Robins -Patologia

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C A P Í T U L O 2 6
Ossos, Articulações e Tumores de
Partes Moles
Andrew Horvai
SUMÁRIO DO CAPÍTULO
Osso 
Estrutura Básica e Função do Osso 
Matriz 
Células 
Desenvolvimento 
Homeostase e Remodelamento 
Distúrbios do Desenvolvimento do Osso e da Cartilagem 
Defeitos em Proteínas Nucleares e Fatores de Transcrição 
Defeitos nos Hormônios e Proteínas de Transdução de Sinal 
Defeitos nas Proteínas Estruturais Extracelulares 
Doenças do Colágeno Tipo I (Osteogênese Imperfeita) 
Doenças Associadas a Mutações dos Colágenos Tipos II, IX, X e XI 
Defeitos em Vias Metabólicas (Enzimas, Canais Iônicos e Transportadores) 
Osteopetrose 
Doenças Associadas a Defeitos na Degradação de Macromoléculas 
Mucopolissacaridoses 
Distúrbios Adquiridos do Osso e da Cartilagem 
Osteopenia e Osteoporose 
Doença de Paget (Osteíte Deformante) 
Raquitismo e Osteomalacia 
Hiperparatireoidismo 
Osteodistrofia Renal 
Fraturas 
Cura de Fraturas 
Osteonecrose (Necrose Avascular) 
Osteomielite 
Osteomielite Piogênica 
Osteomielite Micobacteriana 
Sífilis Esquelética 
Tumores Ósseos e Lesões Semelhantes a Tumores 
Tumores Formadores de Osso 
Osteoma Osteoide e Osteoblastoma 
Osteossarcoma 
Tumores Formadores de Cartilagem 
Osteocondroma 
Tumores de Origem Desconhecida 
Tumores da Família do Sarcoma de Ewing 
Tumor de Células Gigantes 
Cisto Ósseo Aneurismático 
Lesões Simulando Neoplasias Primárias 
Defeito Fibroso Cortical e Fibroma não Ossificante 
Displasia Fibrosa 
Tumores Metastáticos 
Articulações 
Osteoartrite 
Artrite Reumatoide 
Artrite Juvenil Idiopática 
Espondiloartropatias Soronegativas 
Espondilite Anquilosante 
Artrite Reativa 
Artrite Associada à Enterite 
Artrite Psoriásica 
Artrite Infecciosa 
Artrite Supurativa 
Artrite Micobacteriana 
Artrite de Lyme 
Artrite Viral 
Artrite Induzida por Cristais 
Gota 
Doença da Deposição de Cristais de Pirofosfato de Cálcio (Pseudogota) 
Tumores das Articulações e Condições Semelhantes a Tumores 
Ganglion e Cistos Sinoviais 
Tumor de Células Gigantes Tenossinovial 
Partes moles 
Tumores de Tecido Adiposo 
Lipoma 
Lipossarcoma 
Tumores Fibrosos 
Fasciite Nodular 
Fibromatoses 
Fibromatose Superficial 
Fibromatose Profunda (Tumores Desmoides) 
Tumores de Músculo Esquelético 
Rabdomiossarcoma 
Tumores do Músculo Liso 
Leiomioma 
Leiomiossarcoma 
Tumores de Origem Incerta 
Sarcoma Sinovial 
Sarcoma Pleomórfico Indiferenciado 
Agradecimento 
Osso
Estrutura Básica e Função do Osso
O esqueleto humano adulto é composto por 206 ossos e é responsável por aproximadamente 12% do peso
corporal. As funções do osso incluem suporte mecânico, transmissão de forças geradas pelos músculos, proteção
das vísceras, homeostase mineral e fornecimento de nicho para a produção de células sanguíneas. Os
constituintes do osso incluem uma matriz extracelular e células especializadas responsáveis pela produção e
manutenção dessa matriz.
Matriz
A matriz óssea é o componente extracelular do osso. É composta por um componente orgânico
conhecido como osteoide (35%) e um componente mineral (65%). O osteoide é composto
predominantemente por colágeno tipo I com menores quantidades de glicosaminoglicanos e outras proteínas,
que são agrupados de acordo com a sua função na Tabela 26-1. Destes, apenas a osteopontina (também chamada
de osteocalcina) é exclusiva do osso. Ela é produzida por osteoblastos e desempenha um papel na formação e
mineralização ósseas e na homeostase do cálcio. É mensurável no soro e serve como um marcador sensível e
específico para a atividade dos osteoblastos. Várias citocinas e fatores de crescimento também controlam a
proliferação de células no osso, a maturação e o metabolismo, desempenhando assim um papel fundamental na
tradução de sinais mecânicos e metabólicos para a atividade celular óssea local e consequente adaptação do
esqueleto.
Tabela 26-1
Proteínas da Matriz Óssea
IGF, fator de crescimento semelhante à insulina; TGF, fator transformante do crescimento; PDGF, fator de crescimento derivado
das plaquetas; IL, interleucina; RANKL, ligante do receptor ativador do fator nuclear-kB.
A característica única da matriz do osso, sua dureza, é dada pelo componente de hidroxiapatita inorgânica
[Ca10(PO4)6(OH)2], que também serve como um repositor para 99% do cálcio do corpo e 85% do seu fósforo. A
matriz óssea é sintetizada em uma de duas formas histológicas: reticular ou lamelar (Fig. 26-1). O osso reticular é
produzido rapidamente, como durante o desenvolvimento fetal ou reparo de fratura, mas o arranjo aleatório das
fibras de colágeno confere uma integridade estrutural menor do que as fibras de colágeno paralelas no osso
lamelar, que é lentamente produzido. Em um adulto, a presença de osso reticular é sempre anormal, mas não é
específica para nenhuma doença óssea em particular, uma vez que pode ser encontrado em uma variedade de
contextos patológicos (ver adiante). Um corte transversal de um osso longo típico mostra um córtex externo denso
e uma medula central composta por trabéculas ósseas separadas por medula.
FIGURA 26-1 O osso reticular (A) é mais celular e desorganizado do que o osso lamelar (B).
Células
O componente celular do osso maduro consiste em osteoblastos sintetizadores de osso, osteócitos e
osteoclastos de reabsorção óssea.
• Os osteoblastos, localizados na superfície da matriz, sintetizam, transportam e compõem a matriz e regulam
a sua mineralização (Fig. 26-2A). A síntese da matriz é fortemente regulada por mediadores hormonais e locais
conforme descrito em detalhes mais adiante. Ao longo do tempo, os osteoblastos podem tornar-se inativos, o
que é indicado por uma diminuição no citoplasma. Algumas células inativas permanecem na superfície da
trabécula. Alternativamente, podem ser incorporados à matriz (osteócitos).
FIGURA 26-2 A, Osteoblastos ativos sintetizando matriz óssea. As células fusiformes
circundantes representam células osteoprogenitoras. B, Dois osteoclastos reabsorvendo
osso.
• Osteócitos são interligados por uma intrincada rede de processos citoplasmáticos dendríticos através de túneis
conhecidos como canalículos. Os osteócitos ajudam a controlar os níveis de cálcio e fosfato no microambiente, e
a detectar forças mecânicas e traduzi-las em atividade biológica, um processo chamado mecanotransdução.
• Os osteoclastos são macrófagos multinucleados, especializados, derivados de monócitos circulantes que são
responsáveis pela reabsorção óssea (Fig. 26-2B). Por meio de integrinas da superfície celular, osteoclastos se
ligam à matriz óssea e criam uma trincheira extracelular selada (fissura de reabsorção). A secreção de proteases
ácidas e neutras (metaloproteases de matriz, predominantemente, [MMPs]) nas fissuras resulta na dissolução
dos componentes inorgânicos e orgânicos do osso.
