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LEUCOSE ENZOÓTICA BOVINA (LEB) Definição: ● Doença infecto-contagiosa crônica que acomete especialmente bovinos ● Enfermidade neoplásica de linfócitos do tipo linfossarcoma- tem predileção por linfócitos do tipo B ● Além disso, essa doença apresenta um período de incubação (PI) prolongado e evolução para óbito ● A maior parte dos animais permanece portadores da enfermidade sem sinais clínicos, mas aqueles animais que apresentam sinais clínicos geralmente vem a óbito ● O linfoma ocorre quando uma célula normal do sistema linfático sofre mutações, passam a se multiplicar sem parar e se disseminar pelo organismo - O linfoma ou linfossarcoma é o tumor linfóide que se origina em órgão hematopoético sólido, como linfonodo, baço ou fígado ● A doença ocorre em todas as raças de bovinos e não existe uma vacina e nem tratamento efetivo para a proteção dos animais ● A doença é causada por um Deltaretrovírus exógeno, o vírus da leucose enzoótica bovina, que infecta linfócitos B preferencialmente Sinonímias: ● Linfossarcoma ● Linfoma maligno ● Leucemia bovina ● Leucose bovina ● Leucose bovina exógena por partícula vírica tipo C ETIOLOGIA: ● RNA vírus diplóide (duas fitas idênticas) - ele tem uma certa resistência a radiação UV ● Família Retroviridae ● Gênero Deltaretrovirus ● Denominado Bovine Leukemia Virus (BLV) ● Envelopado - sendo sensível a maioria dos desinfetantes ● Transcriptase reversa => provírus - E esse vírus possui algumas enzimas dentre elas a Transcriptase reversa - a 3 enzimas que o vírus se liga na célula alvo e para que ele conseguia integrar o seu material genético ao genoma daquela célula alvo, ele precisa da transcriptase reversa e da integrase, então no caso da LEB é muito semelhante a doença anterior, Ela vai ser responsável por transcrever o RNA viral em DNA viral, e a integrasse que vai integrar esse genoma na célula alvo ● Quando a gente fala em células alvos, quais são? São os linfócitos B, outros tipos celulares também podem ser acometidos, dentre eles: macrófagos e linfócitos T, mas de forma geral vamos considerar os linfócitos B como célula alvo de eleição do vírus da LEB Estrutura do vírus: Na sua membrana externa ele apresenta glicoproteínas - gp51: atua na adesão viral - gp30: associada a ancoragem da gp51 - p24: proteína responsável por compor o capsídeo. - - Serão utilizadas para o diagnóstico sorológico utilizando as glicoproteínas como antígenos ● Pouco estável no meio ambiente ● Sensível a detergentes e solventes lipídicos - Hipoclorito - Amônia quaternária - Formol - Fenol - Cresói ● Genoma diplóide - Maior resistência à ação da luz UV ● Inativado a 56°C por 30 minutos ● Viável a 4°C por até 2 semanas ● Fervura e pasteurização destroem o vírus ● Então o que tem se falado, é que ela não é uma zoonose, embora as investigações a respeito não tenham sido totalmente esgotadas EPIDEMIOLOGIA ● Doença de distribuição mundial ● Bovinocultura especialmente leiteira ● Prevalência no Brasil: <5% a >60% - Varia de acordo com a região - Essa ampla variação também pode ser observada quando se compara dados de regiões diferentes, ou até mesmo de países diferentes Fatores Predisponentes ● Aumento da: - Intensidade do manejo - Idade média dos animais - Densidade populacional - Frequência de introdução de animais - Bem como, a manutenção de animais com linfocitose (aumento do número de linfócitos) persistente dentro do rebanho - vai ser uma característica dessa enfermidade, o aumento do número de linfócitos por várias semanas consecutivas ● Manter animais no rebanho - Então manter animais com Linfocitose persistente no rebanho - pode ser um fator que predispõem a ocorrência de leucose na bovinocultura leiteira ● Premunição contra hemoparasitas - Existem alguns locais que utilizam a premunição, utilizam sangue de uma doadora e transferem para outra como forma de premunição