se o emparelhamento dos cromossomos homólogos, denominado de sinapse, 
que se completa no paquíteno. 
• Paquíteno: cada par de cromossomos homólogos possui quatro cromátides, constituindo uma 
bivalente ou tétrade, formada por cromátides-irmãs: as que se originam de um mesmo 
cromossomo e as cromátides homólogas: as que se originam de cromossomos homólogos. Essas 
podem sofrer uma ruptura na mesma altura, e os dois pedaços podem trocar de lugar, realizando 
uma permutação ou crossing over. Como os cromossomos são portadores de genes, ocorre 
uma recombinação gênica. 
• Diplóteno: os cromossomos homólogos começam a se afastar, mas permanecem ligados pelas 
regiões onde ocorreu a permutação. Tais regiões constituem os quiasmas. 
• Diacinese: continua ocorrendo condensação e separação dos cromossomos homólogos. Com 
isso, os quiasmas vão escorregando para as pontas das cromátides, processo 
https://www.todamateria.com.br/genes-alelos/
https://www.todamateria.com.br/recombinacao-genica/
denominado terminação dos quiasmas. À medida que as fases evoluem, o nucléolo e a carioteca 
desaparecem. 
 
 
Metáfase l 
- A TETRADE vai para o meio da célula 
- Os centrômeros do cromossomo homólogos se ligam a fibras que emergem 
de centríolos opostos. Assim cada componente do par será puxado em direções opostas. 
 Anáfase l 
- Cromossomos homólogos vão para os lados opostos da célula 
 Telofáse l 
- ocorre quando os cromossomos vão para os lados opostos 
-fase que duas células independentes começam a formar 
-cada célula recém formada FORMA UM NÚCELO 
- citocinese ocorre ao mesmo tempo da Telofáse e divide o citoplasma para formar duas novas 
células 
- Cada nova célula formada é chamada de HAPLOIDE porque tem metade os cromossomos da 
célula original que começou a meiose 
 
MEIOSE ll: O centrômero se divide e separam-se as cromátides 
https://www.todamateria.com.br/nucleolo-celular/
https://www.todamateria.com.br/centriolos/
 
Profáse ll 
- Os cromossomos NÃO SE EMPARELHAM 
- O núcleo é desintegrado como na profáse l 
Metafáse ll 
- Os cromossomos são alinhados no meio da célula 
Anafáse ll 
-Cromatinas irmãs são separas em polos opostos 
Telofáse ll 
- 4 células filhas HAPLOÍDES são formadas, chamadas de GAMETAS 
- Todas as células recém formadas fazem um núcleo 
- CROMOSSOMOS se desenrolam formando novamente a CROMATINA 
- Citocinese acontece 
 
 
 
Citogenética Humana 
Estudo dos cromossomos 2n=46. Cada célula do corpo contém a própria cópia completa dos seus 
cromossomos (células do olho só tem células do olho e o resto é desligado) 
-23 pares homólogos, sendo 22 pares autossomos e o 23* o par sexual 
O que propiciou o desenvolvimento da Citogenética Humana? O aperfeiçoamento de instrumentos de 
ampliação + desenvolvimento de técnicas para observação, isso ao microscópio, e manutenção das 
células em cultura 
Qual material é retirado para análise: Linfócitos de sangue periférico 
Cromossomos de células em divisão mitótica (visualizar o material): Metáfase( mais visíveis, pois se 
encontra em um maior grau de condensação, além dos cromossomos estarem duplicados e com as 
cromátides juntas pelo centrômero. 
Cariótipo Humano: 1-3(maiores e metacêntrico, o 2 é submetacêntrico), 4-5 (grandes e 
submetacêntricos), 6-12 e X (tamanho médio e submetacêntricos), 13-15(médio, acrocêntricos com 
satélite), 16-18(pequenos, 16-meta e 17-18 submeta), 19-20 (pequeno e meta) e 21-22 e Y(acro c/ satélite) 
 
Técnica de Bandeamento: coloração comum e melhora a observação 
Bandeamento G (mais usada): cromossomos inicialmente tratados com TRIPSINA(enzima proteolítica), 
para desnaturação das proteínas cromossômicas e em seguida são coradas com o corante GIEMSA 
(bandas claras e escuras com aspecto listrado). Cada cromossomo tem o seu padrão específico de 
bandas(identificação correta). Percebe-se anomalias cromossômicas(duplicações e deleções) 
NOMENCLATURA é realizada em relação ao Centrômero, com o segmento menor chamado de BRAÇO 
CURTO(p) e o maior chamado de BRAÇO LONGO(q) 
14q32.3 
14: cromossomo/ q: braço(longo)/ 3: região/ 2: banda/ 3: subbanda 
Citogenética Molecular: uso de sonda de DNA 
 FISH(hibridização in situ com fluorescência): usa sondas de DNA que marca com uma molécula 
fluorescente(absorve e reemite fótons), as sondas marcadas são desnaturadas(cromossomo também) por 
CALOR. Se as sonda for colocada na lâmina com os cromossomos ocorre HIBRIDIZAÇÃO, caso a 
sequência de DNA da sonda encontre complementar no cromossomo. 
 
 
Qual célula? 
-Fito-hemoglutina (linfócito do sangue) mantidas em cultura (tem nutrientes disponíveis e 
antibióticos) 
- Mitogênicos: usados na fito-hemoglutina para estimular a divisão da célula em cultura 
-Quero olhar a metáfase, usa COLCHICINA(desmonta o fuso, assim a célula não faz divisão) 
- Solução hipotônica:dispersão dos cromossomos (melhorar a análise) 
 -Afirmou ter 46 cromossomos pelo aumento do volume da célula permitindo o espalha-
mento do cromossomo 
- Fixação(conserva) e coloração (Guinsa-todo com o mesmo aspecto) 
- Usa lente objetiva(microscópio optico) 
 
 
Aberrações cromossômicas numéricas 
 Decorrem de erros mitóticos ou meióticos com a NÃO DISJUNÇÃO. Acontecem no embrião (erros 
mitóticos) ou na gametogênese(erro meiótico). Dividem-se em Euploidias e Aneuploidias 
Euploidias: presença de um ou mais lotes haploídes(n), triploíde(3n) e tetroplóides(4n): 
 Triploidia(3n): correspondem a 2% das concepções, aborto no primeiro trimestre(11% das perdas) 
 
 
 Tetraploidia(4n): DNA duplica e a célula não se divide. Há um aumento da aploidia da célula. 
 
 Mosaicismo: (2n/3n) com células com 2 tipos de constituição cromossômica, somente 3n 
não há compatibilidade com a vida. Corpo deformado. 
Caso 2n/4n: periodontite grave(reforça o fato de que essa doença pode ser genética) 
 
Aneuploidias: trissomia(2n+1) e Monossomia(2n-1). Autossomos: Trissomia do 21( S. Down), 
Trissomia do 18(S. de Edwards), Trissomia do 13( S. de Patau) -> Nascidos vivos 
Decorre da não disfunção cromossômica( falha na divisão dos cromossomos) 
 
 
 S. Down (trissomia no cromossomo 21) 
 -1/600 nascimentos. Datado em 1866 por John Down. 
Sintomas: hipotonia, retardo mental, epícanto, prega palmar única, micro/braquifalia, Fendas 
palpebrais com inclinação mongoloíde, Cardiopatia congênita, Lingua fissurada. Visível no método 
de FISH. Maioria dos casos: Trissomia simples(47 cromossomos). Raros: mosaicismo e aberração 
estrutural. 
 
- Grande maioria dos casos: cromossomo 21 a mais (47 cromossomos), com erro meiótico e risco 
de repetição baixo 
 
-Casos raros: translocação (mais comum entre o 21 e 14): de novo (aconteceu no embrião) e 
herdadas (o pai ou a mãe é portador balanceado-quando o exercício fala que o casal tem grande 
chance de ter um filho com down). Ou Mosaico (erro mitótico no embrião) 
 
 
 
 
 
S. down e idade materna: há um aumento da incidência de crianças com S. down em mães mais 
velhas 
Pq? Como a gametogênese da mulher é diferente da do homem, a mulher já nasce com ovúlos 
prontos que estão estacionados na PROFÁSE 1 (não completaram a meiose), assim há maior 
tempo parado, consequentemente, há maior chance de ocorrer erro na separação dos 
cromossomos na meiose. 
 
S. Patau (trissomia do 13) 
- Fissura lábio palatal, polidactilia, anomalias caracas e no SNC, pior que a S. de Down e mais rara 
(1/1000) 
S. de Edwards (trissomia do 18) 
Translocação 21/21: dois cromossomos 21 ligados formando um 
único cromossomo os gametas terão cromossomo translocado 
formado por cromossomos 21. Assim, toda vez que houver 
fecundação será gerado um indivíduo com Síndrome de Down 
Translocação balanceada entre o 14 e 21 
Mais comum quando a família tem grande chance 
de ter filhos com Síndrome de Down 
-1/8000 
- Baixo peso, hipertônicas, mão fechada, anomalia do calcâneo, alterações dismorficas faciais, 
Cardiopatia, anomalias renais e neurológicas 
 
E os outros cromossomos? Pq só o 13, 18 e 21? Pq são os únicos que as aneuploidias se 
verificam em crianças vivas. Abortos até 18 semanas de gestação: Trissomia(46%), normal(32%), 
poliplaidia(12%).. 
 
 
 
 
Microquimerismo fetal a extensão de células fetais microquiméricas à mãe, enquanto que a persistência 
de células maternas nos filhos é conhecida por microquimerismo materno. 
 
Aneuploidias dos Cromossomos Sexuais: 
 Sindrome de Klinefelter(47, XXY): 1/1000 meninos 
Ginecomastia, Hipogenitalismo, Esterilidade, Sem retardo mental, Esmalte mais espesso, 
Taurodentismo/problemas de oclusão 
Duplo Y(47, XYY): 1/1000 meninos 
Estatura elevada, Problemas de aprendizadop(50%), Atraso na fala, Primeiro caso: 1961 
Triplo X(47, XXX): 1/1000 meninas 
Fenótipo e fertilidade normal 
Monossomia do cromossomo X(45, X) Sindrome de Turner: 1/2000 meninas 
Estatura baixa e esterilidade, Esmalte mais fino, Pescoço alado, escoliose, edema linfático 
 
A cromatina sexual (ou corpúsculo de Barr) é especificamente um dos cromossomos sexuais 
(nos mamíferos, um dos "X" femininos) que fica normalmente inativado e se apresenta, ao 
microscópio, como uma pequena "mancha globular" (quando recebe um corante específico) na 
periferia interna do núcleo. 
 