Desenvolvimento
Durante a embriogênese, a maioria dos ossos se desenvolve a partir de um molde de cartilagem pelo
processo de ossificação endocondral. O molde de cartilagem (primóridio) é sintetizado por células precursoras
mesenquimais. Próximo de 8 semanas de gestação, uma suposta célula mononuclear conhecida como
condroclasto remove a porção central do molde, criando o canal medular. Simultaneamente, na haste média
(diáfise), osteoblastos começam a depositar o córtex sob o periósteo nascente. O centro de ossificação primário
resultante produz o crescimento radial do osso. Em cada extremidade longitudinal (epífise), a ossificação
endocondral prossegue de forma centrífuga (centro secundário de ossificação). Finalmente, uma placa do
primórdio de cartilagem é aprisionada entre os dois centros de ossificação em expansão, formando a fise ou a
placa de crescimento (Fig. 26-3). Os condrócitos na placa de crescimento, em sequência, proliferam e sofrem
hipertrofia e apoptose. Na região da apoptose, a matriz mineraliza e é invadida por capilares, proporcionando os
nutrientes para os osteoblastos serem ativados e sintetizarem osteoide. Embora a matriz de cartilagem calcificada
seja reabsorvida, suportes remanescentes persistem e atuam comoum andaime para a deposição de osso em suas
superfícies. Essas estruturas são conhecidas como esponjosas primárias e são as primeiras trabéculas ósseas (Fig.
26-3). O processo citado deposita progressivamente osso novo na parte inferior da placa de crescimento,
resultando em crescimento longitudinal do osso.
FIGURA 26-3 Placa de crescimento ativo com ossificação endocondral em curso. 1, Zona de
reserva. 2, Zona de proliferação. 3, Zona de hipertrofia. 4, Zona de mineralização. 5, Esponjosa
primária.
A ossificação intramembranosa, por outro lado, é responsável pelo desenvolvimento de ossos planos.
Os ossos do crânio, por exemplo, são formados por osteoblastos diretamente a partir de uma camada de tecido
fibroso que é derivado do mesênquima, sem uma cartilagem primordial. Porque o osso é produzido apenas por
osteoblastos, o crescimento dos ossos é conseguido pela deposição de osso novo sobre uma superfície preexistente.
Esse mecanismo de crescimento aposicional é fundamental para o desenvolvimento e modelagem dos ossos.
O desenvolvimento do osso é controlado por um número de fatores locais e sistêmicos:
• O hormônio de crescimento (GH, do inglês, growth hormone) é secretado pela adeno-hipófise. Ele atua sobre
condrócitos em repouso para induzir e manter a proliferação.
• O hormônio da tireoide (T3) é secretado pela glândula tireoide e age sobre a proliferação dos condrócitos para
induzir hipertrofia.
• O ouriço (hedgehog) indiano (Ihh) é um regulador secretado localmente, sintetizado por condrócitos pré-
hipertróficos, que coordena a proliferação e diferenciação de condrócitos e a proliferação dos osteoblastos.
• A proteína relacionada ao hormônio da paratireoide (PTHrP) é um fator local expresso por células do estroma
pericondral e condrócitos em proliferação inicial, que ativa o receptor de PTH e mantém a proliferação de
condrócitos.
• Wnt é uma família de fatores secretados que são expressos em níveis mais elevados na zona de proliferação e
ligam-se aos receptores Frizzled e Lrp5/6 para ativar a sinalização de β-catenina. Eles podem promover tanto a
proliferação quanto a maturação de condrócitos.
• SOX9 é um fator de transcrição expresso por condrócitos em proliferação, porém não hipertróficos, que é
essencial para a diferenciação de células precursoras em condrócitos.
• RUNX2 é um fator de transcrição envolvido na diferenciação de osteoblastos e condrócitos. É expresso em
condrócitos hipertróficos iniciais e células mesenquimais imaturas, e controla a diferenciação terminal de
condrócitos e osteoblastos, respectivamente.
• Os fatores de crescimento do fibroblasto (FGFs, do inglês, fibroblast growth factors) são secretados por uma
variedade de células mesenquimais. O FGF (mais notavelmente o FGF3) atua em condrócitos hipertróficos
para inibir a proliferação e promover a diferenciação.
• As proteínas morfogenéticas ósseas (BMPs, do inglês, bone morphogenic proteins) são membros da família TGF-
β. Elas são expressas em vários estágios de desenvolvimento dos condrócitos na placa de crescimento e têm
diversos efeitos sobre a proliferação e hipertrofia de condrócitos.
Homeostase e Remodelamento
O esqueleto adulto parece estático, mas está, na verdade, sempre se renovando em um processo
estritamente regulado, conhecido como remodelamento. Aproximadamente 10% do esqueleto é substituído
anualmente. Esse processo pode reparar microlesões ou alterar a forma dos ossos em resposta às demandas
estruturais e mecânicas. O remodelamento ocorre em um locus microscópico conhecido como unidade
multicelular (ou básica) do osso (BMU, do inglês, bone (or basic) multicellular unit), que consiste em uma unidade
de osteoblastos acoplados e de atividade osteoclástica na superfície do osso. Uma sequência ordenada de fixação
dos osteoclastos, reabsorção, ligação dos osteoblastos e proliferação e, finalmente, a síntese de matriz acontece na
BMU.
Os eventos na unidade multicelular óssea são regulados por interações célula-célula e citocinas. Os
mecanismos de controle não são completamente conhecidos, mas surgiram várias vias de sinalização de
particular importância (Fig. 26-4). Uma dessas vias envolve três fatores: (1) o receptor RANK transmembrana
(receptor ativador para o NF-kB), que é expresso em precursores de osteoclastos; (2) o ligante RANK (RANKL),
que é expresso em osteoblastos e células do estroma da medula; e (3) a osteoprotegerina (OPG), um receptor
secretado “isca”, sintetizado por osteoblastos e vários outros tipos de células que podem se ligar ao RANKL e,
assim, impedir a sua interação com o RANK. Quando estimulada pelo RANKL, a sinalização do RANK ativa o
fator de transcrição NF-kB, que é essencial para a geração e sobrevivência dos osteoclastos. Uma segunda via
importante envolve o fator de estimulação de colônias de monócitos (M-CSF), produzido pelos osteoblastos. A
ativação do receptor M-CSF em precursores de osteoclastos estimula uma cascata de tirosina-cinase que é
também essencial para a geração de osteoclastos. Também notável é a via WNT/β-catenina. Proteínas WNT
produzidas por células osteoprogenitoras ligam-se aos receptores LRP5 e LRP6 em osteoblastos e, assim,
desencadeiam a ativação da β-catenina e a produção de OPG (Fig. 26-5). Por outro lado, a esclerostina, que é
produzida por osteócitos, inibe a via de WNT/β-catenina. A importância dessas vias é mostrada pelas raras, mas
informativas, mutações germinativas nos genes OPG, RANK, RANKL e LRP5, que causam problemas graves no
metabolismo ósseo (ver adiante).
FIGURA 26-4 Mecanismos moleculares parácrinos que regulam a formação e função dos
osteoclastos. Os osteoclastos são derivados das mesmas células mononucleares que se
diferenciam em macrófagos. RANKL associado à membrana de osteoblasto/célula estromal
se liga ao seu receptor RANK localizado na superfície celular de precursores de osteoclastos.
