Farmacologia III: HIV e AIDS

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Farmacologia III
Caryne Margotto Bertollo
Sumário
 Histórico
 Dados epidemiológicos
 Fisiopatologia
 Diagnóstico
 Farmacoterapia e Diretrizes
 Vírus da imunodeficiência símia 
 Caçadores e comerciantes de animais silvestres
 Adaptação aos seres humanos 
 Prevalência entre homossexuais masculinos (NY e 
SF)
 Estimada em 5% em 1978
Histórico
Histórico
 1981 – surto pneumonia (P. jirovecii) e sarcoma de 
Kaposi 
 CDC - Síndrome dos 4 H’s 
Haitianos, Homossexuais, Hemofílicos e usuários 
de Heroína
F Barre-Sinoussi, JC Chermann, F Rey, MT Nugeyre, S Chamaret, J Gruest, C Dauguet, C Axler-
Blin, F Vezinet-Brun, C Rouzioux, W Rozenbaum, L Montagnier Science, 20/05/1983
RC Gallo, PS Sarin, EP Gelmann, M Robert-Guroff, E Richardson, VS Kalyanaraman, D Mann, 
GD Sidhu, RE Stahl, S Zolla-Pazner, J Leibowitch, M Popovic Science, 20/05/1983
1990
1991
2000
Tempo entre o 
diagnóstico e a morte 
era de seis meses...
Zidovudina
 Síntese em 1964
 Atividade antirretroviral em 1974
 Atividade contra HIV em 1985
 Aprovação pelo FDA em 1987
AZT
Dados epidemiológicos
 Pessoas vivendo com AIDS (PVHA) - estimativas
 Total – 36,9 milhões (19 milhões desconhecem infecção)
 Adultos – 34,3 milhões
 Mulheres – 17,4 milhões
 Crianças (<15 anos) – 2,6 milhões
http://www.unaids.org/en
http://www.unaids.org/en
Middle East & North Africa
2400
[1800 – 3300]
Sub-Saharan 
Africa
190 000
[170 000 – 230 000]
Eastern Europe 
& Central Asia
1200 
[<1000 – 1600]
Latin America
2000
[1300 – 2900]
Caribbean
<500
[<500 – <1000]
Total: 220 000 [190 000 – 260 000] 
Asia and the Pacific
21 000
[16 000– 27 000]
North America and Western 
and Central Europe
<500
[<200 – <500]
Número estimado de crianças 
(<15 anos) infectadas em 2014
http://www.unaids.org/en
http://www.unaids.org/en
Dados epidemiológicos
 Notificação compulsória desde 2014
 734 mil PVHA no Brasil
 25 a 39 anos – 54% (homens) e 50% (mulheres) dos 
casos
 Aumento na taxa de detecção em homens entre 15 e 24 
anos e em mulheres entre 15 e 19 anos (últimos 10 
anos)
 Transmissão vertical  S, SE e CO;  N, NE
Transmissão
 Relação sexual desprotegida
 Transmissão vertical: de mãe infectada para o filho 
durante a gestação, o parto ou a amamentação
 Uso de seringa ou agulha contaminada por mais de 
uma pessoa
 Transfusão de sangue contaminado com o HIV
 Perfuro cortantes não esterilizados
Desde o momento da aquisição do vírus, o indivíduo é 
transmissor
Transmissão
 Aumentam risco de transmissão
 Carga viral detectável
 Ferimento ou lesão na região genital
 Sangramento
 DST
Síndrome retroviral aguda
Soroconversão (aparecimento de anticorpos): 30 a 60 dias (120)
Síndrome Retroviral Aguda (SRA):
 1ª a 3ª semana
 50-60% dos indivíduos HIV+
 Autolimitada (3-4 sem)
Persistente
Fase de latência x sintomática
Latência clínica (~10 anos):
 Exame físico normal, exceto linfadenopatia
 Plaquetopenia comum + anemia e leucopenia leve
comuns
Contagem de linfócitos T-CD4 > 350 células/mm3:
 Episódios infecciosos bacterianos: infecções
respiratórias, tuberculose
Fase de latência x sintomática
Progressão sintomática:
 Apresentações atípicas de infecções + resposta
tardia aos ATB
 Reativação de infecções antigas
Contagem de linfócitos T-CD4 entre 200 e 300
células/mm3:
 Febre baixa, perda ponderal, sudorese noturna,
fadiga, diarreia crônica, cefaleia, alterações
neurológicas, infecções bacterianas, lesões orais,
leucoplasia oral pilosa, herpes-zoster
Vírus Epstein baar
Síndrome da Imunodeficiência Adquirida
< 200 células/mm3
Infecções oportunistas:
Pneumocistose (P. jirovecii)
Neurotoxoplasmose
TBC pulmonar atípica/disseminada
Meningite criptocócica
Retinite por citomegalovírus
Neoplasias:
Sarcoma de Kaposi
Linfoma não Hodgkin
Câncer de colo uterino
Lesão direta (processo inflamatório):
 Miocardiopatia, nefropatia, neuropatia
Síndrome da Imunodeficiência Adquirida
Sarcoma de Kaposi
• LT-CD4+ < 350 células/mm3
• Idade > 50 anos;
• Coinfecção pelo VHC;
• Diabetes ou resistência à insulina;
• Doença cardiovascular; 
• Nível de escolaridade baixo.