Aberrações Cromossômicas estruturais 
Comprometimento da estrutura do cromossomo, podendo ser Balanceada (Não há alterações na 
quantidade de material genético) ou Não Balanceada (Desequilíbrio na quantidade de material genético) 
Origem das Aberrações estruturais: Quebra + reassociação ou Crossing over desigual 
Balanceadas 
• Não há alteração na quantidade de material genético 
• Fenótipo normal 
• Pode ser herdada, já vem do pai ou da mãe, ou pode ser “de novo” que ocorre na 
gametogênese, podendo gerar indivíduos não balanceados 
 
 
-Inversões 
Mosaicismo: presença, no mesmo 
individuo, de linhagens celulares com 
constituição cromossômica diferente. 
Originados a partir de erros mitóticos na 
formação do embrião. As proporções de 
células anômalas podem variar (baixo, 
intermediário e alto) 
Quimerismo: Duas fecundações→ Dois 
zigotos (Gestação de gêmeos)→ 
Embriões se juntam ou trocam de células 
entre os embriões→ O indivíduo tem 
células dos dois embriões, porém só um 
dos dois sobrevive. 
 
• Risco para a prole, pois pode gerar indivíduos não balanceados→ Forma alça para resolver a 
questão da inversão durante a gametogênese, porém se ocorrer um crossing over nessa região 
posso ter os gametas não balanceados (anômalos) 
 
Translocações de segmentos não-homologos, dois tipos: 
-Translocações recíprocas 
• Risco para a prole→ Forma um pareamento na meiose, podendo ser em forma de cruz, o qual vai 
envolver os dois pares de homólogos→ Forma gametas balanceados e não balanceados 
 
-Translocações robertsonianas – entre acrocêntricos 
-Tambem pode ocorrer de forma balanceada 
-Perdas dos braços curtos 
-União dos braços longos 
 Ex: translocação entre o cromossomo 13 e 14 (tem 13 normal, um 14 normal) 
-Os braços curtos perdidos não geram problemas para a célula, pois existem cópias deles em outros 
cromossomos 
Entre cromossomos acrocêntricos. Verifica no bandeamento G 
- A perda dos braços curtos não apresenta nenhum problema para a célula, pois os bracos curtos de 
acrocêntricos contem genes repetitivos geralmente envolvidos com a produção de RNA ribossômico(têm 
cópias desses gênes em outros cromossomos) 
 Ex2: translocação entre o cromossomo 14 e 21 (mais comum) 
 
Não balanceadas 
• Desequilíbrio na quantidade de material genético desencadeando em síndrome 
Quebras + reassociação 
-No mesmo cromossomo→ 2 quebras 
• Inversão paracêntrica (2 quebras no mesmo braço) 
• Deleção instersticial – no meio (2 quebras no mesmo braço) 
• Inversão pericêntrica → Muda o centrômero (2 quebras em braços diferentes → Pequeno e longo) 
• Cromossomo em anel (2 quebras em braços diferentes) 
 
-Em cromossomos diferentes→ 2 quebras 
• Translocação recíproca 
2 cromossomos não homólogos sofrem uma quebra no braço longo e trocam entre si esses 
segmentos 
 
• Translocação Robertsoniana 
Entre cromossomos acrocêntricos (Braço curto extremamente curto)→ Ocorre uma quebra no 
centrômero, ligando os dois braços longos, formando um único cromossomo 
 
-Em um cromossomo→ 1 quebra 
• Deleção 
Crossing over desigual 
• Pareamento tem que ser perfeito, se for desigual vai ocorrer um crossing over desigual 
• Os cromossomos vão apresentar faltas ou excessos de material genético 
Divisão anômala do centrômero 
• Ao invés de separar verticalmente, indo juntos um braço longo e um curto para um lado e para o 
outro, outro desse, na anáfase, vai ocorrer a quebra do centrômero horizontalmente indo dois 
curtos e dois longos 
• Natitivos→ Nascem vivas→ Isocromossomo do braço longo do X→ Sinais de Síndrome de Turner 
 
EXEMPLOS DE DELEÇÃO: 
-Síndrome do miado do gato (Cridu chat) 
• Deleção do braço curto do cromossomo 5 (5 p-) 
• Choro peculiar 
-Síndrome de Wolf-Hirschorn 
• Deleção do braço curto do cromossomo 4 (4 p-) 
• Olhos afastados, ponte nasal baixa 
 
Duplicações: pareamento dos homológos não está correto e ocorre crossing over (crossing 
over desigual). Ocorre na meiose, portanto, nos gametas. 
-Duplicação 1p36.3 
-Translocação entre o cromossomo 14 e o 21→ S. de Down 
 
Doenças Monogênicas 
 
>Distrofia Musculas de Duchenne 
- Falta de proteína para contração muscular, Deleção faz com que o gene não funcione corretamente 
- Mulher portadora XDXd , Homem afetado XdY 
>Fibrose Cística 
-recessiva e precisa da contribuição da mãe e pai 
-Causada por mutações no gene CFTR(canal de Cl-) 
- Desidratação do muco sobre a célula, assim o Cl- compromete o 
interior da célula 
 -Batimento ciliar comprometido gerando um processo 
inflamatório com dano 
 -Evolui para fibrose e destruição do parênquima celular e 
diminui a eficiência do órgão 
>Microcefalia: mutação no gene de reporo: BRCA1 
>Sequenciamento de exoma: identificar erros inatos de metabolismo 
 -Solucionar diagnósticos incerto e a direcionar tratamentos 
 
Herança Monogênica 
São: heranças controladas por um único loco gênico sendo sinônimo de herança 
mendeliana (experimento com ervilhas) 
 Tipos: 
 -Autossômico (cromossomo 1-22) 
 - Ligado ao X 
 - Holândrico (ligado a Y) 
Fenótipos: Dominantes ou Recessivos 
 
Fenótipos com Herança monogênica (mendeliana): 
-Variabilidade Normal (maior parte não tem herança monogênica) 
-Variabilidade patológica: Centenas de doenças, síndromes e defeitos 
Em humano: averiguação e estudo de famílias (Heredogramas ou Genealogias)> 
Reconhecimento de padrões e identificação do modo de herança: Fenótipo raros 
relacionados a alelos igualmente raros(somente) 
Herança autossômica dominante: AA=Aa (dominância completa) 
 
Dominância Incompleta ou Parcial 
 
Doenças/ Distúrbios Humanos=> Na maior parte: Dominância parcial 
Mas: Heterozigoto Aa e Homozigoto AA diferem quanto a gravidade/intensidade de 
manifestação do distúrbio 
Relatos na literatura: Manifestação muito mais intensa, morte pré-natal ou perinatal 
 >Sindrome de Waardenburg-Klein 
 
 
 - Mancha branca no cabelo, hipelalismo(distância aumentada entre as orbitas), 
heterocromia de irís 
 Aa: compatível com a vida 
 AA: Incompatível com a vida: cabelo totalmente despigmentado, 
hipertelolismo muito acentuado, anomalias de órgãos internos 
Herança autossômico dominante 
 -Há afetados de ambos os sexos 
-Pais afetados e mães afetados transmitem o fenótipo a filhas e filhos com igual 
probabilidade 
 -Existe transmissão vertical (de geração para geração) 
 - A observação de pais afetados com filhos(homem) afetados mostra que se trata de 
distúrbios associado a gene autossômico 
-Genitores afetados(heterozigotos) geralmente tem uma chance de 50% de terem 
filhos ou filhas com o mesmo distúrbio 
Situação mais comum: Aa(50%): afetado/ aa(50%): normal 
 
Exemplos de Fenótipos Autossômicos Dominantes para odonto 
 - Síndrome de Wan der Woude, Amelogênese imperfeita, Dentinogênese imperfeita 
 Síndrome de Van der Woude 
 - Gene IRF6 (1q32), fator de regulação do interferon6 
 -fissuras labiopalatal e fossetas no lábio inferior 
 Dentinogênese imperfeita AD 
 -Dentes de coloração âmbar, Camara pulpar oblitera, Quebra do esmalte(normal) 
 -Gêne DSPP(4q21) 
 -Sialofosfoproteína da dentina (proteína não colagênica) 
 - Outras mutações do mesmo gene causam a Displasia Dentinária 
 Amelogênese Imperfeita 
 -Forma autossômica dominate: Gene ENAM (4q21) 
 -Proteína: ENAMELINA 
 
Conceito de PENETRÂNCIA 
- É a probabilidade de que um gene tenha expressão fenotípica (%) 
-Se um gene sempre se manifesta, dizemos que a penetrância é completa(100%) 
-Se um gene pode deixar de se manifestar, dizemos que a penetrância é incompleta(<100%) 
-Porcentagem de indivíduos com um determinado genótipo que exibe o fenótipo associado 
a esse genótipo 
-Se por exemplo a penetrância é igual a 80% isso significa que: 
-Dentre os indivíduos com o alelo dominante, 80% irão manifestar o distúrbio, 
enquanto 20% terão fenótipo normal, embora tenham o alelo dominante 
 
O indivíduo apontado é Aa, mas não se manifestou a característica. Leva-se em 
consideração, em várias vezes, nos cálculos o fato de as vezes não se manifestar. 
 
Conceito de Expressividade 
-Refere-se a como o fenótipo se manifesta/grau ou intensidade de expressão 
Variável / Muito variável 
-Distúrbios podem passas despercebidos e o próximo indivíduo da família pode apresentar 
um distúrbio bem grave. 
 