Essa interação no contexto do fator de estimulação de colônias de macrófagos (M-CSF) faz
com que as células precursoras produzam osteoclastos funcionais. As células estromais
também secretam osteoprotegerina (OPG), que atua como um receptor “decoy” para RANKL,
impedindo-a de se ligar ao receptor RANK em precursores de osteoclastos. Por conseguinte,
a OPG evita a reabsorção óssea por meio da inibição da diferenciação de osteoclastos.
FIGURA 26-5 Células ósseas e suas atividades inter-relacionadas. Hormônios, citocinas,
fatores de crescimento e moléculas de transdução de sinal são fundamentais na sua
formação e maturação e permitem a comunicação entre osteoblastos e osteoclastos. A
reabsorção e formação ósseas no remodelamento são processos associados controlados por
fatores sistêmicos e citocinas locais, alguns dos quais são depositados na matriz óssea. BMP,
proteína morfogênica óssea; LRP5/6, proteínas receptoras relacionadas LDL 5 e 6.
O equilíbrio entre a formação e reabsorção ósseas é modulado pelos sinais que se conectam ao RANK e pelas
vias de sinalização WNT. Por exemplo, porque a OPG e o RANKL se opõem um ao outro, ou a reabsorção de
osso ou a sua formação podem ser favorecidas pela variação da relação RANK/OPG. Fatores sistêmicos que
afetam esse equilíbrio incluem hormônios (hormônio da paratireoide, estrogênio, testosterona e glicocorticoides),
vitamina D, citocinas inflamatórias (p. ex., IL-1) e fatores de crescimento (p. ex., fatores osteomorfogênicos). Cada
um dos citados supostamente atua através da alteração dos níveis de RANK/NF-kB e da sinalização de WNT/β-
catenina em osteoblastos. Os mecanismos são complexos, mas o hormônio da paratireoide, IL-1 e glicocorticoides
promovem a diferenciação de osteoclastos e renovação óssea. Em contraste, as proteínas morfogenéticas ósseas e
os hormônios sexuais em geral bloqueiam a diferenciação ou a atividade dos osteoclastos pelo favorecimento da
expressão de OPG.
Outro nível de controle envolve interferências parácrinas entre osteoblastos e osteoclastos. O colapso da matriz
por osteoclastos libera e ativa proteínas da matriz, fatores de crescimento, citocinas e enzimas(p. ex., a
colagenase), incluindo alguns que estimulam osteoblastos. Assim, à medida que o osso é quebrado em suas
unidades elementares, substâncias são liberadas no microambiente, as quais iniciam sua renovação (Fig. 26-5).
O pico de massa óssea é atingido no início da idade adulta, após o fim do crescimento esquelético.
Esse platô é determinado por uma variedade de fatores, incluindo polimorfismos nos receptores de vitamina D e
LRP5/6, nutrição, atividade física, idade e estado hormonal. A partir da 4ª década, no entanto, a reabsorção
excede a formação, gerando um declínio constante na massa esquelética.
Distúrbios do Desenvolvimento do Osso e da Cartilagem
Anomalias no desenvolvimento do esqueleto são frequentemente resultado de mutações hereditárias e se
manifestam primeiramente durante estágios iniciais da formação óssea. Em contrapartida, as doenças adquiridas
são geralmente detectadas na idade adulta. A complexidade do crescimento, desenvolvimento, manutenção do
esqueleto e as relações com outros sistemas o tornam extraordinariamente vulnerável às influências adversas. O
espectro de distúrbios do desenvolvimento ósseo é amplo e o sistema de classificação não é padronizado. Aqui,
vamos categorizar as principais doenças de acordo com sua patogenia inferida.
Anomalias de desenvolvimento podem resultar de problemas localizados na migração e condensação
do mesênquima (disostose) ou da desorganização global de osso e/ou da cartilagem (displasia).
Disostoses são normalmente limitadas a estruturas embriológicas definidas e podem ocorrer isoladamente ou
como parte de síndromes mais complexas. Elas resultam de defeitos na formação das condensações
mesenquimais e sua diferenciação em cartilagem primordial. As formas mais comuns incluem ausência completa
de um osso ou de todo um dedo (aplasia), ossos ou dedos extras (dedo supranumerário) e fusão anormal dos ossos
(p. ex., sindactilia, craniossinostose). As alterações genéticas que afetam os fatores de transcrição, especialmente
aquelas codificadas pelos genes homeobox, citocinas e receptores de citocinas, são especialmente comuns entre as
disostoses. Em contrapartida, displasias surgem a partir de mutações em genes que controlam o desenvolvimento
ou remodelamento de todo o esqueleto. É importante notar que o termo displasia nesse contexto implica
simplesmente crescimento anormal, em vez de uma lesão pré-maligna, conforme utilizado no contexto de
neoplasia (Cap. 7).
Mais de 350 disostoses esqueléticas e displasias, a maioria extremamente rara, têm sido reconhecidas. A
classificação tem evoluído desde de descrições puramente clínicas e radiográficas a aquela em que também se
incluem defeitos genéticos recém- identificados. A Tabela 26-2 lista algumas das anomalias de desenvolvimento
mais bem caracterizadas com base na natureza do defeito genético. As relações entre genes e fenótipos ilustram
que várias mutações pontuais em um único gene (p. ex., COL2A1) podem resultar em diferentes fenótipos,
enquanto as mutações em diversos genes (p. ex., LRP5, RANKL) pode dar origem a fenótipos clínicos
semelhantes.
Tabela 26-2
Doenças do Esqueleto com Defeitos Genéticos Identificados
Modificada de Mundlos S, Olsen BR: Heritable diseases of the skeleton. Parte I: Molecular insights into skeletal development —
transcription factors and signaling pathways. FASEB J 11:125-132, 1997; Mundlos S, Olsen BR: Heritable diseases of the skeleton.
Parte II: Molecular insights into skeletal development — matrix components and their homeostasis. FASEB J 11:227-233, 1997;
Superti-Furga A, et al.: Molecular-pathogenetic classification of genetic disorders of the skeleton. Am J Med Genet 106:262-293,
2001; Krakow D, Rimoin DL: The skeletal dysplasias. Genet Med 2010:12(6):327-341.
Defeitos em Proteínas Nucleares e Fatores de Transcrição
Defeitos em proteínas nucleares e fatores de transcrição, especialmente proteínas homeobox, causam condensação
mesenquimal desorganizada e diferenciação anormal dos osteoblastos e condrócitos. Esses defeitos manifestam-se
como ossos anormalmente desenvolvidos.
• Braquidactilia tipos D e E, causada por uma mutação no gene homeobox HOXD13, produz encurtamento das
falanges terminais do primeiro quirodáctilo e primeiro pododáctilo.
• Mutações de perda de função no gene RUNX2 resultam na displasia cleidocranial, uma doença autossômica
dominante caracterizada por fontanelas patentes, atraso no fechamento das suturas cranianas, ossos
wormianos (ossos extranumerários que ocorrem dentro de uma sutura craniana), erupção atrasada dos dentes
secundários, clavículas primitivas e baixa estatura.
Defeitos nos Hormônios e Proteínas de Transdução de Sinal
Acondroplasia é a displasia esquelética mais comum e uma das causas principais de nanismo. É uma
doença autossômica dominante, resultando em crescimento da cartilagem retardado. Os indivíduos afetados têm
extremidades proximais encurtadas, um tronco de comprimento relativamente normal, e uma cabeça
aumentada, com abaulamento da testa e depressão marcante da base do nariz. As anomalias esqueléticas em
geral não estão associadas a alterações na longevidade, inteligência ou capacidade reprodutiva. São causadas por
mutações de ganho de função no receptor de FGF 3 (FGFR3). Normalmente, a ativação do FGFR3 mediada por
FGF inibe o crescimento endocondral. A ativação constitutiva do FGFR3 exagera esse efeito, suprimindo o
crescimento. Aproximadamente 90% dos casos resultam de novas mutações, das quais quase todas ocorrem no
alelo paterno.