contra hemoparasitas - Essas doadores muitas vezes não se sabem as condições sanitárias desconhecidas, e em algumas situações os animais podem ser positivos para LEB e com isso estaremos perpetuando o agente dentro do rebanho ● Artrópodes hematófagos - Vão atuar como Vetores mecânicos - Importante vetor da LEB, principalmente pelo hábito de se alimentarem por sangue - o sangue é um dos principais veículos do vírus ● Fômites – contato com sangue (o sangue é um dos principais envolvidos na transmissão, por isso qualquer fômite que tiver contato com o animal positivo, ele é considerado um fator predisponente a transmissão de LEB) - qualquer material/fômite que tiver contato com sangue ele se torna um fator predisponente para transmissão - Agulhas/Instrumental cirúrgico - Luvas de palpação retal (é um caso muito comentado em como usar uma luva por vaca lá no campo) - na palpação é possível que haja contato com o sangue da mucosa e as partículas virais, as células virais infectadas podem ser transmitidas de uma vaca para outra - Tatuadores / colocadores de brinco - Material casqueamento - Abridores de boca - Correntes de contenção TRANSMISSÃO ● Como que ocorre essa ponte de transmissão de um animal infectado para um animal sadio do rebanho? ● Veiculação de partículas virais livres (como comentado na palpação retal se houver pequenos sangramentos, e todo o sangue tem um importante papel na veiculação de partículas livres) ● Transferência cel. portadoras de mat. genético viral » Linfócitos B Dentre as principais células que contém o material genético viral, está os linfócitos B Transmissão pode ser direta entre animais ou por meio de materiais recém-contaminados (como no exemplo anterior os inúmeros materiais contaminados que podem transmitir com partículas livres, com sangue ou com alguma célula que contenha material genético desse vírus) ● Qualquer fluido corporal que contenha sangue - vai ta associado a transmissão da LEB ● Saliva - menos importante porque não é tão comum ● Colostro - menos importante porque não é tão comum ● Leite - menos importante porque não é tão comum ● Secreções respiratórias (secreções oculares também podem transmitir mas também vai se encaixar em pouco comum - mas se for secreção ocular associada com algum sangramento ai isso aumenta as chances de transmissão da leucose) ● Sêmen Inoculação ou contato com mucosa ● Mas quando falamos em qualquer fluido que contenha sangue é um ponto bem mais importante nessa transmissão Inoculação de secreções ou contato com mucosa Como seriaesse contato direto com a mucosa? se pensarmos no sêmen, pode ser durante uma IATF por exemplo, a deposição de um sêmen contaminado diretamente na mucosa uterina, ele é um fator que tá relacionado com a transmissão da leucose ● Animais com linfocitose persistente - Alto nº de linfócitos por várias semanas consecutivas e esse animal é suspeito de apresentar LEB - Importante fonte de transmissão, importantes vetores do vírus no rebanho - E já comentamos que os linfócitos são as principais células envolvidas, ou seja, é a célula alvo da LEB. Então se temos um animal positivo com alto número de linfócitos circulantes, obviamente estamos falando de uma importante fonte de transmissão ● Vertical - Não é muito frequente - Ocorre em vacas que apresentam um alto título viral e baixo título de Ac - ocorrendo essa passagem do vírus ao feto 5 a 20% dos bezerros de vacas infectadas podem nascer portadores de BLV PATOGENIA ● Ele é um Retrovírus - geram os provírus ● Infecções persistentes - PROVÍRUS, a formação desse provirus permite que LEB integre o seu genoma na célula alvo ● Células-alvo: Linfócitos B ● Mas pode ocorrer em linfócitos T, macrófagos e neutrófilos Os retrovírus são um grupo de vírus de RNA que se replicam para produzir DNA a partir do RNA, usando uma enzima denominada transcriptase reversa. O DNA produzido é então incorporado ao genoma