 Ex: Neurofibromatose Tipo l 
 -gene NF1-cromossomo 17 
 -Expressividade(muito) variável 
 -gene no controle do ciclo celular 
 
 
Mutação nova 
 Ex: Acondraplasia(nanismo) – Tyrion 
 
 
Herança autossômica recessiva 
1- Afetados de ambos os sexos 
2- Recorrência em irmandades (irmãos afetados) 
3- Não há transmissão vertical 
4- Pais de afetados tem fenótipo normal e são heterozigotos para o gene deletério 
5- Chance de nova criança afetada é de 25% 
 
Consanguinidade e Herança autossômica recessiva 
 Casais como parentesco consaguíneo tem risco aumentado de terem filhos 
homozigotos – ancestrais comuns => homozigotos por origem comum 
 
Exemplo de interesse: Síndrome óculodentodigital: hipodontia, Microdontia, 
Anomalia do esmalte, Predisposição a cárie 
Ex de autossomos recessivos: Albinismo, fenilcetonúria, anemia falciforme 
 
Herança ligada ao X 
Diferenças com relação à transmissão e manifestação 
Mulher: XX (Homozigota ou Heterozigota) 
Homem XY (Hemizigoto) 
 
Herança recessiva ligada ao X 
Características observadas nos heredogramas: 
1- Afetados são quase exclusivamente do sexo masculino 
2- A transmissão do gene é, na maioria dos casos, feito por mulheres heterozigotas 
com fenótipo normal 
3- Homens afetados não transmitem o fenótipo a seus filhos homens. As filhas serão 
sempre heterozigotas com relação ao alelo da doença 
4- Homens afetado pode ter neto(homem) com o mesmo distúrbio. Esse neto é 
sempre filho de uma filha mulher 
5- Mulheres heterozigotas podem eventualmente manifestar sinais da doença 
6- Geralmente o fenótipo pula gerações. As mulheres portadoras, unindo-se com 
homens normais, tem 50% dos seus filhos afetados e 50% de suas filhas serão 
portadoras 
 
Ex: Anciloglossia, anodontia, coagulopatia, hipertemia 
 
Mulheres heterozigotas que manifestam sinais/sintomas Pq? 
Um dos Cromossomos X em fêmeas de mamíferos está inativo em cada célula em igual 
proporção. Porém, com um desvio casual inativando maior numero de cromossomos X, 
com o alelo normal, que é dominante a mulher heterozigota torna-se sintomática, 
condição conhecida como heterozigoto manifesto. 
Ex: pelagem de gato (Hipótese de Lyon) 
 
Corpúsculo de Barr 
- Cromatina do X ou cromatina sexual 
- Massa escura observada no núcleo interfásico de células de fêmeas de mamíferos 
- Só na fêmea 
- a inativação é aleatória: a célula pode usar ou o X do pai ou o X da mãe (50%) 
 
E as mulheres heterozigotas manifestantes? 
XX -> Esperado: 50% funcionando com Fenótipo Normal 
XX -> Proporção maior de células em que o X ativo é o X com o alelo recessivo => 
Inativação desfavorável (MANIFESTAÇÃO FENOTIPICA) 
 
Fenótipos com herança recessiva ligada ao X 
- Hemofilia A ( clássica, deficiência do fator XIII) 
- Distrofia Muscular de Duchenne 
- Daltonismo 
- Albinismo Celular 
- Displasia Ectodérmica Hipoidrótica (síndrome CST) 
 >Deficiência nas glândulas sudoríparas: Sudorese: controle da temperatura corporal 
 >Cabelos e pelos, dentes com morfologia anômala e número reduzido 
 
Herança dominante ligada ao X 
Características observadas no Heredograma 
1- Transmissão vertical 
2- Pais afetados e mães afetadas transmitem o fenótipo, porém de maneira diferente 
3- Pais afetados com filhas sempre afetados e filhos sempre normais 
4- Mães afetadas podem ter filhos e filhas afetadas ou normais 
5- Há mais mulheres afetadas do que homens 
6-Mães afetadas transmite o fenótipo para 50% dos descendentes de qualquer sexo 
7- Tende a ocorrer em todas as gerações 
 
 Ex de doença: Raquitismo hipofosfatêmico (resistente a vitamina D) 
 Amelogênese imperfeita, incontinência pigmentar 
 
 
Herança mitocondrial 
- A doença é sempre herdada pela linha materna, isto é, somente a mãe transmite o gene aos 
descendentes 
-Homens e mulheres podem ser afetados 
-Ocorre grande variação fenotípica em função da porcentagem de mitocôndrias com a mutação 
(heteroplasmia) 
- Não segue a lei de Mendel 
- o grau da doença se manifesta é variável conforme o numero de mitocôndrias mutantes 
herdadas 
-heteroplasmia: a presença de populações mitocondriais diferentes, uma normal e a outra 
mutante 
- doenças envolvem geralmente tecidos ricos em mitocôndria(tecido nervoso, muscular cardíaco e 
esquelético) 
 
Herança Multifatorial 
Também chamada de não mendeliana (complexa) 
→Trata-se de uma doença Poligênica 
→ Envolve: Muitos genes + Fatores ambientais (não genéticos) 
→ Encontra se em: 
 →Variabilidade humana normal: cor da pele, cor dos olhos, estatura, peso, etc 
 →Doenças comuns: Câncer, Diabetes, Depressão, etc 
→Malformações congênitas: fissuras LP, defeitos do tubo neural, cardiopatias congênitas 
etc 
 
Um fenótipo pode ser: 
→ Totalmente controlado pela genética, como: S. Down, Hemofilia 
→ Totalmente controlado pelo ambiente, como: Tuberculose 
→ Controlado por fatores genéticos tanto por fatores não genéticos, como: pé torto, doença 
cardíaca, úlcera, diabetes. 
 
No caso de Herança Monogênica: 
→ em um loco gênico podemos supor 2 alelos: A, a (AA, Aa, aa) 
→ Em dominância completa: 2 fenótipos 
→ Em dominância incompleta: 3 fenótipos 
 
Já nesse caso de Herança 
Multifatorial (associada a muitos locus 
gênicos + ação do ambiente): observa muita 
variabilidade fenotípica. 
→ maior quantidade de locus gênicos atuando 
mais irá aumentar o número de fenótipos e 
genótipos possíveis, e a variabilidade irá 
apresentar uma variação contínua. 
 
 
 
 
Ex de Heranças Multifatoriais: 
Pele: 
→ atualmente sabemos que > 100 genes influenciam a pigmentação 
→ Davenport (1913): primeiro modelo para explicar a genética da cor 
da pele 
 → A=B → +melanina 
 →a=b → - melanina → 2 locos gênicos, 2 alelos cada 
→2 genes → 5 categorias de coloração de pele (branco, pardo claro...) 
→ Após: Imaginou mais um loco: aabbcc (variabilidade maior) 
 
Gene MC1R (16q24): Gene que codifica receptor do hormônio 
 estimulante dos melanocitos (MSH)-melanocortina 
→ Gene apresenta variantes polimórficos (frequentes) → refere-se à quantidade diferente de 
melaninas distribuídas de forma diferente na população 
→ Está relacionada ao fenótipo de pele clara, ruiva, sarda 
→ Esses indivíduos não convertem a feomelanina em eumelanina (responsável pela 
pele/cabelo escuro) 
→ Esses indivíduos com esse fenótipo são heterozigotos compostos ou homozigotos para 
uma entre 5 mutações mais frequentes do gene MC1R 
 
 
→Os humanos que viviam em regiões ensolaradas da África adaptaram-se para terem um limite 
alto de produção de melanina(protetor solar) e eumelanina, dando a pele um tom mais escuro. Essa 
proteção interna do Sol ajudou a protege-los do melanoma (mais aptos e passando as gerações). 
→ No norte produziam menos melanina, e uma quantidade de luz pequena era capaz de 
produzir melanona (melhor absorção de UV) 
→ Embora a luz UV danifique a pele também há um beneficio com ela: ajuda a produzir 
vitamina D. 
→ Ao ir no norte, essas pessoas de pele escura bloqueavam a pouca luz do sol que havia. 
→ Selecionava os de pele clara que absorvia melhor a luz UV 
→Experimento dos camundongos: 
 →Marrom: mutação no gene MC1R(homozigoto) (yellow-recessivo) 
 →Preto: Transgênico = mutante yellow com o Gene MC1R humano inserido 
 
 
Gene SLC24A5(15q21): gene faz a regulação dos níveis de cálcio nos melonossomos 
Alelos 
 → há mais frequentes em afrodescendentes e há mais em europeus (cromossomo 15) 
 → Pigmentação mais clara em afro-americanos 
Experimento: 
→ RNAm humano SLC24A5 foi inserido em embrião de peixe com mutação Golden. Isso fez com 
que a pigmentação do peixe voltasse a ser selvagem, reestabelecendo a pigmentação 
 
 
 
Cor dos olhos: 
No cromossomo 15 → Gene OCA2 e Gene HERC2 
→ mutações no Gene OCA2 → albinismo óculo-cutâneo tirosinase positivo (falta dessa enzima) 
→ Gene HERC2 regula a expressão do gene OCA2 
 → Variantes polimórficas relacionadas com a diminuição da expressão do OCA2, uma 
pessoa portadora de uma variante desse tipo teria olhos mais claros 
→Outros genes (mais de 16) estão envolvidos com a determinação da cor dos olhos: ASIP, 
IRF4, SLC 24ª4, SLC24A5, SLC45A2, TPCN2, TYR, TYRP1 
 
Anomalias Congênitas 
Além de características da variabilidade normal muitas Anomalias congênitas tem um 
padrão de herança multifatorial 
→ Observa-se uma agregação familiar, com frequência maior que a esperada por acaso 
→Análise das famílias onde há recorrência (repetição), não permite estabelecer um padrão (não 
se enquadra na monogênica) 
→O fenótipo depende da influência de muitos genes, somada à influência de fatores ambientais 
 → Carter, 1970 – Modelo do Limiar para explicar, pois não havendo um padrão há muitos 
genes e fatores ambientais diversos envolvido ficando impossível fazer um cálculo de risco como 
na herança 
→Recorre-se aos RISCOS EMPIRÍCOS (estimativas baseadas em estudos 
populacionais, não conhecendo os pormenores em relação as etiologias das mal-
formações) 
 
→Modelo do Limiar: a suscetibilidade da população se distribui de acordo com a 
curva normal 
 
 → Modelo permite certas conclusões 
 → o risco de recorrência aumenta quando há mais de um caso na família 
(elevada quantidade de genes de predisposição) 
 → quando mais grave for o defeito, maior o risco de recorrência 
→ Se há diferença de limiar entre os sexos, o risco de recorrência aumenta se o 
probando é de sexo menos suscetível 
 
 
→ Com relação a gravidade do defeito 
 
→ O risco diminui conforme o grau de parentesco for afastando (1 grau, 2 graus...) 
 