A displasia tanatofórica é a forma letal de nanismo mais comum, afetando cerca de um em cada
20.000 nascidos vivos. Os indivíduos afetados têm encurtamento desproporcional dos membros, bossa frontal,
macrocefalia relativa, uma pequena cavidade torácica, e um abdome em forma de sino. A cavidade torácica
subdesenvolvida leva a uma insuficiência respiratória, e esses indivíduos frequentemente morrem ao nascer ou
logo depois. As alterações histológicas na placa de crescimento mostram proliferação diminuída de condrócitos e
desorganização na zona de proliferação. Também são causadas por mutações de ganho de função em FGFR3 que
diferem daquelas da acondroplasia.
A densidade óssea anormal pode resultar de mutações em genes que regulam a diferenciação de
osteoclastos ou sua função. Tais mutações podem causar ou osteoporose (rarefação óssea), ou osteopetrose
(excesso de osso), que são descritas em mais detalhes em seções separadas. Curiosamente, as mutações específicas
no gene do receptor LPR5 podem manifestar-se tanto como osteoporose quanto osteopetrose em adultos,
dependendo do defeito genético. Uma forma infantil da osteopetrose está associada à mutação de RANKL,
resultando em osteoclastos reduzidos ou ausentes. Em animais, a osteopetrose também pode ser causada por
mutações em M-CSF e OPG, que (ver anteriormente) regulam a formação e função dos osteoclastos.
Defeitos nas Proteínas Estruturais Extracelulares
A interação dos componentes orgânicos da matriz óssea é complexa e foco de intensa pesquisa científica. A
importância das proteínas estruturais ósseas é exemplificada pelas doenças associadas com o metabolismo
perturbado dos principais colágenos de ossos e cartilagens (tipos I, II, IX, X e XI). As manifestações clínicas são
altamente variáveis, desde doença letal até osteoartrite prematura.
Doenças do Colágeno Tipo I (Osteogênese Imperfeita)
A osteogênese imperfeita (OI), ou doença dos ossos frágeis, é um distúrbio fenotipicamente diverso
causado por deficiências na síntese de colágeno tipo I. Trata-se do distúrbio herdado mais comum do tecido
conjuntivo. A OI afeta principalmente os ossos, mas também atinge outros tecidos ricos em colágeno tipo I
(articulações, olhos, ouvidos, pele e dentes). É geralmente resultado de mutações autossômicas dominantes (mais
de 800 foram identificadas) nos genes que codificam as cadeias α1 e α2 de colágeno tipo I. Muitas dessas
mutações levam à substituição de um resíduo de glicina por outro aminoácido no domínio de tripla-hélice,
resultandoem um conjunto defeituoso de polipeptídios de colágeno de alta ordem. A síntese e o transporte
extracelular do colágeno requerem a formação da tripla-hélice, e esses defeitos não só causam o dobramento
incorreto dos polipeptídios mutantes de colágeno, mas também interferem na montagem adequada das cadeias
de colágeno do tipo selvagem (uma atividade de perda de função dominante negativa).
A anomalia fundamental na OI é a rarefação óssea, resultando em extrema fragilidade esquelética.
Outros achados incluem: escleras azuis causadas por uma diminuição do conteúdo de colágeno, o que torna a
esclera translúcida e permite visualização parcial da coroide subjacente; perda auditiva relacionada tanto a um
deficit sensorial quanto a uma condução deficiente devido a anormalidades nos ossos dos ouvidos médio e
interno; e imperfeições dentárias (dentes pequenos, com forma irregular e coloração amarelo-azulada) em razão
da deficiência de dentina.
A osteogênese imperfeita pode ser separada em quatro subtipos clínicos principais que variam amplamente em
termos de gravidade (Tabela 26-3). A gravidade da doença é baseada na localização da mutação na proteína. As
mutações que resultam em síntese reduzida de colágeno qualitativamente normal estão associadas a
anormalidades esqueléticas leves. Fenótipos mais graves ou letais têm cadeias polipeptídicas anormais que não
podem ser dispostas numa tripla-hélice. A variante tipo 2 está em uma das extremidades do espectro e é
uniformemente fatal in utero ou no período perinatal. É caracterizada por uma fragilidade óssea extraordinária
com múltiplas fraturas intrauterinas (Fig. 26-6). Em contraste, os indivíduos com a forma do tipo 1 têm uma
expectativa de vida normal, embora experimentem fraturas durante a infância, que diminuem em frequência
após a puberdade.
Tabela 26-3
Subtipos de Osteogênese Imperfeita
FIGURA 26-6 Radiografia do esqueleto de um feto com osteogênese imperfeita tipo 2 letal.
Observe as inúmeras fraturas de praticamente todos os ossos, resultando em um efeito
sanfona de encurtamento dos membros.
Doenças Associadas a Mutações dos Colágenos Tipos II, IX, X e XI
Colágenos tipos II, IX, X e XI são componentes estruturais importantes de cartilagem hialina. Embora raras,
mutações nos genes que codificam essas proteínas produzem diversos distúrbios de gravidade variável (Tabela 26-
2). Nos distúrbios graves, as moléculas de colágeno tipo II não são secretadas pelos condrócitos e ocorre formação
insuficiente de osso. Nos distúrbios mais leves há a síntese reduzida de colágeno tipo II normal.
Defeitos em Vias Metabólicas (Enzimas, Canais Iônicos e Transportadores)
Osteopetrose
A osteopetrose, também conhecida como doença dos ossos de mármore e doença de Albers-Schönberg,
refere-se a um grupo de doenças genéticas raras que são caracterizadas por uma redução da reabsorção
óssea e esclerose esquelética simétrica difusa devido a formação ou função prejudicada dos
osteoclastos. O termo osteopetrose reflete a qualidade pétrea dos ossos. No entanto, os ossos são anormalmente
quebradiços e fraturam facilmente, como um pedaço de giz. A osteopetrose é classificada em variantes com base
tanto no modo de transmissão hereditária quanto na gravidade das manifestações clínicas.
Patogenia
A maior parte das mutações associadas à osteopetrose interfere com o processo de acidificação da lacuna de
reabsorção osteoclástica, que é necessário para a dissolução da hidroxiapatita de cálcio dentro da matriz.
Exemplos incluem defeitos autossômicos recessivos no gene para a enzima anidrase carbônica 2 (CA2). A CA2 é
necessária aos osteoclastos e células tubulares renais para gerar prótons a partir de dióxido de carbono e água. A
ausência de CA2 impede os osteoclastos de acidificarem a lacuna de reabsorção e solubilizar a hidroxiapatita, e
também bloqueia a acidificação da urina pelas células tubulares renais. Outras formas da doença são causadas
por mutações no CLCN7, que codifica uma bomba de prótons localizada na superfície dos osteoclastos.
 
 Mor fologia
Devido à atividade osteoclástica deficiente, ossos envolvidos por osteopetrose carecem de um canal medular, e
as extremidades dos ossos longos são bulbosas (deformidade em balão de Erlenmeyer) e deformadas (Fig. 26-7).
Os forames neurais são pequenos e comprimem os nervos emergentes. A esponjosa primária, que normalmente é
removida durante o crescimento, persiste e preenche a cavidade medular, não deixando espaço para a medula
óssea hematopoiética e impedindo a formação de trabéculas maduras (Fig. 26-8). O osso depositado não é
remodelado e tende a apresentar uma arquitetura reticulada. Dependendo do defeito genético subjacente, o
número de osteoclastos pode ser normal, aumentado ou diminuído.