INICIAR, MANTER TERAPIA!
Alteração 
neurocognitiva
assintomática (ANI)
Alteração de ≥ 2 domínios cognitivos
S/ comprometimento funcional nas 
atividades diárias
15-30%
Desordem neurocognitiva
leve/moderada (MND)
Alteração de ≥ 2 domínios cognitivos
C/ comprometimento funcional leve a 
moderado
20-
50%
Demência associada ao 
HIV (HAD)
Alterações graves de ≥ 2 domínios cognitivos
C/ comprometimento grave nas atividades 
diária.
2-8%
HIV x Alterações neurocognitivas
 “Distúrbios da marcha, tremor e perda da habilidade 
motora fina são comuns, geralmente acompanhando 
os sintomas psiquiátricos. Em estágio avançado da 
doença, o paciente é incapaz de realizar atividades 
simples de forma independente e apresenta intensa 
dificuldade motora, frequentemente acompanhada de 
mielopatia e neuropatia periférica.”
HIV x Alterações neurocognitivas
Diagnóstico laboratorial 
1
• Elisa
2
• Confirmatórios: teste western blot; 
imunofluorescência indireta, imunoblot.
3
• Aconselhamento pós-teste
 Detecção dos anticorpos anti-HIV
 Janela imunológica: 30 a 60 dias (120)
Diagnóstico laboratorial 
Testes rápidos
 Sangue ou fluido oral
 Preferencialmente adotado em:
 populações que moram em locais de difícil acesso 
 gestantes que não fizeram acompanhamento pré-
natal
 situações de acidentes no trabalho (paciente-fonte)
Testagem rápida por fluido oral
 Nenhuma atividade que deixe fluidos orais nos
últimos 30’:
 Escovar os dentes
 Fumar
 Comer/beber
 Inalar substâncias
 Tirar batom
 Coleta passando swab na gengiva – 4 vezes em cima/
embaixo
 Leitura entre 10 e 25 minutos
http://www.aids.gov.br/fluido_oral
• Kit diagnóstico armazenado de 2-30ºC
• Descarte em unidades básicas de saúde
• Todos componentes do mesmo lote
Primeiros trimestre + último trimestre de gestação
(11/10/2014):
• Teste para HIV, sífilis e hepatites
• “Plano Global para Eliminar Novas Infecções por HIV em
Crianças até 2015 e Manter suas Mães Vivas”
• 2 crianças HIV+ para cada 100 mães soropositivas
• Na hora do parto se não realizado antes
Positiva no parto: AZT injetável para mãe +
AZT oral para bebê (2 primeiras horas) 
Gestantes
http://www.aids.gov.br/pcdt/protocolo-clinico
Farmacoterapia
 Objetivos
 Controlar o máximo possível a replicação viral (<50 
cópias/mL) pelo maior tempo possível
 Diminuir morbidade e mortalidade, melhorar a 
qualidade e a expectativa de vida
 Reduzir a transmissibilidade
Farmacoterapia
 Início precoce
 Exceto em caso de tuberculose meníngea
ASSINTOMÁTICO INDICAÇÃO OBSERVAÇÃO
Qualquer LT-CD4+ Início precoce ADESÃO
Coinfecção HIV-HBV Início precoce conter tenofovir e lamivudina
Neoplasias Início precoce Em tratamento imunossupressor
HCV + LT-CD4+ ≤ 
500 cél/mm3
TARV HCV após LT-CD4+ > 500 cél/mm3
HCV + LT-CD4+ 
>500 cél/mm3
Adiar TARV Tratar HCV
Enfuvirtida
Maraviroque
Antivirais 
combinações
Inibidores de 
protease
Inibidores de 
transcriptase
reversa
Outros
Zidovudina+ 
lamivudina
Arazanavir Efavirenz Enfuvirtida
Lopinavir +
Ritonavir
Darunavir Nevirapina Raltegravir
Fosamprenavir Etravirina Maraviroque
Ritonavir Abacavir
Saquivavir Didanosina
Tipranavir Estavudina
Lamivudina
Tenofovir
Zidovudinat
Terapia antirretroviral (TARV)
Terapia antirretroviral (TARV)
 Análogos de nucleosídeos e nucleotídeos