do hospedeiro. O que caracteriza um retrovírus é a presença da enzima transcriptase reversa. Essa enzima é capaz de transformar a cadeia simples de RNA em uma fita dupla de DNA. Essa é uma característica única do retrovírus, pois, geralmente a transformação ocorre de DNA para RNA (Transcrição). Com a formação do DNA, a fita de RNA é degradada. Entretanto, o DNA produzido pela transcriptase reversa também irá sintetizar o novo RNA que constituirá o genoma dos novos vírus formados na célula infectada. Um provírus é um Vírus que está com o material genético acoplado ao DNA da célula hospedeira - molécula de ADN viral quando incorporada ao cromossomo da célula hospedeira. 1. Ponto de inoculação viral - seja essa inoculação direta por algum fômite ou por contato com alguma secreção contaminada contendo as partículas virais 2. O vírus vai ser drenado pela via linfática -> até as células-alvo onde vai ser incorporado a elas, o DNA vai ser integrado nessas células alvo 3. Isso conforme um PI prolongado até que iniciem SC - Todo esse mecanismo gera um PI prolongado, até que corre essa drenagem e integração do vírus na células-alvo - Os sinais clínicos são de certa forma raros (até 5% dos animais positivos vão desenvolver a sintomatologia clássica da leucose, os linfossarcomas), não são tão comuns, porque a maior parte dos bovinos apresentam a enfermidade de forma assintomática, vão se apresentar como portadores do vírus ● Grande maioria dos bovinos apenas “soroconverte” - ou seja, apenas vão produzir Ac contra os antígenos virais ● 30% desenvolvem o quadro de linfocitose persistente - e esses animais se tornar importantes fontes de transmissão nos rebanhos ● Linfossarcoma em 0,1 a 5% dos infectados - nada mais nada menos será uma linfoadenopatia (linfonodos aumentados) que vai acometer os linfonodos distribuídos por todo corpo do animal - pode ser linfonodos superficiais, associados a diversos tipos de órgãos, como por exemplo, tecido respiratório, sistema cardiovascular, tecido uterino - esse linfossarcoma pode afetar diferentes regiões do corpo do animal Aqui é um exemplo de mostrando a patogenia - ocorre a inoculação viral, pode permanecer por meses ou anos esse vírus na forma de provírus dentro do SI que gera uma infecção persistente. Cerca de 30%-70 dos animais desenvolve a linfocitose persistente (sendo esses importantes fontes de infecção) no entanto é preciso de uma célula infectada ou de alguma célula que contenha partícula viral livre, então se a gente pensar que um animal com linfocitose persistente vai ter um grande aumento no número de linfócitos esses animais são mais importantes ai pensando em fontes de infecção para animais suscetíveis. Esses persistentemente infectados com linfocitose persistente podem transmitir a infecção e geralmente esses animais com linfocitose persistente tem uma imunidade prejudicada estando suscetíveis a outras enfermidades E por fim, cerca de 5-10% vão desenvolver o quadro clássico de linfossarcoma associado a LEB Os animais assintomáticos geralmente vão estar apresentando algum quadro de comprometimento do sistema imunológico, o SI vai estar desregulado, então é comum que esses animais apresentem doenças concomitantes e não a LEB em sí, justamente pois os sinais clínicos dessa doença ocorrem de uma forma reduzida ● ↑ prevalência no rebanho + e pode ta associada a predisposição genética, então em rebanhos em que ela é prevalente e que os animais apresentem predisposição genética, ocorrem o maior número de neoplasias. Esses 5% que estávamos considerando, nesse caso pela prevalência e predisposição genética pode fugir da regra e pela condição exposta pode ser maior - Maior ocorrência de neoplasias ● Bovinos com linfossarcomas - ≠ sistemas acometidos - Vão apresentar uma clínica diferente e vai depender muito do tipo de sistema que foi acometido, sendo que a LEB pode afetar sistema