FIGURA 26-7 Radiografia da extremidade superior em um indivíduo com osteopetrose. Os
ossos são difusamente esclerosados, e as metáfises distais da ulna e do rádio são
malformadas.
FIGURA 26-8 Secção da diáfise da tíbia proximal de um feto com osteopetrose. O córtex (1)
está presente, mas a cavidade medular (2) é preenchida com esponjosa primária, que
substitui os elementos hematopoiéticos.
Aspectos Clínicos
A osteopetrose infantil severa é autossômica recessiva e, geralmente, torna-se evidente in utero ou logo após o
nascimento. Fraturas, anemia e hidrocefalia são frequentemente observadas, resultando em mortalidade pós-
parto. Os indivíduos afetados que sobrevivem até a infância têm defeitos de nervos cranianos (atrofia de nervo
óptico, surdez e paralisia facial) e repetidas — e muitas vezes fatais — infecções por causa da leucopenia, apesar
de extensa hematopoiese extramedular que pode levar a hepatoesplenomegalia proeminente. A forma
autossômica dominante leve pode não ser detectada até a adolescência ou vida adulta, quando se descobre em
estudos de raios X realizados em decorrência de repetidas fraturas. Esses pacientes também podem ter deficits
leves dos nervos cranianos e anemia.
A osteopetrose foi a primeira doença genética tratada com transplante de células-tronco hematopoiéticas, que é
eficaz porque osteoclastos são derivados de precursores hematopoiéticos. Os osteoclastos normais produzidos a
partir de células-tronco do doador revertem muitas das anomalias esqueléticas.
Doenças Associadas a Defeitos na Degradação de Macromoléculas
Mucopolissacaridoses
As mucopolissacaridoses, discutidas no Capítulo 5, são um grupo de doenças de depósito lisossômico, que são
causadas por deficiências das enzimas que degradam sulfato de dermatan, sulfato de heparan e sulfato de
keratan. As enzimas afetadas são principalmente hidrolases ácidas. As células mesenquimais, especialmente
condrócitos, normalmente degradam mucopolissacarídeos da matriz extracelular. Nessas doenças, os
mucopolissacarídeos se acumulam no interior dos condrócitos, causando a morte por apoptose das células, e
também no espaço extracelular, resultando em defeitos estruturais na cartilagem articular. Como consequência,
muitas das manifestações esqueléticas das mucopolissacaridoses são resultado de anomalias na cartilagem
hialina, incluindo a cartilagem primordial, placas de crescimento, cartilagens costais e superfícies articulares. Os
indivíduos afetados são frequentemente de baixa estatura e têm anomalias na parede torácica e ossos
malformados.
 
 Con ceit os-ch ave
Distúrbios do Desenvolvimento de Osso e Cartilagem
Anormalidades em um único osso ou um grupo localizado de ossos são chamadas de disostoses e surgem de
defeitos na migração e condensação do mesênquima. Elas se manifestam como ossos ausentes, supranumerários
ou anormalmente fundidos. A desorganização global do osso e/ou da cartilagem é chamada de displasia.
Anomalias de desenvolvimento podem ser classificadas pelo defeito genético associado.
 Fatores de transcrição: Os genes homeobox, como HOXD13, frequentemente sofrem mutações em alguns casos
de síndromes de braquidactilia.
 Hormônios e moléculas de transdução de sinal: mutações FGFR3 são responsáveis por acondroplasia e displasiatanatofórica, ambas se manifestando como nanismo.
 Proteínas estruturais: Mutações nos genes de colágeno tipo I estão por trás da maioria dos tipos de osteogênese
imperfeita (doença dos ossos quebradiços), caracterizados pela formação defeituosa de osso e fragilidade
esquelética.
 Enzimas metabólicas e transportadores: Mutações na CA2 resultam em osteopetrose (doença dos ossos de
mármore, em que os ossos são duros, mas frágeis) e acidose tubular renal.
Distúrbios Adquiridos do Osso e da Cartilagem
Osteopenia e Osteoporose
O termo osteopenia refere-se à diminuição da massa óssea, e a osteoporose é definida como a
osteopenia que é grave o suficiente para aumentar significativamente o risco de fratura.
Radiograficamente, osteoporose é considerada massa óssea de pelo menos 2,5 desvios padrão abaixo da média do
pico de massa óssea em adultos jovens, e osteopenia como 1 a 2,5 desvios padrão abaixo da média.
Alternativamente, a presença de uma fratura atraumática ou de compressão vertebral significa osteoporose. O
distúrbio pode estar localizado em um certo osso ou região — como na osteoporose por desuso de um membro —
ou pode envolver todo o esqueleto, como uma manifestação da doença óssea metabólica. A osteoporose
generalizada pode, por sua vez, ser primária ou secundária a uma grande variedade de condições (Tabela 26-4).
Tabela 26-4
Categorias de Osteoporose Generalizada
Primárias
Idiopática
Pós-menopausa
Senil
Secundárias
Distúrbios Endócrinos
Doença de Addison
Diabetes, tipo 1
Hiperparatireoidismo
Hipertireoidismo
Hipotireoidismo
Tumores hipofisários
Neoplasia
Carcinomatose
Mieloma múltiplo
Gastrointestinais
Insuficiência hepática
Má absorção
Desnutrição
Deficiências de vitaminas C, D
Drogas
Fármacos
Álcool
Anticoagulantes
Anticonvulsivos
Quimioterapia
Corticosteroides
Diversos
Anemia
Homocisteinúria
Imobilização
Osteogênese imperfeita
Doença pulmonar
As formas mais comuns de osteoporose são os tipos senil e pós-menopausa. Estima-se que um milhão
de americanos sofram uma fratura relacionada à osteoporose a cada ano, a um custo de mais de 14 bilhões de
dólares. O tratamento e prevenção eficazes são imperativos. A discussão a seguir se refere a essas formas
dominantes de osteoporose.
Patogenia
O pico de massa óssea é alcançado durante o início da fase adulta. Sua magnitude é determinada em grande
parte por fatores hereditários, especialmente polimorfismos em genes que influenciam o metabolismo ósseo (ver
adiante). Atividade física, força muscular, dieta e estado hormonal também têm contribuições importantes. Uma
vez que a massa esquelética máxima é alcançada, um pequeno deficit em formação óssea é acrescido a cada ciclo
de reabsorção e formação de cada unidade metabólica óssea. Sendo assim, a perda óssea relacionada à idade, que
pode variar de 0,7% por ano, é um fenômeno biológico normal e previsível. Ambos os sexos são afetados de modo
equivalente e os brancos são mais afetados que os negros. Diferenças de gênero e raciais no pico de massa óssea
podem explicar parcialmente porque certas populações são propensas a desenvolver esse transtorno. Embora
muito permaneça desconhecido, as descobertas na biologia molecular acerca da formação e reabsorção óssea
forneceram novas ideias sobre a patogenia da osteoporose (Fig. 26-9):
FIGURA 26-9 Fisiopatologia da pós-menopausa e osteoporose senil (veja o texto).
• Alterações relacionadas à idade em células ósseas e na matriz têm um forte impacto sobre o metabolismo
ósseo. Os osteoblastos de indivíduos mais velhos têm potencial proliferativo e biossintético reduzido, quando
comparados com os osteoblastos de indivíduos mais jovens. Além disso, a resposta celular aos fatores de
crescimento ligados à matriz extracelular torna-se atenuada em indivíduos mais velhos. O resultado final é a
capacidade reduzida de sintetizar osso. Essa forma de osteoporose, denominada osteoporose senil, é
categorizada como uma variante de baixa renovação.