→ Malformações congênitas com diferença de frequência entre os sexos 
 
→ Ex: Fissura palatal: mais frequente em meninas 
 → Mulher é mais suscetível 
→Os fatores genéticos podem variar muito entre 
casais, as falhas que ocorrem no DNA podem não ser 
as mesmas 
→ Meninas afetas com uma menor quantidade alelos 
de predisposição 
→ Meninos precisam herdar um número maior de 
alelos de predisposição para serem afetados 
 
 
→ Se o casal teve um filho do sexo menos suscetível (homem), isso significa que a chance de ter 
outra criança com fissura palatal é maior. Isso é invertido caso tenha uma menina. 
→ Se a criança é do sexo menos suscetível e nasceu com aquela anomalia isso significa que ela 
ultrapassou o limiar maior de suscetibilidade (alelos vieram dos pais). 
 
Estudo de Gêmeos 
→ Quando são gêmeos idênticos há maior chance de apresentar a doença do que gêmeos não 
identicos 
→Impregado para analise de anomalias congênitas múltiplas 
→usa amostra de gêmeos monozigóticos e dizigóticos para comparação 
→ Estudo de concordância compara MZ X DZ 
→Concordância é a presença da característica estudada em ambos os genes do par 
 → Caso os dois apresentem são chamados de concordantes 
 → se um apresenta e outro não, são chamados de discordantes 
 → expressa em % 
Se há diferença de limiar entre os sexos, o risco de recorrência 
aumenta se o probando é do sexo menos suscetível. 
 
 
→Discrepância da característica entre 
DZ e MZ mostra que a influencia genética 
tem um peso forte na determinação da 
característica 
 → Se dois indivíduos são iguais 
geneticamente, isso torna mais provável 
que eles tenham a mesma característica 
fenotípica se ela for geneticamente 
determinada ou influenciada fortemente 
pela genética 
 
 
 
E os fatores ambientais? 
→ Fissuras lábio-palatal: Fumo, álcool e deficiência nutricional durante a gestação/ Pesticidas e 
herbicidas 
→ Nutrição: pode causardefeitos de fechamento do tubo neural (anencefaias, meningaceles, 
meningomielocele) 
 
Imunogenética e doenças 
Imunogenética é o ramo da genética médica que explora a relação entre o sistema imunológico 
e a genética 
 -Doenças autoimunes, como o Diabetes tipo 1, são complexas do ponto de vista genético e 
resultam de defeitos do sistema imune 
 -Identificação de genes que definem os defeitos imunes pode auxiliar na caracterização de 
novos alvos para medicamentos 
 -Variações genéticas podem também auxiliar a definir vias imunológicas que levam a 
doenças. 
Resposta imune inata( imunidade que nasce com o indivíduo): Citocinas, quimiocinas, proteínas 
do sistema complemento (lectina ligante de manose – MBL), receptores da Vit D, receptores de 
células NK: Killer cell, receptores MHC class I (MIC), receptores Toll-like etc 
 
Resposta imune adaptativa( imunidade Humoral e Celular): MHC ou CPH, receptores de célula 
B, receptor de célula T, etc. Sistema imune adquirido ou imunidade adquirida é a imunidade gerada 
ao longo da vida, ativada após um contato inicial com diferentes agentes invasores. 
 
POLIMORFISMO 
-Mutação de base: cria alelos que variam de um indivíduo para o outro. Quando uma variante 
genética alcança uma frequência de 1%, nós podemos chamar de POLIMORFISMO 
 -Função: oferecer variabilidade ao indivíduo 
 
-Vários polimorfismos genéticos já foram relacionados ao risco 
aumentado da ocorrência de patologias multifatoriais (como as 
infecciosas) 
- Interação ambiente-hospedeiro no curso de doenças infecciosas. 
 
 
 
Diabetes I 
- pelo menos 19 associações de genes (I8D) 
Parkinson : 
 
 
 - doença idiopática(não sabemos o que causou): 85% 
 - causada por gene: 15% 
 
Não sabemos como ocorreu a mutação nos genes 
 -No cromossomo 1 
-Mutações no gene Park-7 afeta a ação da proteína DJ-1 que protege as células, guias 
as proteínas etc 
 - Assim sua ação não é efetivada resultando na doença do Parkinson 
 - Herdado de uma maneira recessiva 
 
 -No cromossomo 6 
 - herdado de uma maneira recessiva 
- gene Park-2 gera uma proteína Parkin (marca outras proteínas que estão danificadas 
com uma molécula chamada ubiquitina) para ser transportada a proteossoma 
decompondo e eliminando essas proteínas 
 
 -No cromossomo 12 
 -Gene LRRK2(Lark2) gera receita para fazer proteína dardarin 
 -Autossomo dominante( pai ou mae) 
- Mal Formação de proteína Dardarin resulta em formação de parkinson(forma mais 
comum) 
 
Extensões ao mendelismo e Herança não-mendeliana 
-No caso de CODOMINÂNCIA, o heterozigoto expressa o produto dos dois alelos. Um bom exemplo é o dos 
indivíduos do grupo sanguíneo AB, que apresentam na membrana das hemácias as moléculas doa antígenos 
A e B 
-A EPISTASIA trata-se de uma interação não alélica, ou seja, entre alelos de genes diferentes. Dois 
locos gênicos atuam no controle de uma única característica. Existem muitos exemplos em animais e 
plantas que podem ser encontrados nos livros. Em seres humanos, o exemplo mais notável se refere 
à expressão dos antígenos do sistema de grupos sanguíneos ABO 
Imunogenética e doenças 
 
 
Erros Inatos do Metabolismo 
O que são? 
 Distúrbios relacionados a mutações em genes que codificam Enzimas 
- Podem ser: perda da atividade enzimática ou atividade deficiente 
- São doenças raras, Monogênicas, geralmente, com Herança Autossômica Recessiva e 
exemplos raros ligados ao X 
 
O termo: 
Erros Inatos do Metabolismo foi criado por GARROD em 1902 
- Estudou a Alcaptonúria (AKU) 
- Associação Gene → Enzima 
Garrot, 1902: 
Inaugurou o que é chamado de Genética Bioquímica, cria o termo: Erros Inatos do Metabolismo 
Aplicação das leis de Mendel em Humanos 
- Identificação do modo de herança (ALCAPTONÚRIA – AKU) 
- Consanguinidade entre os pais de afetados 
-Deficiência enzimática causa: bloqueio Metabólico 
 
Caso não exista determinada enzima há um bloqueio metabólico 
- Consequência de um bloqueio enzimático dependem da via metabólica e do tipo de 
moléculas envolvidas: 
 -Se for moléculas pequenas (difusíveis) as consequências sistêmicas 
-Se for macromoléculas elas se acumulam nos tecidos, tendo uma repecursão mais restrita 
a determinados órgãos 
 
Consequências Fisiopatológicas podem se dever: 
 - Deficiência do produto e/ou Acúmulo do substrato e/ou Via alternativa intensificada 
 
Exemplos 
Metabolismo de Aminoácidos 
 
Fenilcetonúria 
 - Deficiência da enzima Fenilalanina Hidroxilase (PAH) 
 - 950 mutações conhecidas para esse gene (gene esse situado no cromossomo 12) 
 -76% dos afetados são heterozigotos comportos 
 -1/12000 nascimentos 
- Descrição: Folling, 1934 – Observou excesso de ácido 
fenilpirúvico na urina de 2 crianças 
- Caso o indivíduo não tenha a enzima (fenilalanina 
desidroxilase): há um acúmulo de fenilalanina nos 
tecidos chegando a níveis tóxicos, já que a fenilalanina 
precisa ser metabolizada 
-Erro no cofator (Diidropterina redutase) pode causar a 
fenilcetonúria 
 
 
 - Parte dessa Fenilalanina não transformada é convertida em ácido pirúvico 
 
Três formas da Fenilcetonúria, de acordo com o % da enzima funcionando: 
1. Fenilcetonúria Clássica: atividade inexistente da PAH (atividade < 1%), níveis plasmáticos 
de fenilalanina são > 20mg/dl 
2. Fenilcetonúria Leve: atividade da PAH de 1 a 3%, nível plasmático de 10 a 20 mg/dl 
 
3. Hiperfenilalaninemia Transitória ou Permanente: atividade superior a 3%, os níveis são 
de 4 e 10 mg/dl. Situação Benigna, não há sintomatologia clínica 
 
Como pode ser detectada? 
- Pode ser detectada por Triagem Neonatal (teste do Pezinho), obrigatória desde 1990 
- Detecção precoce e tratamento: fenótipo normal 
- Caso não seja tratado: desenvolve retardo mental, retardo do desenvolvimento psicomotor, 
espasticidade, convulsões, hiperatividade, tremores, microcefalia 
- Hipopigmentação: (cabelos claros, pele clara e olhos azuis). A hidroxilação da tirosina pela 
tirosinase, que é a primeira etapa na formação da melanina, é inibida competitivamente pelos altos 
níveis de fenilalanina na PKU 
- Tratamento: interromper aleitamento materno e controle da dieta, alimentando-se de alimentos 
com alto nível de fenilalanina, segundo até o início da vida adulta 
 
PKU materno (homozigota recessiva: aa) 
- Uma mãe que foi diagnosticada com PKU e que seguiu o tratamento, caso engravide deve seguir 
um controle rigoroso da dieta durante a gestação 
- Visto que níveis elevados de fenilalanina no sangue materno tem um efeito teratogênico (tóxico) 
sobre o feto causando mal formações fetais. 
-Agente teratogênico é um agente físico ou químico que causa dano ao embrião 
 
 
Albinismo ocúlo-cutâneo tipo I tirosina negativo (OCA1) 
 - Deficiência da enzima tirosinase (11q14-q25) 
 - Albinismo tirosinase negativo 
 -Homozigota recessiva 
Deficiência do produto final 
 
 
 
 
-Não forma a melanina diferente da Fenilcetonúria que é por 
causa do acúmulo de substratos 
-Mutações no gene da Tirosinase nas regiões codificadoras 
(Exóns), a maioria leva a substituição de aminoácidos 
(vários genes encontrados 
 
Homocistinúria: Transforma em metionina e 
homocisteína, doença que controla com alimentação. 
Anomalias osseas, retardo mental e de 
desenvolvimento. Miopia, Extopia de Cristalino. 
Mais raro que a Fenilcetonúria 
Albinismo óculo cutâneo tirosina positivo (tipo II) 
 Tirosinase presente 
 Gene localizado em 16q24.3, 15q11.2-q12 (OCA2) 
 Heterogeneidade genética ou de loco 
 Fenótipo= Albinismo (mais de um gene) 
 Deficiência do produto que leva ao fenótipo do indivíduo. 
 