 Inibição da transcriptase reversa viral 
 Forma trifosfato causa terminação da síntese de DNA 
viral
Terapia antirretroviral (TARV) 
 Combinação de fármacos: evita seleção de vírus 
resistentes (alta taxa de mutação)
 3 fármacos de 2 classes
 dois ITRN/ITRNt associados a um ITRNN
TDF/3TC 
+EFV
Efeitos adversos Prós
Tenofovira com 
lamivudinaC
(TDF/3TC)
Nefrotoxicidade
Perfil favorável quanto à 
lipoatrofia e toxicidade 
hematológica (xAZT)
Efavirenz
(EFV)Tontura, alteração do sono, 
sonhos vívidos e 
alucinações
(desaparecimento 2-4 
semanas de uso)
Meia vida longa:
manutenção da supressão 
em caso de irregularidade 
de horário e perda de 
dose
Dose fixa sempre que possível!
Primeira linha de tratamento 
Tenofovir
 ITRNt
 Análogo de nucleotídeo (adenosina)
 Uso de pró-droga com melhor biodisponibilidade oral
 disoproxil fumarato
 Nefrotóxico
 Diabéticos, hipertensos, negros, idosos,
 Medicamentos nefrotóxicos (aciclovir, aminoglicosídeos, AINE)
 Contraindicado em doença renal prévia TDF
Lamivudina 
 ITRNt
 Análogo de nucleosídeo (citosina)
 Atravessa barreira placentária 
 previne transmissão de HBV
 Considerada segura
 Cefaleia, náusea, diarreia, insônia, lipodistrofia
 Conveniente (dose única/dia) 
 T1/2 plasmático (2,5h) < T1/2 intracelular (15h) 3TC
TDF e 3TC
 Acidose láctica ou hepatotoxicidade
 nausea, vômito, dor abdominal, fraqueza
 Coinfecção HBV/HIV
 Exacerbação de hepatite em caso de descontinuação
Necessidade de ajuste em 
caso de ClCr<50 mL/min
Evitar em caso de 
ClCr<50 mL/min
Reações adversas
 Afinidade moderada pela DNApol mitocondrial
 Anemia, granulocitopenia, miopatia, neuropatia 
periférica, pancreatite
 Acidose lática com/sem hepatomegalia e esteatose 
hepática (raro, potencialmente fatal): 
 Estavudina, zidovudina e didanosina
 Lamivudina é a que menos interage com a 
DNApol mitocondrial
Efavirenz
 ITRNN
 Longo T1/2 
 dose única diária
 Absorção aumenta com alimentos gordurosos
 Perfil de segurança favorável
 Não interage com DNApol humana
 Reações desaparecem 2-4 semanas de uso
 Uso cuidadoso em hepatopatia
EFV
Interações medicamentosas
 ITRN
 Não são substratos para CYP450
 Tenofovir + Didanosina = acidose láctica
 Lamivudina + Cotrimoxazol = monitorar RAM 3TC
 ITRNN
 Efavirenz é indutor e inibidor enzimático (CYP450)
 múltiplas (citalopram, claritromicina, darunavir, 
doxorrubicina, estatinas, itraconazol)
Resistência
 Lenta para análogos de timidina – ex: zidovudina
 Mais rápida para ITRNN e inibidor de protease 
Utilizar Situação Efeitos adversos
AZT 
(zidovudina)
Contraindicação ao TDF
Toxicidade hematológica e 
lipodistrofia
ABC
(abacavir)
Contraindicação ao TDF 
e AZT
Maior risco de falha virológica
se carga viral elevada
ddI
(didanosina
com 
lamivudina)
Contraindicação ao TDF, 
AZT e ABC
Pancreatite e neuropatia 
periférica
NVP
(nevirapina)
Contraindicação ou 
intolerância ao EFV
Pacientes com ↑risco
cardiovascular
Hepatotoxicidade, exantema, 
Síndrome de Stevens-Johnson
Alternativas terapêuticas
Utilizar Situação Efeitos adversos/Contras
LPV/r 
(lopinavir+ 
ritonavir)
Uso de Efavirez e 
Nevirapina estiver 
impossibilidado
Diarreia e dislipidemia
ATV/r
(atazanavir/ 
ritonavir)
Contraindicação LPV/r
Refrigeração ritonavir