• A atividade física reduzida aumenta a taxa de perda óssea em modelos animais e seres humanos, porque as
forças mecânicas estimulam o remodelamento ósseo normal. A perda óssea observada numa extremidade
imobilizada ou paralisada, a redução da massa esquelética observada em astronautas submetidos a um
ambiente de gravidade zero por períodos prolongados, e a densidade óssea elevada em atletas exemplificam o
papel da atividade física na prevenção de perda óssea. O tipo de exercício é importante, pois a magnitude da
carga influencia a densidade óssea mais do que número de ciclos de carga. Pelo fato de a contração muscular
ser a principal fonte de carga esquelética, exercícios de resistência, como musculação, são estímulos mais
eficazes para aumentar a massa óssea do que atividades de resistência repetitivos, como andar de bicicleta. A
diminuição da atividade física que está associada ao envelhecimento normal contribui para a osteoporose senil.
• Fatores genéticos. Defeitos de um único gene (p. ex., LRP5, discutido anteriormente) participam apenas de
uma pequena fração dos casos. Polimorfismos em outros genes podem ser responsáveis pela variação no pico
de densidade do osso dentro de uma população. Em estudos de associação pangenômicos, os principais genes
associados incluem RANKL, OPG e RANK, todos eles codificando reguladores-chave de osteoclastos. Outros
fatores associados são o locus HLA (talvez refletindo os efeitos da inflamação no metabolismo do cálcio) e o
gene do receptor de estrogênio (ver adiante). Alguns estudos também implicaram variantes genéticas do
receptor da vitamina D e genes envolvidos na via de sinalização Wnt como fatores de risco.
• O estado nutricional do cálcio contribui para o pico de massa óssea. Meninas adolescentes (mais do que os
meninos) tendem a ter ingestão insuficiente de cálcio na dieta. Essa deficiência de cálcio ocorre durante um
período de rápido crescimento ósseo, restringindo o pico de massa óssea alcançado em última instância. Assim,
esses indivíduos estão em maior risco de desenvolver osteoporose. A deficiência de cálcio, concentrações
aumentadas de PTH e níveis reduzidos de vitamina D também podem desempenhar um papel importante no
desenvolvimento da osteoporose senil.
• Influências hormonais. A osteoporose pós-menopausa é caracterizada por uma aceleração da perda de massa
óssea. Na década após a menopausa, as reduções anuais de massa óssea podem atingir até 2% de osso cortical
e 9% de osso esponjoso. As mulheres podem perder até 35% de osso cortical e 50% de osso esponjoso após 30 a
40 anos da menopausa. Não é surpresa, portanto, que as mulheres na pós-menopausa sofram fraturas
osteoporóticas mais comumente do que os homens de mesma idade. A deficiência de estrogênio desempenha o
papel principal nesse fenômeno, e perto de 40% das mulheres na pós-menopausa são afetadas pela osteoporose.
A diminuição dos níveis de estrogênio após a menopausa, na verdade, aumenta tanto a reabsorção quanto a
formação óssea, mas esta não acompanha a primeira, levando à osteoporose de alta rotatividade. A
diminuição do estrogênio parece aumentar a secreção de citocinas inflamatórias por monócitos do sangue e
células da medula óssea. Essas citocinas estimulam o recrutamento e a atividade dos osteoclastos através do
aumento dos níveis de RANKL, diminuindo a expressão de OPG, diminuindo a proliferação e prevenindo a
apoptose dos osteoclastos. Citocinas como IL-6, TNF-α e IL-1 também têm sido implicadas na osteoporose pós-
menopausa, de forma independente ou como facilitadores da sinalização do estrogênio.
 
 Mor fologia
A principal característica da osteoporose é o osso histologicamente normal, diminuído em quantidade. Todo o
esqueleto é afetado na osteoporose pós-menopausa e senil (Fig. 26-10), mas certos ossos tendem a ser mais
severamente impactados. Na osteoporose pós-menopausa o aumento da atividade dos osteoclastos afeta
principalmente os ossos ou porções de ossos que possuem maior área de superfície, tais como o compartimento
esponjoso dos corpos vertebrais. As placas trabeculares se tornam perfuradas,adelgaçadas, e perdem suas
interconexões (Fig. 26-11), levando a microfraturas progressivas e consequente colapso vertebral. Na osteoporose
senil, o córtex é adelgaçado pela reabsorção subperiosteal e endosteal e os sistemas de Haver estão alargados.
Nos casos mais graves, os sistemas de Havers estão tão alargados que o córtex se parece com osso esponjoso.
FIGURA 26-10 Fraturas vertebrais provocadas pela osteoporose (à direita) encurtadas por
fraturas de compressão, em comparação com um corpo vertebral normal (à esquerda). Note
que a vértebra osteoporótica tem uma característica de perda de trabéculas horizontais e
trabéculas verticais engrossadas.
FIGURA 26-11 Na osteoporose avançada, tanto o osso trabecular da medula (parte inferior)
como o osso cortical (parte superior) são marcadamente reduzidos.
Curso Clínico
As manifestações clínicas da osteoporose dependem dos ossos envolvidos. As fraturas vertebrais que
frequentemente ocorrem nas regiões torácica e lombar são dolorosas, e, quando múltiplas, podem causar perda
significativa de altura e várias deformidades, incluindo lordose lombar e cifoescoliose. As complicações das
fraturas do colo femoral, pelve ou coluna, tais como a embolia pulmonar e pneumonia, são frequentes e resultam
em 40.000 a 50.000 mortes por ano.
A osteoporose não pode ser detectada com segurança em radiografias simples até que 30% a 40% da massa
óssea seja perdida, e a medição dos níveis sanguíneos de cálcio, fósforo e fosfatase alcalina não é diagnóstica. A
osteoporose é, portanto, uma condição difícil de ser rastreada em pessoas assintomáticas. As melhores estimativas
da perda de massa óssea, além da biópsia (que raramente é executada), são técnicas de imagem radiográficas
especializadas, como a absortometria de raios X de dupla energia e a tomografia computadorizada quantitativa,
as quais medem a densidade óssea.
A prevenção e tratamento da osteoporose senil e pós-menopausa incluem exercícios, ingestão adequada de
cálcio e vitamina D, e agentes farmacológicos, mais comumente os bisfosfonatos, os quais reduzem a atividade
dos osteoclastos e induzem a sua apoptose. Embora a terapia de reposição hormonal tenha sido utilizada para
prevenir fraturas, complicações, particularmente a trombose venosa profunda e acidente vascular cerebral,
levaram à imediata pesquisa de moduladores mais seletivos de receptores de estrogênio. O denosumab, um
anticorpo anti-RANKL, mostrou-se promissor no tratamento de algumas formas de osteoporose pós-menopausa.
Outras abordagens terapêuticas experimentais incluem novos anticorpos antiesclerostina e inibidores da
catepsina K.
Doença de Paget (Osteíte Deformante)
A doença Paget é um distúrbio de aumento desordenado da massa óssea, que se torna estruturalmente
instável. Essa doença esquelética única pode ser dividida em três fases sequenciais: (1) um estágio osteolítico
inicial, (2) um estágio osteoclástico-osteoblástico misto, que termina com o predomínio da atividade osteoblástica
e evolui, em última análise, para (3) um estágio quiescente osteoesclerótico de esgotamento final (Fig. 26-12).
FIGURA 26-12 Representação esquemática da doença de Paget do osso demonstrando as
três fases na evolução da doença.