 
Alcaptonúria ou ocronose 
 Deficiencia da oxidase do ácido homogentísico 
 Acumulo de ácido homegentísico em cartilagens e tecidos 
 Artrite 
1/250000 
Homozigoto autossômico recessivo 
Manchas escurecidas na mucosa bucal/Palato/Dentes 
Urina escura ficar exposta ao ar por horas 
 
Metabolismo de Carboidratos 
 
Galactosemia Clássica 
-Deficiência de galactose-1-fosfato-1uridil 
transferase (localizado no gene GALT em 9p13 
-1/30000 recém nascidos 
-Não há conversãode galactose em glicose 
-Manifestação no período neonatal, após ingestão 
de leite, com deteorização neurológica 
progressiva 
-O diagnóstico precoce é fundamental para excluir 
de imediato a galactose da dieta alimentar de 
modo a evitar sequelas irreversíveis (teste do 
pezinho) 
-Bloqueio Enzimático: UDP-Glc: Gal-1-
Purililtransferase 
 
 
 
 
Metabolismo de Macromoléculas 
- Doenças de armazenamento lisossômico (Doenças de acúmulo) 
 -Mucopolissacarídoses, Esfingolipidoses, Mucolipidoses 
 
Mucopolissacarídoses 
-Grupo heterogênio de doenças 
-Defeitos na degradação de glicosaminoglicanas (GAG’s) na matriz extracelular 
-Exemplo de enzimas deficientes: a-L-iduronidade, Iduranato sulfatase, Arilsulfatase 
 
-Caractéristicas compartilhadas: Anomalias ósseas, Hepatoesplenomegalia, Retardo Mental e de 
crescimento, Anomalias oculares, Face característica e Deteorização progressiva 
-Quase todos autossomicos recessivos, poucos casos de síndrome ligada ao X 
 
Exemplos 
Síndrome de Hurler (MPSI-H) 
-Deficiencia de a-L-iduronidase (gene localizado em 4p16.3) 
-Início dos sintomas após o primeiro ano, retardo mental progressivo, hepatoesplenomegalia, 
nanismo (máximo: 1,10m), alterações faciais 
-Incidência: 1/100000 
-Herância autossomica recessiva 
-Mutações no GENE a-L-Iduronidase (diferentes) geram: 
 
 
Síndrome de Hunter (MPSII) 
-Deficiência de iduronato-sulfatase (gene em Xq27-q28) 
-Retardo Mental, Hepato-esplenomegalia, nanismo (1,2-1,5m) 
-Mutações: Deleções, substituições, Sem sentido(aquelas que leva ao aparecimento de um códon 
de parada prematuro) 
-Tratamento: Reposição enzimática, via endovenosa 1x semana 
 
Síndrome Morquio 
 Diastemas, problemas de oclusão... 
 
Esfingolipidases 
-Armazenamento de lipídeos 
- Normalmente as enzimas degradam esses lipídeos complexos (os esfingolipídeos) numa 
sequência de reações de hidrólise 
-Quando uma das enzimas falta (geralmente por um defeito autossômico recessivo), toda a 
cadeia é interrompida, e há acúmulo do substrato da enzima deficiente 
 
Exemplos 
Tratamento: Terapia de Reposição enzimática 
(TER) e Transplante de Medula Óssea 
A enzima Hexosaminidase A envolvida na 
degração do gangliosídeo (GM2) 
Doença de Tay-Sachs( HAR): em que envolve 4 bases(inserção de 4 bases: T ATC, matriz de 
leitura alterada), deficiência da subunidade alfa. 
 -Comprometimento Neurológico 
Doença de Sandhaff: deficiência da subunidade beta 
Deficiência da Proteína ativadora: muito raro 
 Todas são clinicamente semelhantes 
 
Metabolismo de Purinas e Pirimidinas 
-Enzima hipoxantina fosforibosiltransferase envolvida na conversão de: 
 
 
Lesh-Nyhan 
-1/400000 
-Cromossomo X está o gene afetado (herança recessiva), só existe meninos afetados e a 
transferência é feita por mulheres heterozigotas 
-Caracterizada por disfunção motora, distúrbios cognitivos e comportamentais, além da 
superprodução de ácido úrico (hiperuricemia) 
- Comportamento de auto mutilação 
 
 
Farmacogenética 
Variações na resposta à mesma posologia de um fármaco depende: Idade, Doenças, Fatores 
Imunológicos, Interações Medicamentosas e Fatores genéticos 
-Pode falar Farmacogenômica 
Área que estuda: 
- A contribuição da constituição genética na variação à resposta a drogas, afetando seu 
metabolismo, eficácia e toxicidade 
 
Termo criado por Vogel em 1959 
- Início na década de 50 com a descoberta de variantes enzimáticos 
- Sabe-se que as variações genéticas faz com que um mesmo medicamento tenha respostas 
diferentes em pessoas diferentes 
 
Primeiro relato de um distúrbio farmacogenético: 
- Pitágoras (500 a.C) 
- Afirmando que as pessoas deveriam ter cuidado ao ingerir certo tipo de feijão (Favismo) 
Pode causar um acúmulo: 
 De Ácido Úrico: gota (quando a 
enzima funciona um pouco) 
Ou uma síndrome quando a enzima 
não funciona totalmente: Lesh-Nuhan 
(cromossomo X-recessivo) 
 
Enzimas metabolizadoras: 
-Grande Variabilidade (indivíduos) 
-Polimorfismos genéticos 
 -Diferenças de frequências alélicas em locos envolvido por ex com a sínte de enzimas que 
atuam sobre a droga 
As enzimas que metabolizam drogas participam das reações de Fase I e Fase II 
- Fase I: oxidação, redução e hidrólise. Podem ativar ou inativar a droga. Criam possibilidade de 
reação de fase II. P450-mono-oxigenases (hepatócitos) 
- Fase II: reações de conjugação-acetilação, glicoronidação, sulfatação e metilação. Adição de 
grupos polares aumenta a solubilidade em água, facilitando a excreção 
 
Exemplos relacionados a enzimas: 
 
Suxametônio 
 
Isoniazida: 
- medicamento usado no tratamento de tuberculose 
- metabolizada no fígado pela enzima N-acetil-transferase (acetilação) 
-Gene NAT2 (8p21) 
- A acetilação faz com que a droga seja inativada e tenha excreção facil
 
Anos 50: estudos populacionais 
-Acetiladores lentos 
-Acetiladores intermediários (enzima funciona) 
-Acetiladores rápidos (enzima funciona) 
 -Estudos em famílias: acetilador lento é o fenótipo recessivo 
Acetiladores Lentos 
-Apresenta diminuição da atividade enzimática fazendo com que a excreção da droga seja rápida, 
esses indivíduos podem apresentar: 
-Polineuropatia, fraqueza, dores musculares, perda de reflexos, perturbação sensorial e 
mental 
 
Succinilcolina ou suxametônico 
-Uso em anestésicos geral (relaxante muscular) 
-Inativado pela enzima plasmática pseudocolinesterase (butiril-colinesterase) 
-Indivíduos com metabolização lenta podem ter apnéia prolongada (1/3000 brancos nos EUA) 
-Deficiência da butirilcolinesterase (pseudo colinesterase) -> Herança autossômica recessiva 
 
-O gene que codifica a enzima (gene BCHE) está em 3q 
-Alelo BCHEA (atípicos) – 1/3300 indivíduos na Eurosa são homozigotos 
-Tem um risco de apneia prolongoda (uma a várias horas) necessitando de um suporte 
respiratório artificial 
 
Gene CYP2D6 – (codifica uma enzima que faz oxidação no fígado) 
-codifica uma enzima da família do citocromo P450 
-os produtos dos genes CYP2D6 e CYP3A4 estão envolvidos na metabolização de 90% das 
drogas 
-CYP2D6: altamente polimórfica (vários alelos conhecidos) 
 
Fenótipos que causam problemas: 
- Homozigotos para determinados alelos que são metabolizadores lentos (6% caucasoides): 
acumulo da droga 
- Metabolizadores ultra-rápidos: indivíduos com duplicação de alelos funcionais : remédio não vai 
fazer efeito por conta do rápido metabolismo 
 
GENE CYP2D6: está envolvido no metabolismo de medicamentos: Fluoxetina, Propanolol, 
Paroxetina, Atenolol, Tamoxifeno 
Metabolizador lento: acúmulo de fármaco, efeitos adversos e reações de intolerância 
Metabolizador ultrarrápido: eliminação rápida, necessidade de dose maior 
 
GENE CYP3A4: está envolvido na metabolização de 50-60% das drogas prescritas, inclusive 
para o câncer. 
- Polimorfismo associado a um risco aumentado de tumores secundários 
 
Painel Farmacogenético para Psicofármacos: Ideia de como fazer o tratamento 
 
 
Tiopurina metiltransferase (Gene codificador nos cromossomos 6p22: TPMT) 
- Enzima tem como substratos: 6 mercaptopurina e 6-tioguanina, drogas usadas no tratamento 
de leucemias e outras formas de câncer 
-Deficiência da enzima leva a toxicidade do fármaco que não é metabolizado corretamente 
-Alta atividade da enzima: necessita de doses mais elevadas do medicamento para ter o efeito 
 
Resistência a Drogas 
 
 
Doenças Genéticas e Respostas a Fármacos 
Exemplos: 
 
Hipertemia Maligna 
-Miopatia relacionada à redução na recaptação de cálcio 
-1/10000 anestesias aplicadas em crianças 
-1/40000 adultos 
-40% dos casos em cirurgias de cabeça e pescoço 
- É uma entidade clínica de resposta dversa a anestésicos de inalação (exemplo: Halotano) ou 
relaxante musculares (exemplo: succinilcolina) 
- Indivíduos apresentam: rigidez muscular, elevação da temperatura e hipercatabolismo 
- Heterogeneidade genética (vários genes envolvidos na etiologia do problema) 
-70 a 80% dos casos estão relacionados ao GENE RYR1 (receptor rianodina) no 19q13 
- Mutações que comprometem esse receptor levam a: liberação excessivae contínua de íons 
Ca2+ do retículo para o citoplasma 
-Geralmente tem herança autossômica dominante 
 
Deficiência de G6PD (glicose 6P desidrogenase) 
-Deficiência enzimática mais comum em humanos (400 milhôes de pessoas) 
-Mais de 400 variantes da enzima identificados 
-Gene que codifica essa enzima está em Xq28 
-Variante normal = tipo B 
- Afeta as hemácias: não tem núcleo e obtêm energia pela via glicolítica 
- Deficiência de G-6PD: leva a uma falta de NADPH, falta de glutation (tripeptideo) reduzindo 
(GSH): O glutation não é reduzido 
 -Membrana da hemácia comprometida: hemólise 
-Recessivo ligado ao X, portanto, maior prevalência em homens 
Necessidade de 
um tratamento 
diferenciado a 
essas pessoas 
 