Dislipidemia, 
hiperbilirrubinemia
FPV/r
(fosamprenavir+
ritonavir)
Contraindicação LPV/r
e ATV/r
Segunda linha de tratamento 
Tratamento das alterações neurocognitivas 
associadas ao HIV
 Escore de efetividade de penetração >8
 Incluir, preferencialmente, 1 IP/r
 2 medicamentos com elevada penetração no SNC 
(escores 3 ou 4)
Escore da efetividade de penetração (CPE)
Esquema
4
(>penetração)
3 2
1
(< penetração)
ITRN Zidovudina Abacavir
Didanosina
Lamivudina
Tenofovir
ITRNN Nevirapina Efavirenz Etravirina
IP
Darunavir/r
Fosamprenavir/r
Indinavir
Lopinavir/r
Atazanavir
Atazanavir/r
Tipranavir/r
Nelfinavir
Ritonavir
Saquinavir
Saquinavir/r
Tipranavir
Inibidores da 
fusão/entrada
Maraviroque Enfuvirtida
Inibidores da 
integrase
Raltegravir
↓ ligação proteica, ↓ peso molecular, 
boa lipossolubilidade
Reações adversas
Reações adversas
Lipoatrofia Lipohipertrofia Perda de tecido subcutâneo
• Preenchimento facial com polimetilmetacrilato (PMMA);
• Lipoaspiração de gibosidade cervical, submandibular, 
abdominal ou dorsal;
• Redução de mamas ou ginecomastia;
• Implante de prótese glútea com lipoenxertia e/ou 
polimetilmetacrilato.
Reações adversas
Terapia antirretroviral (TARV)
 6 primeiros meses:
 Melhora clínica e imunológica
 Supressão viral
 Infecções oportunistas
 Reações adversas aos medicamentos (sobretudo 3 primeiros 
meses)
 Síndrome Inflamatória de Reconstituição Imune (SIR)
Síndrome inflamatória de reconstituição 
imune (SIR)
 Quadro clínico de caráter inflamatório
 Piora “paradoxal” de doenças infecciosas preexistentes
 Reações inflamatórias + infecções e neoplasias + fenômenos
autoimunes
 Mais frequente após 4-8 semanas após início/modificação do
tratamento
 Baixa contagem de LT-CD4: fator preditor para SIR
 Obs: excluir falha terapêutica (CD4 e carga viral)
CASOS GRAVES: prednisona 1-2 mg/kg, ou 
equivalente, durante 1 a 2 semanas, com posterior 
retirada gradual
Profilaxia pós-exposição ao HIV (PEP)
 Ampliar formas de intervenção para evitar novas infecções pelo
HIV no mundo
 Avaliação de acordo com o risco da situação de exposição
Possibilidade de icterícia (ATV)
 Tipo de material biológico envolvido 
 Tipo de exposição 
 Tempo entre a exposição e o atendimento (2-72 h)
 A condição sorológica para o HIV da pessoa exposta e da 
pessoa fonte (testes rápidos)
“Em qualquer situação em que a infecção pelo HIV não possa ser 
descartada na pessoa fonte, a PEP está indicada.”
Profilaxia pós-exposição ao HIV (PEP)
COM ou SEM risco
 “Vale salientar que o PEP será uma nova ferramenta 
contra a infecção provocada pelo HIV, mas nada 
substitui o sexo seguro, feito com o uso de 
camisinha”
Coordenadora do Programa Municipal de DSTs, Aids e Hepatites do 
Município de Salvador
Apesar dos avanços em TARV...
 “(...) evidenciou-se o surgimento de complicações crônicas,
tais como doenças cardiovasculares, alterações hepáticas,
renais e ósseas, além de neoplasias e perda das funções
neurocognitivas(...)”
 “(...) estima-se que o início mais precoce da TARV - e,
portanto, em fases com maior capacidade de recuperação
das células T - esteja inversamente relacionado ao
desenvolvimento de complicações crônicas (...)”
 Filadélfia
 Paracoco 
https://www.youtube.com/watch?v=BOsqxwETPcE