digestório, respiratório, cardiovascular, reprodutivo e por isso, dependendo do sistema acometido poderemos imaginar os sinais clínicos recorrentes dessa doença - Compressão pelas massas tumorais - pensando por exemplo no sistema nervoso, em que o linfossarcoma ta comprimindo a medula ou até mesmo o encéfalo imaginem os problemas que pode acontecer com esse animal, então dependendo do sistema acometido, a sintomatologia clínica pode variar ● Irreversível: morte após semanas ou meses - uma vez que os animais desenvolvem neoplasias, isso se torna irreversível, e é um processo gradual que evolui a morte após algumas semanas ou após meses SINAIS CLÍNICOS ● Apenas em animais com forma neoplásica (5%) - forma neoplásica afeta um número reduzido de animais ● Alterações subclínicas - essas são mais comuns, a doença tende a se manifestar de forma subclínica e geralmente esses animais têm sistema imunológico comprometido e vão estar suscetível a outras enfermidades - Queda produção leiteira - Disfunções imunológicas - Predisposição a doenças - Descarte precoce DÚVIDA:Lembrando que, o vírus induz a formaçãoda neoplasia, ele acomete os linfócitos e a forma mais comum é de se manterem como assintomáticos, no entanto ele apresenta capacidade de induzir esse processo neoplásico nos animais, ele causa uma disfunção imunológica e induz neoplasias no sistema linfático do tipo linfossarcoma ● Sistema linfático - quando há o acometimento do sistema linfático - Linfadenopatias externas (58% dos casos) - você^olha pro animal e consegue observar os linfonodos dos animais gigantescos, vê de longe um aumento do volume dos linfonodos externos - Linfadenopatias internas (43%) - internos em qualquer um dos sistemas, as massas tumorais associadas aos linfonodos do sistema respiratório, reprodutivo… vão estar associados aos diferentes quadros clínicos dos animais acometidos - Linfonodos superficiais => facilmente visíveis - Linfonodos intestinais: dificuldade de eructação, pode ocorrer timpanismo - Linfonodos mediastínicos: dificuldade de respiração ● Sistema digestório: - Diarreia - Constipação intestinal - Timpanismo - massas tumorais podem comprometer o esôfago, não conseguindo mais erruptar, às vezes pode vir a óbito por dificuldade respiratória - Melena (sangue digerido nas fezes) ● Sistema reprodutivo: - Mais comum nas vacas - Vai ocasionar casos de Infertilidade crônica - Nódulos perceptíveis à palpação retal - essas massas tumorais são grandes ● Sistema neurológico: - Alterações locomotoras ou neurológicas - Paralisias / paraplegias – Compressão medula espinhal pelas massas tumorais - Cegueiras (compressão do nervo óptico), alterações pupilares - Alterações comportamentais - Tremores, movimentos de pedalagem ● Sistema ocular: - Exoftalmia uni ou bilateral - Ferimentos oculares e esses ferimentos muitas vezes vão estar associados a miíase ● Sistema mieloide e reticular: - Linfocitose (há um aumento do número de linfócitos imaturos ou reativos) - Anemia por invasão progressiva da medula óssea - medula fica irresponsiva - Perda de peso e queda produção leite – 80% dos animais - um caso curiosos é que eles continuam comendo, se alimentam bem - Perda de apetite: 50% dos casos - mas é comum que esses animais se alimentam normalmente no entanto continuam perdendo peso - Normorexia com perda de peso ● Óbito: - Casos súbitos => compressão de órgãos vitais - Evolução subaguda a crônica: mais comum – 1 semana a vários meses - Prognóstico sempre desfavorável (pois é irreversível, uma vez que o animal desenvolve as massas tumorais progride para o óbito – Óbito 100% dos casos DÚVIDA: A doença ta associada ao tecido linfático. O vírus acomete os linfócitos B e essas neoplasia vão estar associadas aos tecidos linfáticos de qualquer uma das regiões do corpo, mas uma vez que essa neoplasia ocorre, ela vai ocorrer em várias regiões do corpo DIAGNÓSTICO ● Clínico - o primeiro diagnóstico