 
Variantes genéticas são divididas em 5 classes: 
1) Deficiência total (rara)- anemia crônica 
2) Deficiência severa (menos que 10% de atividade) 
3) Deficiência moderada (10 a 60% de atividade) 
4) Deficiência leve ou ausente (mais de 60% de atividade 
5) Aumento da atividade 
Crises hemolíticas 
 
Variantes: África Central, Mediterrâneo, China 
 
Favismo: 
-Crise hemolítica (anemia) após ingestão de fava (Vicia faba) ou aspiração de pólen 
Hemoglobinopatias 
Distúrbios relacionados a alterações das cadeias da hemoglobina, afetando cerca de 5% da 
população mundial (OMS) 
 
Durante o nosso Desenvolvimento: 
 Cadeias polipeptídicas codificadas por genes diferentes são usadas para fazer a 
hemoglobina (Hb) 
 
A hemoglobina: 
 É um tetrâmero formado por 2 cadeias do grupo alfa e 2 cadeias do grupo Beta. Essas 
cadeias são chamadas de Globinas (subunidades) 
 
 
 
O grupamento alfa: Está localizado no cromossomo 16 
O grupamento Beta: Está localizado no cromossomo 11 
 
Os genes dos cromossomos 16 e do cromossomo 11 são utilizados para fazer as 
moléculas de hemoglobina durante o período embrionário, fetal e adulto 
 
 
 
-No indivíduo adulto pode haver a presença de hemoglobina fetal, desde que não ultrapasse um 
valor menor que 1% 
- No indivíduo adulto a hemoglobina A2 é encontrada em até 2% 
Caixas azuis: Pseudogenes, são genes que 
não funcionam (não produzem proteína) 
resquícios gênicos= no passado esses 
genes eram ativos 
 
As hemoglobinopatias podem ser classificadas em: 
1- Variantes estruturais 
2- Variantes quantitativas (Talassemias) 
 
Variantes Estruturais 
-São aquelas em que há alteração dos aminoácidos do polipeptídeos 
-3 Tipos de acordo com o fenótipo: Variantes que causam anemia hemolítica, Variantes que 
levam a alteração no transporte de O2 e Variantes com fenótipo de talassemia 
 
Variantes Estruturais/Anemia Hemolítica 
Ex: Anemia Falciforme 
-Se deve a uma mutação de ponto no gene da beta globina (substituição de aminoácido na sexta 
posição da cadeia beta) 
-Uma mutação: Trocou-se o Glu por Val no aminoácido 6 
-Homozigoto para a mutação = afetado pela anemia falciforme 
-Herança autossômica recessiva 
-Mais prevalente (no Brasil) na população negra (teste do pezinho) 
-Acredita-se que a origem da mutação vem se da África (oeste), há 7000 anos
 
 
-Em 1949 Linus Pauling associou a anemia falciforme (recessiva) a uma doença molecular, 
relacionada à hemoglobina 
 
Estimulou o Racismo 
 
-O homozigoto produz apenas a Hemoglobina S (HbS), que contém a Beta globina com 
substituição de aminoácidos (ao invés de Glu tem Val) 
 
Está molécula tem: 
- Ligação com O2 normal, tende-se a ocorrer a polimerização em situação de baixa tensão de O2 
(distorção das hemácias) 
 
Homozigoto: O indivíduo afetado (homozigoto) devido a polimerização das moléculas de 
hemoglobina no interior das hemácias há a deformidade das hemácias (falciforme) dificultando o 
trânsito dentro dos capilares, podendo ocorre obstrução 
Heterozigoto: indivíduo normal, produz HbA e HbS (Bglobina com troca de aminoácido), 
despressurização/altitudes elevadas. Há falcisação somente em situações específicas (como na 
falta de oxigênio) 
 
Na África: 
-Verificou-se vantagem do heterozigoto, por que ele é resistente à malária, aumentando o número 
de heterozigotos 
-Homozigotos são os afetados 
 
Sintomas: anemia, atraso de crescimento, esplenomegalia (aumento do baço) , infecções, 
infartos, úlceras 
Infartos: as hemácias falciformes não tem a mesma facilidade de transito como a hemácia 
globular. Acumula-se essas hemácias 
Como ocorre essa deformidade? Tetrâmeros tende a formar um polímeros na hemácia, 
fazendo com que a hemácia fique deformada 
 
Doença da Hemoglobina C (variante estrutural) 
- Com hemoglobina C 
- Mutação de ponto no gene da beta globina na mesma posição que a HbS 
- Glu é trocado por Lys 
 
- Os indivíduos heterozigotos para a Hemoglobina C também são assintomáticos para a malária 
levando a vantagem seletiva 
- Produção de HbA e HbC 
- Homozigotos com anemia leve 
 
Heterozigotos compostos: 
- Portam os dois alelos (alelo da hemoglobina C e da Falciforme) 
-Filhos podem ser sc 
 
 
Variantes estruturais com alteração no transporte de O2 
São chamados de: 
Metamoglobinas (HbM) 
-As doenças são chamadas de Metemoglobinemias 
Para ocorrer o transporte de ferro precisa estar no estado Ferroso (ferro reduzido), uma enzima 
faz a redução (Meth redutase) passado do estado férrico (ferro oxidado) para ferroso 
 
 
Mutação de ponto no gene da beta globina 
Hb Hyde Park: Substituição de aminoácido (B92 His→Tyr) leva a uma alteração da conformação 
da molécula que afeta o encaixe do heme, com isso a ligação da enzima que faz a ligação com o 
Fe é prejudicada, assim o Ferro não é reduzido, causando o comprometimento do transporte de 
O2 
 
Variantes estruturais com fenótipo de talassemia 
Exs: 
Hemoglobina Lepore: descrita por Gerald e Diamond em 1958 
Origem: Crossing over desigual que leva a uma fusão gênica 
 
 
 
Variantes quantitativas (Talassemias) 
-Cadeias alfa e beta da globina com composição de aminoácidos normal mas a síntese é diminuída 
-Nome vem do mediterrâneo, onda há grande quantidade 
 
Alfa Talassemia: Produção diminuída de cadeias alfa 
Beta Talassemia: produção diminuída de cadeias beta 
 
- A cadeia que é produzida a uma taxa normal fica em relativo excesso 
- Assim faltam cadeias complementares para formar tetrâmeros normais 
- Formam-se tetrâmeros anômalos, pouco solúveis 
- Há precipitação nas células precursoras e nas hemácias circulantes (hemólise) 
 
Alfa Talassemias 
 
 
- Os indivíduos com cadeias alfa com produção menor, mas há produção de cadeias beta 
normalmente 
- Não havendo uma correspondência entre alfa(pouca) e beta(bastante) vai sobrar cadeia beta para 
formar tetrâmeros anômalos (Tetrâmeros B4): solubilidade alterada 
 
Deleção dos 4 genes da alfa globina 
-Incompatível com a vida 
-Morte Intra-uterina 
-Hb Bart (deleção dos 4 genes alfa) 
-Hidropsia fetal (acúmulo de fluídos em compartimentos extravasculares e cavidades fetais 
– pleura, pericárdica e peritoneal) 
 
Beta Talassemias 
-Deficiência na produção de cadeias beta 
-Manifestação pós-natal 
-Causas: deleção ou mutação de ponto do gene da beta-globina 
-Produção normal de cadeias alfa 
 
- Formação de tetrâmeros α4 (insolúvel, precipitação nas células precursoras de hemácias na 
medula óssea) 
 
β 0: nenhuma ou produção muito pequena de beta-globina: Talassemia maior (major), dependente 
de transfusão 
β+ : detecção de pequena quantidade de beta globina: Talassemia intermediária, não dependente 
de transfusão 
Heterozigotos tem anemia leve: talassemia menor (minor) ou traço talassêmico 
 
Talassemia Maior (Anemia de Cooley) 
Anemia intensa, atraso de crescimento, alterações ósseas – tratamento constante 
Anemia, Palidez, Icterícia, Esplenomegalia, Hepatomegalia, Deformidades ósseas, Fácies típico 
Medula aumentada da função pela necessidade de compensar a falta de sangue, causando 
deformidades osseas 
- Chance de 25
 
 
 
 
Câncer 
-Câncer em um ancestral humano (1,7 Milhões de anos) – osteosarcoma no quinto 
metatarsiano 
 
Câncer e Genética 
-Toda forma de câncer está relacionada a mudanças genéticas acumuladas em umacélula 
somática (alterações genéticas múltiplas) 
-Em geral, as mutações incluem perdas, ganhos ou rearranjos genéticos, além de alterações 
pontuais na sequência do DNA 
- Cancer: conjunto de distúrbios associados a um crescimento células descontrolado 
-Desenvolvimento do câncer: Carnogênese ou Oncogenese 
 
As Células Tumorais apresentam: 
 
Evolução Multiestágio do câncer: 
ORIGEM MONOCLONAL (Evolução clonal) 
 
 
Mutação e Câncer 
-Todas as células tumorais apresentam alterações genéticas, e os genes alterados nessas células 
tumorais, geralmente são genes que estão envolvidos no controle do ciclo celular, da apoptose e 
do reparo 
-Essas alterações fazem com que haja um crescimento celular descontrolado, originando o TUMOR 
-Metástase: característica de tumor maligno 
-Célula tumoral: taxa de divisão elevada, alta taxa metabólicas, alteração morfológica, invasão 
 
Caso de tumor X 
 
Genes envolvidos no controle do ciclo celular: 
Proto-oncogenes: promoção (estímulo) das divisões celulares – acelerador 
Genes supressores tumorais: agem para limitar as divisões celulares, podem estimular as 
proteínas das apoptoses e reparo 
-Para ocorrer câncer precisa ter mutação nos dois alelos (AA e Aa: aa), ocorrendo a perda 
da função 
 
Uma mutação somente: provoca um ganho de função 
Produto gênico excessivamente ou inapropriamente ativo 
Portanto diz que essa mutação tem um Efeito dominante 
 
O que é um ONCOGENE? 
É um proto-oncogene que sofreu uma mutação que levou a um ganho de função, apresentando um 
estímulo constante 
Proto-oncogene alterado é chamado de ativado 
 