A doença de Paget geralmente se inicia no fim da vida adulta (média de 70 anos ao diagnóstico) e se torna
progressivamente mais comum a partir daí. Um aspecto intrigante é a variação geográfica marcante em sua
prevalência. A doença de Paget é relativamente comum na população branca da Inglaterra, França, Áustria,
regiões da Alemanha, Austrália, Nova Zelândia e Estados Unidos. Em contraste, é rara em populações nativas da
Escandinávia, China, Japão e África. A incidência exata é difícil de determinar porque muitos indivíduos afetados
são assintomáticos; estima-se que 1% da população dos EUA com idade superior a 40 anos seja afetada e que a
prevalência na Inglaterra seja de 2,5% para os homens e 1,6% para as mulheres com 55 anos ou mais. Pesquisas
recentes mostram que houve uma diminuição de novos casos em alguns países ao longo dos últimos 25 a 30 anos.
Patogenia
A causa da doença de Paget permanece incerta, e evidências atuais sugerem que tanto fatores genéticos quanto
ambientais contribuam. De 40% a 50% dos casos de doença de Paget familiar, e de 5% a 10% dos casos
esporádicos, abrigam mutações no gene SQSTM1. O efeito final dessas mutações é o aumento da atividade da
NF-kB, que, como discutido, aumenta a atividade dos osteoclastos. As mutações de ativação do RANK e
mutações inativadoras do OPG respondem por alguns casos de doença de Paget juvenil. Estudos de cultura
celular mostram a modulação da sensibilidade à vitamina D e secreção de IL-6 por osteoclastos infectados por
vírus. Esses resultados sugerem que a infecção crônica de precursores de osteoclastos por sarampo ou outros vírus
de RNA possa desempenhar um papel importante na doença. A distribuição geográfica também é consistente
com alguma influência ambiental.
 
 Mor fologia
A doença de Paget mostra notável variação histológica ao longo do tempo e de local para local. A principal
característica é um padrão de mosaico do osso lamelar, visto na fase esclerótica. Essa aparência de peças
de um quebra-cabeça é produzida por linhas de cemento anormalmente proeminentes, que juntam
unidades de osso lamelar randomicamente (Fig. 26-13). Os achados durante as outras fases são menos
específicos. Na fase lítica inicial, existem ondas de atividade osteoclástica e numerosas lacunas de reabsorção. Os
osteoclastos são anormalmente grandes e apresentam muito mais do que os 10 a 12 núcleos normais; algumas
vezes 100 núcleos estão presentes. Os osteoclastos persistem na fase mista, porém, neste momento, grande parte
das superfícies ósseas é revestida por osteoblastos proeminentes. A medula adjacente à superfície de formação
óssea é substituída por tecido conjuntivo frouxo que contém células osteoprogenitoras e numerosos vasos
sanguíneos. O osso recém-formado pode ser reticular ou lamelar, mas, posteriormente, todo ele é remodelado em
osso lamelar. Conforme o padrão de mosaico se desdobra e a atividade celular diminui, o tecido fibrovascular
periósseo regride e é substituído por medula óssea normal. No final, o osso é composto de trabéculas
grosseiramente espessadas e córtices que são macios e porosos, sem estabilidade estrutural. Esses aspectos
tornam o osso vulnerável à deformação sob tensão; consequentemente, eles fraturam com facilidade.
FIGURA 26-13 Padrão de mosaico do osso lamelar patognomônico da doença de Paget.
Curso Clínico
Os achados clínicos são extremamente variáveis, dependendo da extensão e local da doença. A maioria dos casos
é assintomática e é descoberta como um achado radiográfico acidental. A doença de Paget é monostótica em cerca
de 15% dos casos e poliostótica no restante. O esqueleto axial ou fêmur proximal estão envolvidos em mais de
80% dos casos. A dor localizada no osso afetado é comum. Ela é resultante de microfraturas ou de crescimento
ósseo exagerado que comprime as raízes dos nervos cranianos e espinais. O aumento do esqueleto craniofacial
pode produzir leontíase óssea (face de leão) e um crânio tão pesado que é difícil manter a cabeça ereta. O osso
pagético enfraquecido pode levar à invaginação da base do crânio (platibasia) e compressão da fossa posterior. O
suporte de peso ocasiona o arqueamento anterior de fêmures e tíbias e distorce as cabeças femorais, resultando no
desenvolvimento de osteoartrite secundária grave. Fraturas tipo bastão de giz são outra complicação frequente e
geralmente ocorrem nos ossos longos dos membros inferiores. Fraturas por compressão da coluna vertebral
resultam em lesão da medula espinal e no desenvolvimento de cifose. A hipervascularização do osso na doença de
Paget aquece a pele sobrejacente, e na doença poliostótica grave o aumento do fluxo sanguíneo atua como uma
derivação arteriovenosa, levando à insuficiência cardíaca de alto débito ou à exacerbação de uma doença cardíaca
preexistente.
Uma variedade de tumorese condições simuladoras de tumores se desenvolve no osso pagético. As
lesões benignas incluem tumor de células gigantes, granuloma reparativo de células gigantes, e massas
extraósseas de tecido hematopoiético. A complicação mais temida é o sarcoma, o que ocorre em menos de 1% de
todos os indivíduos com a doença de Paget e em 5% a 10% dos pacientes com doença poliostótica grave. Os
sarcomas são geralmente o osteossarcoma ou o fibrossarcoma e surgem nas lesões de Paget nos ossos longos,
pelve, crânio e coluna.
O diagnóstico pode frequentemente ser feito com radiografias. O osso de Paget normalmente é aumentado,
com o córtex e o osso esponjoso de aspecto grosseiro e espessado (Fig. 26-14). Doença ativa tem uma borda
principal lítica em forma de cunha, que pode progredir ao longo do comprimento do osso a uma taxa de 1 cm
por ano. Muitos indivíduos afetados têm elevados níveis de fosfatase alcalina, mas cálcio e fosfato séricos normais.
FIGURA 26-14 Doença de Paget grave. A tíbia é curvada e a parte afetada é aumentada,
esclerosada, e exibe espessamento irregular, tanto do osso cortical quanto do esponjoso.
Na ausência de transformação maligna, a doença de Paget normalmente não é séria ou potencialmente letal. A
maioria dos indivíduos apresenta sintomas leves que são prontamente suprimidos pelo tratamento com
calcitonina e bifosfonatos.
Raquitismo e Osteomalacia
Tanto o raquitismo quanto a osteomalacia são manifestações de deficiência de vitamina D ou de seu metabolismo
anormal (e estão detalhados no Cap. 9). O defeito fundamental é uma deficiência de mineralização e um
acúmulo resultante de matriz não mineralizada. Isso se contrasta com a osteoporose, em que o conteúdo mineral
do osso é normal e a massa óssea total é diminuída. O raquitismo refere-se ao distúrbio em crianças, no qual há
interferência com a deposição de osso nas placas de crescimento. A osteomalacia é a contrapartida de adultos, em
que o osso formado durante o remodelamento é submineralizado, resultando em predisposição a fraturas.
Hiperparatireoidismo
Tal como discutido no Capítulo 24, o hormônio da paratireoide (PTH) desempenha um papel central na
homeostase do cálcio através dos seguintes efeitos:
• Ativação de osteoclastos, aumentando a reabsorção óssea e a mobilização de cálcio. O PTH medeia
indiretamente esse efeito por aumento da expressão do RANKL em osteoblastos.
• O aumento da reabsorção de cálcio pelos túbulos renais.
• O aumento da excreção urinária de fosfatos.