diferencial que vem na nossa cabeça deve ser de tuberculose, se a gente observar um animal com quadro respiratório tem que lembrar que a tuberculose também e é uma doença de notificação obrigatória (diferencial com tuberculose) ● Suspeita de LEB, vai estar associado a:: - Linfadenopatia generalizada + emagrecimento + produção reduzida ● Dificuldades: - Sinais inespecíficos, linfossarcoma sem etiologia viral - Maioria assintomáticos - também é uma dificuldade - Casos clínicos: um caso já nos deixa em alerta / animais com genética predisponente DÚVIDA: se algo que estresse esse animal pode tornar ele a replicar e causar o quadro cl´nico de linfossarcoma? Sim, qualquer fator estressante. Lembrar que o vírus está em latência nas células alvo dele (linfócitos B), então esses fatores estressantes podem tornar ele replicar no organismo, podendo ocorrer uma infecção persistente, assim como o desenvolvimento da neoplasia ● Hematológico - Isoladamente, por si só – pouco valor diagnóstico - Se a gente observar Linfocitose relativa e absoluta – Com linfócitos imaturos e reativos » 3 exames, 1/semana » Linfocitose persistente - É preciso Confirmação por sorologia ● Sorologia ● Método padrão para diagnóstico da LEB, vai buscar ac no organismo do animal ● Presença de anticorpos é um dado seguro da existência de infecção IDGA e ELISA ● IDGA: prova oficial (boa especificidade, mas mediana sensibilidade) ● Simples e baixo custo Você coloca o antígeno no ponto central, os ac ou os soros positivos nas laterais e a migração antígeno-anticorpo forma essas linhas de precipitação visível, as precipitações indicam uma amostra positiva, caso contrário a amostra é negativa ● ELISA: kits importados, necessita de equipamento para leitura ● Boa especificidade, melhor sensibilidade que IDGA ● Amostras além do soro podem ser testadas (ex: leite, secreções) ● Indicado para vigilância e programas de controle e erradicação em grandes rebanhos ● Isolamento viral - Cultivo celular ● PCR / nested-PCR ● Lesões anatomopatológicas: massas tumorais em diferentes tecidos linfoides e que podem estar associadas a compressão de vísceras e tecidos ● Histopatológico: lesões microscópicas compatíveis com linfossarcoma - uma intensa migração de linfócitos nesta região Vejam o grande número de linfócitos nessa imagem TRATAMENTO ● Não há tratamento - doenças irreversível ● Não há vacinas PROFILAXIA E CONTROLE ● Infecção vitalícia – sem cura, o vírus permanece lá integrado ao genoma da célula ● Evitar o contato entre bovinos saudáveis e infectados (separação por lotes?) ● Teste sorológico periódico do rebanho e isolamento de soro-reagentes ● Aquisição de novos animais com sorologia negativa ● Quarentena – animais recém adquiridos - 45 dias e realizar novo teste sorológico ao final do período ● Desinfecção de fômites ● Luvas de palpação - mas e aí, utilizar uma luva por vaca vai ser viável? ● Agulhas descartáveis ● Ideal – Descarte dos animais positivos ● Rebanhos com elevada prevalência?? - Descarte paulatino » Priorizar animais de menor produção » Animais com linfocitose persistente - Segregação dos animais (se possível) - Processo oneroso, trabalhoso e prolongado RESUMO EXTRA DEFINIÇÃO A Leucose Enzoótica Bovina* (LEB) é uma doença infecciosa causada por vírus da família Retroviridae, que se caracteriza pelo desenvolvimento de duas formas clínicas : A forma maligna tumoral e fatal com formação de linfossarcomas em quase todos os linfonodos e órgãos, a qual ocorre em 5 a 10% dos animais infectados e a forma benigna, caracterizada apenas pelo aumento geral do número de linfócitos sangüíneos, denominada de linfocitose persistente (LP), de ocorrência em 30% dos animais infectados . Observações : *Consideram-sequadros hematológicos de linfocitose persistente quando ocorrer um aumento nas contagens absolutas de linfócitos observadas durante três meses consecutivos em animais sem