 
Produtos dos PROTO-ONCOGENES (versão normal) 
1- Fatores de Crescimento Polipeptídicos Secretados: estímulo da proliferação celular. 
Específicos. Ex: FGF 
2- Receptores de fatores de crescimento: proteínas de membrana ativadas após a ligação 
do fator específico. Ex.:ERBB2 
3- Moléculas Transdutoras de Sinal: interações intracelulares entre proteínas. Ex.: Quinases-
fosforilação 
4- Proteínas de ligação ao DNA: estímulo da transcrição. Ex.: Myc 
5- Componentes da rede de ciclinas, cinases dependentes de ciclinas e seus ativadores 
e inibidores. Ex.: CCNDI e MDM2 
 
Produtos de proto-oncogenes e sua localização na célula 
1- Na membrana plasmática são ligados os receptores de fator de crescimento 
2- O fator de crescimento se liga a esses receptores, fazendo com que se fosforizem ou 
dimerizem ou ambas as situações 
3- Isso faz com que haja interações na célula. Como a molécula RAS que se liga a GTP (ativa) 
que ativa a proteína RAF e de outras proteínas em uma cascata de fosforilação 
4- Termina no estímulo na transcrição de genes que produzem fatores de transcrição (ex: jun 
e fos) 
5- Que se ligam a genes (myc) estimulando a transcrição do gene, que produz a proteína myc 
que estimula a divisão celular 
 
Mecanismos de Ativação dos proto-oncogenes (estimula um proto-oncogene em 
oncogene) 
1- Mutação de Ponto 
Numa determinada posição troca-se um aminoácido por outro (Gly vira Val) 
No caso da proteína Ras que inativa se liga a GDP e ativa a GTP, na mutação permanece 
constantemente na forma ativa e sinalizando para a célula que tem que se dividir 
2- Deleção de parte do gene 
Deleção de um domínio de ligação extra celular de um receptor, causando uma alteração na 
conformação da molécula do receptor no domínio interno 
Isso faz com que tenha ativação constante (ganho de função constante), sinalizando a célula a 
divisão constante 
-Na situação normal: Domínio extracelular: função de quinase que é ativada quando o fator de 
crescimento epidermal (EGF) se liga a ele, levando à transdução de sinais 
 
3- Aberrações cromossômicas levando à formação de genes quimérico (híbrido) 
-Cromossomo Filadélfia (Ph) nos casos de leucemia mieloide crônica (LMC) 
- 90% dos casos de LMC 
- Não era um cromossomo deletado, mas sim um cromossomo envolvido numa translocação 
(entre o 9 e 22) 
- Essa translocação faz com que se forme um gene híbrido BCR-ABL1 (fusão de 2 genes que 
funciona) 
- O gene é transcrito e há a formação de uma proteína híbrida com atividade de quinase (que 
estimulará a cascada de fosforilação que culmina na divisão celular) 
 
 
Outro caso: Linfoma de Burkett 
-Translocação entre o cromossomo 8 e 14 
- Essa translocação faz com que o gene myc fique ao lado dos genes reguladores do gene da 
cadeia pesada de imunoglobulina 
-Cujo produto estimula a divisão celular, aumentando a expressão do gene myc 
 
4- Amplificação Gênica 
Aumento do número de cópias (que são proto-oncogenes funcionais) de uma região específica 
do genoma 
Amplificação pode ser visualizada de duas maneiras: 
Double minutes: segmentos pequenos separados do cromossomo (aumento de produção de 
produtos proto-oncogênicos) 
HSR: regiões coradas homogeneamente (inserção – não se desligou de dentro do cromossomo) 
Neuroblastoma, cânceres de mama: double minutes 
 
Double minutes – há próton-oncogene que funciona (coloração de FISH) 
 
Amplificação gênica – HSR 
 
 
 
Genes supressores 
-Outra categoria de genes que inibem a proliferação celular ou conduzem a célula à apoptose 
-Reguladores negativos do ciclo celular (atuam inibindo a divisão celular) 
- Em células tumorais: há a perda de função com 2 alelos alterados 
Produtos dos genes supressores 
 
 
Knudson, 1971 (Hipótese dos dois eventos) 
-Estava interessado em estudas Retinoblastoma (Frequência: 1/20.000), que pode ser: 
 Esporádico(uma pessoa): geralmente unilateral 
 Hereditário: bilateral (herança autossômica dominante) 
 
 
O que ele propôs: 
Em uma célula um gene (Gene RB1 – 13q14) sofreria uma mutação em um dos cromossomos 
Mas essa célula só seria uma célula tumoral a partir do momento que houvesse uma segunda 
mutação no outro alelo 
A partir de uma perda da função dos dois alelos essa célula já é uma célula tumoral 
 
-A proteína Rb (quando normal) se liga a um fator de transcrição (E2F) 
-Essa molécula inibe genes cujos produtos são necessários à fase S, fazendo com que a célula 
permaneça em G1 (sem divisão) 
- Se a proteína Rb estiver inativa/ausente não há essa ligação com o fator E2F e não há 
permanência em G1 (sintetização do DNA) 
 
-O Fator E2F induz a transcrição de genes que codificam enzimas necessárias a síntese de DNA 
(fase S) 
-Se E2F estiver ligado a Rb, isso não ocorre (assim a célula vai continuar se dividindo) 
- Se houver também algum tipo de dano ao DNA existe a produção de uma proteína p53 que induz 
a produção de p21que faz com que não ocorra transcrição por E2F 
 
 
Pontos de checagem do ciclo celular 
Checagem em G1: Garante reparo de danos ao DNA, antes que a célula duplique 
Checagem em G2: Impede que a divisão aconteça antes que a replicação termine/bloqueio de 
novas replicações 
Checagem no fim da mitose: permite o alinhamento correto dos cromossomos no fuso 
 
O GENE TP53 
Guardião do genoma (17p13) 
-Induz a parada em G1 caso ocorra um efeito no DNA 
-Ou a entrada da célula em apoptose (morte) 
 
 
Mutações ou perda no gene TP53 são as alterações mais comum em cânceres 
-Síndrome de Li-Fraumeni (mutação no TP53) 
Vários tipos de câncer que afetam jovens 
Será que tem uma ordem nos eventos para a metástase? 
Modelo de progressão do tumor: 
 -Câncer colo retal 
 -Mutações forma ADENOMAS (ainda não câncer) 
-Forma carcinoma (capacidade de realizar metástase) 
 
Carcínogenos 
 
Aconselhamento Genético 
 Eugenia 
Consultas surgiram em um contexto de Eugenia 
 -Estudo dos agentes sob o controle social que podem melhorar ou empobrecer as qualidades raciais das 
futuras gerações, seja física ou mentalmente. (Francis Galton) 
 
Pretensões galtonianas: 
 - desenvolver uma ciência genuína sobre a hereditariedade humana que pudesse, através de instrumentação 
matem´tica e biológica, identificas os melhores membros – como se fazia com cavalos, porcos, cães ou qualquer animal 
-, portadores das melhores características, e estumar a sua reprodução. 
 - O que se pretendia então era encontrar os que representavamcaracterísticas degenerativas e evitar que se 
reproduzissem 
 
Classificou a Eugenia em dois tipos: 
 -Positiva: Melhora das características ‘’desejáveis’’ – casamentos seletivos 
 -Negativa: Diminuir as características ‘’indesejáveis’’ 
 
Eugenia Negativa 
 -Procurava a eliminação das futuras gerações de ‘’geneticamente incapazes’’ – enfermos, racialmente 
indesejados e economicamente empobrecidos, por meio de proibição marital, esterilização compulsório, eutanásia 
passiva e, em última análise, extermínio 
 
No Brasil: Sociedade Paulista de Eugenia (1918) criada pelo médico e escritor paulista Renato Kehl 
 Os representantes do movimento eugenista, acreditavam ser a biologia um meio de solucionar problemas de 
ordem social (nazistas) 
 
Clínica Dight: fundada pelo presidente da Sociedade Eugênica de Minnesota, e autos do panfleto pró-eugenia “Humen 
Throroughbreds, Why Not?” 
 Nela aconteciam cursos e palestras sobre genética Humana, Pesquisas e Consultas 
 As 20 principais indicações para o Aconselhamento Genético, incluíam: cor da pele e dos olhos, gemelaridade, 
risco de DHRN (hemolítica do recém nascido), saber se uma criança a ser adotada poderia ‘’passar por branca’’ 
 
Aconselhamento genético 
Conceito 
 Criado em 1947 por Sheldon Reed 
 Conotação de neutralidade e desvinculada das práticas eugênicas 
 
Reed 
 Respeito genuíno pelos pacientes e suas famílias 
 Preocupação com o bem estar emocional 
 Os objetivos da genética médica deveriam se distanciar de benefícios financeiros e raciais 
 Contrário à utilização do aconselhamento genético como ferramenta de qualquer programa populacional do 
governo 
 
Definições 
 Processo através do qual pacientes e/ou seus familiares são alertados de que uma doença ou defeito tem 
causa genética, dos riscos de recorrência ou ocorrência, bem como das maneiras pelas quais o distúrbio pode ser 
evitado ou as estratégias de tratamento disponíveis 
 Processo de comunicação que busca dar assistência a pessoas afetadas por distúrbios de causa genética e 
aos familiares em risco, levando-os a compreender a natureza do distúrbio, modo de transmissão e as opções 
reprodutivas 
 ‘’Processo psico-educacional centrado na informação genética’’ 
 
Diretrizes essenciais do AG: 
 Profissional treinado 
 Transmissão de informação clara 
 Garantia de compreensão dos envolvidos 
 Apoio psicológico 
 Consentimento informado para fazer exames 
 Confidencialidade 
 Considerar implicações para a família 
 Manejo adequado da discriminação 
 Garantia de decisão autônoma dos assistidos 
 
Aconselhamento Genético Prospectivo 
 Evita o aparecimento de uma doença genética em uma família → Casais com risco teórico aumentado: idade 
avançada, exposição a teratogênicos, consaguinidade, heterozigostos identicados através de triagem populacional 
 
Aconselhamento Genético restrospectivo 
 Já existem afetados na família 
 Atribuição de riscos de recorrência/ ocorrência 
 →Baseados no conhecimento da etiologia 
 →Empíricos 
 
Não diretividade 
Não diretividade 
 Decisões sobre as opções reprodutivas ou sobre a realização de testes genéticos não devem ser influenciados 
pela manifestação da opinião do conselheiro (profissional neutro) 
 
 
Profissional passa a ser um facilitador da informação 
 Cabendo a ele esclarecer sobre prognóstico, tratamento e formas de prevenção 
 Sem impor preferências 
 
Questionamento da não diretividade 
 Nem sempre é possível para que seja conseguido o melhor para o paciente 
 Indicar profissional que faz Vasectomia/ Laqueadura 
 
Impacto das doenças/Defeitos genéticos 
 3 a 5% dos nascimentos resultam em crianças que apresentam alguma malformação congênita 
 0,5% nascimentos aberrações cromossômicas 
 20-30% das mortes na infância relacionam-se com problemas genéticos 
 11,1% das admissões em hospitais (pediatria) 
 50% dos casos de retardo mental 
 
 
Indicações para Aconselhamento Genético 
-Insucesso reprodutivo 
-Consanguinidade 
-Ocorrência de doenças ou defeitos congênitos ou tardios com suspeita ou etiologia genética conhecida 
-Exposição a mutagênicos ou teratogênicos 
-Fenocópias 
-Retardo mental / retardo do desenvolvimento neuropsicomotor (RNPM) 
-Os casais com ‘’idade materna/idade avançada’’ 
-Amenorréia primária, azoospermia ou desenvolvimento sexual anormal 
-Distúrbios metabólicos 
Triagem neonatal: PKU, surdez congênita, anemia falciforme 
Triagem de heterozigotos: anemia falciforme, beta-talassemia, Tay-Sachs 
-Pré-sintomáticos 
 
Etapas do Aconselhamento Genético 
1- Encaminhamento 
2- Entrevista: heredograma, dados pré e perinatais, exame clínico 
3- Elaboração de hipótese diagnóstica 
4- Estimativa de riscos 
5- Acompanhamento 
6- Elaboração de laudo 
Concluído o processo é necessário que haja explicação verbal aos consulentes, adaptada às condições culturais e 
psicológicas 
 
O Aconselhamento Genético envolve: 
 Transmissão de informações complexas a pessoas que sabem pouco ou nada sobre Genética 
 
Um dos aspectos importantes do AC é o levantamento do Heredograma 
Devem ser colocar dados como: 
-Mortes na infância, abortos e natimortos 
-Consanguinidade 
-Paternidade 
-Adoção 
-Investigação em ambos os lados 
-Ocorrência da família – pesquisas de forma frustas 
 
Etapas do Aconselhamento Genético 
 Hipótese diagnóstica para o probando ou propósito – exames 
 Atribuição de riscos de recorrência/ ocorrência 
 Acompanhamento 
 Elaboração de laudo 
 
Casos sem diagnóstico.. 
 ‘’O conhecimento genético é fragmentado e incompleto...’’ 
 
Ordem de Grandeza dos Riscos 
 Alto (100% a 25%) 
 Médio (10 a 15%): S. Down por translocação 
Baixo (1 a 5%): CIV, S. Down por trissomia simples 
Desprezível: mutações novas ou infecções não genéticas 
 
Mutações Gênicas 
Bases moleculares das mutações 
Mutações são alterações herdáveis que ocorrem no material genético. Pode transmitir a mutação as células 
filhas 
Apresenta um papel na evolução. A mutação é: 
-Fonte de variabilidade 
-Fonte de novos alelos 
 
A mutação pode acontecer em qualquer célula: 
Germinativa (filhos com doença) 
Somática (não será transmitida à prole, só ao indivíduo) 
 
A mutação com novos alelos pode gerar a proteína: 
Ausência da função, diminuição da função, ganho da função, nova função 
 
Consequências Funcionais 
Na transcrição: mutação na região promotora ou enhancer pode impedir a transcrição do gene, ou alterar 
os níveis, época e/ou local da expressão 
Na estabilidade do RNAm e tradução: Mutações que afetem a poliadenilação afetam a estabilidade e podem 
impedir a tradução. Códons de parada prematuros, mudança de matriz de leitura, mutações que afetem o 
splicing 
Na estabilidade da proteína: estrutura secundária anormal 
Função da proteína 
 
Tipos de mutação em doenças genéticas Humanas 
 
 
Exemplo 
Gene DSPT (cromossomo 4) 
Gene codifica a sialofosfoproteína da dentina 
A sialofosfoproteína é sintetizada e secretada pelos odontoblastos 
O processamento da DSPP origina 3 proteínas: 
 DSP (sialoproteína da dentina) 
 DGP (glicoproteína da dentina) 
 DPP (fosfoproteína da dentina) 
 
Mutações no gene DSPP podem causar 
Dentinogênese imperfeita e displasia dentinária 
 
Código Genético 
 
Códons: GUU, AUG... 
 Códons estão descritas de acordo com a sequência que aparece no mRNA 
 Códons de parada aparecem quando a proteína está pronta, quando acabou a informação a respeito da 
informação de determinada proteína 
 Sinônimos para mesmo aminoácidos (degeneração do código genético) 
 
Mutações espontâneas 
Erros de replicação ou lesões no DNA 
Taxa de mutação: 1 nucleotídeo em cada 10^9 em cada replicação 
No genoma humano: 3 X 10^9 pares de nucleotídeos: mutação em cerca de 3 nucleotídeos a cada divisão celular 
Demonstra assim a eficiência dos mecanismos de reparo do DNA 
 
Causas de Mutações espontâneas 
1ª TAUTOMERIZAÇÃO 
 
Fenômeno que ocorre nas bases do DNA, podendo existir em uma forma estável (maior tendência) ou em uma forma 
instável (rara) 
Essa tendência é explicado devido a um reposicionamento de elétrons nas moléculas dessas basesNa forma tautomérica rara ocorre um pareamento incorreto (T=G) (C=A)... 
Caso isso ocorra na replicação do DNA há uma mutação 
 
2ª DESAMINAÇÃO 
Lesão espontânea (perda de grupamento amina) 
Mutação 
 
3ª DESPURINAÇÃO 
Perda de purina → Sítios apurínicos 
Lesão espontânea mais comum 
Células de mamíferos perdem 10.000 purinas em 20h a 37 
 
Mutações induzidas 
Provocadas por agentes mutagênicos → agentes físicos ou químicos capazes de elevar a taxa de mutação 
Mutagênicos agem de 3 maneiras: 
 -Substituem bases no DNA 
-Alteram bases, de modo que há pareamento incorreto 
-Danificam bases impedindo o pareamento normal 
 
Análogos de Bases 
Compostos muito similares às bases do DNA que são incorporados em lugar das bases comuns 
Ex: 5-Bromouracil = análogo da Timina 
 
Ex: 2-amino (2-AP) = Análogo da Adenina 
Entrou no lugar da adenina e pareou com timina 
Em uma outra replicação ela mudando a distribuição de elétrons ela irá parear com Citosina 
 
Agentes Alquilantes 
Promovem alterações nas bases → Ao inserir grupamentos químicos nas bases do DNA 
Exemplo: 
Etilmetanossulfato (SEM) e nitrosoguanidina (NG) 
Guanina com o grupamento começa a interagir com a Timina 
 
 
Agentes Intercalantes 
Modificação no DNA 
Exemplos: Proflavina e acridina-laranja 
 Essas substancias se inserem entre as bases do DNA (mimetizam um par de bases) 
 
 
Exemplos de substâncias que causam mutações 
Ácido nitroso (HNO2): provoca desaminação 
Etil-etano-sulfonato: agente despurinizante 
Hidroxilamina (NH2OH): modifica a citosina, aumentando a tendência à mudança tautomérica 
 
Radiação Ionizante 
-Excitação de grupamentos químicos do DNA, provocando alterações 
-Produção de radicais reativos na água, causando hidratação da T, desaminação da C, etc 
-Quebras na cadeia do DNA 
 
Radiação UV 
Formação de dímeros de piridinas adjacentes, através de ligação covalente 
Essa formação interfere na transcrição e replicação do DNA 
Promove uma distorção na cadeia de DNA, que é reconhecido por enzimas de reparo que clivam o DNA retirando esse 
local em que está o dímero, depois o preenchimento da forma or 
 
Xeroderma pigmentosa 
Quando não existe enzimas de reparo de lesões de Radiação UV 
Herança autossômica recessiva → Mutação em gene de enzima relacionada ao reparo do DNA → Reparo por excisão 
→ Remoção de dímeros de pirimidinas formados pela ação da UV 
 
Outras Substâncias Mutagênicas (carcinogênese) 
Conservante de alimento AF-2 
Aflatoxina 
Pesticida de uso agrícola etileno dibrometo 
 
Outras Substâncias Mutagênicas 
Cigarro e Câncer 
Mais de 60 carcinógenos (ex: hidrocarbonetos policíclicos – benzopireno) 
Fumo na gestação: aumento de mutações no gene HPRT e translocações cromossômicas 
Aumento de gametas aneuplóides em homem 
 
Classificação das mutações 
1ª MUTAÇÃO DE PONTO 
Quando envolve um nucleotídeo ou poucos nucleotídeos 
Elas podem ser: Deleções, inserções ou substituições 
 
2ª MUTAÇÃO DE SENTIDO TROCADO 
Substituição de aminoácido na proteína, causando alteração na estrutura e função 
Ex: anemia falciforme 
 
 
3ª MUTAÇÃO SILENCIOSA 
Alteração no DNA produz um códon sinônimo → o mesmo aminoácido 
Proteína não é alterada 
Detecção apenas por análise molecular 
CGC = Arginina 
CGA = Arginina 
 
4ª MUTAÇÃO SEM SENTIDO 
Mudança para um códon que codifica término de cadeia 
Ex: UAC → UAG 
Códon de parada prematuro promove a parada da proteína, formando uma proteína alterada (Truncada) 
Não tem chance de ser proteína funcional 
 
5ª MUTAÇÃO NEUTRA 
Há mudança para um que significa um aminoácido diferente, mas funcionalmente equivalente 
Proteína com função normal 
AAA → AGA 
Lys básica para Arg básica 
 
6ª MUTAÇÃO POR ADIÇÃO OU DELEÇÃO DE UM SÓ PAR DE NUCLEOTÍDEOS ou 
MUTAÇÃO POR ADIÇÃO OU DELEÇÃO DE PARES DE BASES EM NÚMERO QUE NÃO SEJA MÚLTIPLO DE 3 
→Mudança na matriz de leitura 
Sequência de aminoácidos alterada – proteína sofre perda de função 
 
 
Resumo das mutações