manifestações clínicas de neoplasias linfoproliferativas. ETIOLOGIA O agente etiológico da LEB é denominado Vírus da Leucose Bovina (VLB). Pertence à família Retroviridae, à sub-família Oncovirinae, e ao gênero Deltaretrovirus. Possuem uma única fita de Ácido Ribonucléico (RNA). Apresentam a capacidade de transformar seu material genético em DNA, através da enzima Transcriptase Reversa, inserindo-se no genoma celular como provírus, mantendo-se nesta forma por longo período de incubação. São vírus envelopados sendo por isso facilmente inativados por solventes (éter, álcool e clorofórmio), detergentes lipídicos e aquecimento a 56 º C. TRANSMISSÃO O vírus geralmente é transmitido através do sangue de um animal infectado. Transmissão horizontal: comumente ocorre através de agulha ou seringa reutilizada, descornador, tatuagem, equipamento de castração, transfusão de sangue, utilização da mesma luva de toque retal para diversos animais, mesma argola (em touros) e monta natural. Animais confinados estão mais suscetíveis a se infectarem através de secreções nasais, saliva, urina, fezes, descargas uterinas. Transmissão vertical: A transmissão para os fetos pela placenta é possível, mas ocorre não mais do que 4 a 8% dos casos. Quando bezerras são alimentadas com leite ou colostro de mães infectadas, a transmissão horizontal pode ser menor, pela presença de anticorpos anti-VLB na secreção. Para evitar a possibilidade de transmissão para o neonato através do colostro ou leite de vacas infectadas preconiza-se o aquecimento desta secreção láctea a 56 ºC por 30 minutos, ou a utilização de um banco de colostro proveniente de vacas negativas, conservado a –20ºC em freezer. A pasteurização destrói facilmente o vírus. Não é considerada uma Zoonose. Podendo, o leite e a carne bem como seus derivados, serem consumidos sem preocupação. QUADRO CLÍNICO Formas: ● Maligna : Linfossarcomas (multicêntrica dos adultos),; ● Benigna: Linfocitose persistente (processo linfoproliferativo benigno). Patogenia: Consequências possíveis após a exposição de bovinos ao vírus da LEB: ● Animal não se torna infectado: provavelmente devido à resistência genética; ● Portadores latentes: infecção permanente e níveis detectáveis de anticorpos; ● Infecção permanente e animais soropositivos: desenvolvem linfocitose persistente e processo linfoproliferativo benigno (30% – 70%); ● Linfossarcoma: animais soropositivos que desenvolvem tumores neoplásicos malignos (5% – 10%). O linfossarcoma é mais comum entre 3 e 6 anos de idade. Pode ocorrer em linfonodos periféricos, linfonodos internos, abomaso, coração, útero, espaço retrobulbar e região epidural do sistema nervoso central. Pode ocorrer: ● Perda de peso em 80% dos casos; ● Queda produção leiteira em 77% dos casos; ● Linfadenopatia externa em 58% dos casos; ● Redução no apetite em 57% dos casos; ● Linfadenopatia interna em 43% dos casos; ● Paresia posterior em 29% dos casos; ● Febre em 23% dos casos; ● Comprometimento respiratório em 14% dos casos; ● Exoftalmia bilateral em 15% dos casos; ● Diarréia em 13% dos casos; ● Constipação em 14% dos casos; ● Exoftalmia unilateral em 7% dos casos; ● Alterações cardiovasculares em 36% dos casos ● Respiração dificultada 14% Linfocitose Persistente: Tem sido admitido que rebanhos com um alto índice da forma adulta, com a presença de linfossarcoma, muitas vezes, contêm alguns animais com linfocitose persistente (LP). Em aproximadamente dois terços dos casos, o desenvolvimento do linfossarcoma é precedido vários anos por LP, sem qualquer sinal de doença clínica. Por causa desta associação, tem sido comumente assumido que a LP é a forma subclínica do linfossarcoma. Desta forma, a leucose enzoótica bovina tem sido descrita como tendo uma fase pré-tumoral, caracterizada pela LP, seguida por uma segunda fase, na qual aparecem tumores leucóticos.
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