• O aumento da síntese de vitamina D ativa, a 1,25(OH)2-D, pelos rins, que, por sua vez, aumentam a absorção
de cálcio no intestino e mobilizam o cálcio do osso através da indução de RANKL em osteoblastos.
O resultado líquido das ações de PTH é uma elevação nos níveis séricos de cálcio, que, sob circunstâncias
normais, inibe a produção subsequente de PTH. No entanto, os níveis excessivos ou inapropriados de PTH
podem ser resultado de secreção autônoma da paratireoide (hiperparatireoidismo primário) ou pode ocorrer no
contexto de doença renal subjacente (hiperparatireoidismo secundário) (Cap. 24).
Em qualquer cenário, o hiperparatireoidismo leva a alterações esqueléticas significativas relacionadas à
atividade persistente dos osteoclastos. Todo o esqueleto é afetado, embora alguns locais possam ser mais
severamente comprometidos do que outros. O PTH é diretamente responsável pelas alterações ósseas observadas
em hiperparatiroidismo primário, mas alterações adicionais contribuem para o desenvolvimento de doença óssea
no hiperparatireoidismo secundário. No caso de insuficiência renal crônica há síntese inadequada de 1,25(OH)2-
D, o que em última instância afeta a absorção gastrointestinal de cálcio. A hiperfosfatemia da insuficiência renal
também suprime α1-hidroxilase renal, prejudicando ainda mais a síntese de vitamina D; influências adicionais
incluem a acidose metabólica e a deposição de alumínio no osso. À medida que a massa óssea diminui, os
pacientes afetados ficam cada vez mais suscetíveis a fraturas, deformação óssea e problemas articulares.
Felizmente, uma redução nos níveis de PTH ao normal pode reverter completamente as alterações ósseas.
 
 Mor fologia
Hiperparatireoidismo primário sintomático, não tratado, manifesta-se com três anomalias esqueléticas inter-
relacionadas: osteoporose, tumores marrons e osteíte fibrosa cística. A osteoporose é generalizada, mas é
mais grave nas falanges, vértebras e fêmur proximal. A atividade osteoclástica aumentada no
hiperparatireoidismo é mais proeminente no osso cortical (superfícies subperiosteal e endosteal), mas o osso
medular não é poupado. De fato, os osteoclastos formam túneis, dissecando centralmente ao longo do
comprimento das trabéculas e criando uma aparência de linhas férreas, que produz o que é conhecido como
osteíte dissecante (Fig. 26-15). Os espaços medulares ao redor das superfícies afetadas são substituídos por
tecido fibrovascular. O dado radiográfico correlacionado é uma diminuição na densidade óssea ou osteoporose.
FIGURA 26-15 Hiperparatireoidismo com osteoclastos que proliferam para o centro das
trabéculas (osteíte dissecante).
A perda óssea predispõe a microfraturas e hemorragias secundárias, que provocam um influxo de macrófagos
e um crescimento interno de tecido fibroso de reparação, criando uma massa de tecido reativo, conhecida como
tumor marrom (Fig. 26-16). A cor marrom é o resultado da vascularização, hemorragia e deposição de
hemossiderina; e não é raro que essas lesões sofram degeneração cística. A combinação de aumento da atividade
celular óssea, fibrose peritrabecular e tumores marrons císticos é a marca registrada do hiperparatireoidismo
grave e é conhecida como osteíte fibrosa cística generalizada (doença de von Recklinghausen dos ossos).
FIGURA 26-16 Costela ressecada, abrigando um tumor marrom expansivo adjacente à
cartilagem costal.
A osteíte fibrosa cística agora é raramente encontrada porque o hiperparatireoidismo é geralmente
diagnosticado em exames de sangue de rotina e tratado em fase inicial. O hiperparatireoidismo secundário
geralmente não é grave ou tão prolongado como o hiperparatireoidismo primário e, por este motivo, as
anormalidades esqueléticas tendem a ser mais leves. O controle do hiperparatireoidismo permite que as alterações
ósseas regridam ou desapareçam completamente.
Osteodistrofia Renal
O termo osteodistrofia renal descreve coletivamente as alterações esqueléticas que ocorrem na doença
renal crônica, incluindo aquelas associadas à diálise. As manifestações não são exclusivas, mas incluem
muitas das entidades descritas anteriormente, incluindo (1) osteopenia/osteoporose, (2) osteomalacia, (3)
hiperparatireoidismo secundário e (4) atraso no crescimento. À medida que os avanços na tecnologia médica têm
prolongado a vida de pacientes com doença renal, o seu impacto na homeostase esquelética vem apresentando
maior importância clínica. As várias alterações histológicas ósseas em indivíduos em estágio final de falência renal
podem ser divididas em três tipos principais de distúrbios:
• A osteodistrofia de alta rotatividade é caracterizada por um aumento da reabsorção e formação óssea, com
predominância da primeira.
• A doença de baixa rotatividade, ou aplásica, é manifestada por osso adinâmico (pequena atividade osteoclástica e
osteoblástica) e, menos comumente, por osteomalacia.
• Padrão misto de doença com áreas de alta e baixa rotatividades.
Patogenia
A doença renal provoca anormalidades esqueléticas por meio de três mecanismos (Fig. 26-17).
FIGURA 26-17 Mecanismos de osteodistrofia renal envolvem os níveis de eletrólitos e
sinalização endócrina entre ossos e rins.
• Disfunção tubular. A principal doença tubular que afeta o esqueleto é a acidose tubular renal. O baixo pH
associado dissolve a hidroxiapatita, resultando em desmineralização da matriz e osteomalacia.
• Insuficiência renal generalizada, afetando as funções glomerular e tubular, leva à redução da excreção de
fosfato, hiperfosfatemia crônica, hipocalcemia e, em últimaanálise, hiperparatireoidismo secundário. O estado
metabólico resultante não é completamente análogo ao hiperparatireoidismo primário, em que o volume de
osso, a rotatividade e a mineralização podem variar de forma independente.
• Produção diminuída de fatores secretados. O rim converte a vitamina D em sua forma ativa (OH2-1,25-
vitamina D3) e secreta as proteínas BMP-7 e Klotho. A diminuição da vitamina D3 resulta em hipocalcemia e
contribui para o hiperparatireoidismo secundário. Uma alça de feedback hormonal entre rim e osso, que regula
a homeostase do cálcio e do fosfato, envolve o BMP-7 e o FGF-23 secretados e as proteínas de membrana
Klotho. O BMP-7, produzido por células tubulares renais, induz a diferenciação e a proliferação dos
osteoblastos, enquanto o FGF-23, sintetizado por osteócitos, atua sobre o rim para regular a homeostase do
fosfato e a produção de vitamina D, que são dependentes da produção de Klotho ligado à membrana no rim.
O mecanismo de ação da Klotho não é compreendido. Os níveis desses sinais mudam na insuficiência renal
crônica, interrompendo o estado de equilíbrio e resultando em osteopenia e osteomalacia.
Outros fatores, como o alumínio de diálise, ligantes de fosfato orais, deposição de ferro e diabetes melito podem
contribuir indiretamente para a doença óssea no contexto de insuficiência renal.
 
 Con ceit os-ch ave
Distúrbios Adquiridos do Osso e da Cartilagem
 Osteopenia e osteoporose representam osso histologicamente normal que é diminuído em quantidade, mas a
osteoporose é suficientemente severa para aumentar significativamente o risco de fratura. A doença é muito
comum, com morbidade significativa e mortalidade por fraturas. Vários fatores, incluindo pico de massa óssea,
idade, atividade, genética, nutrição e influências hormonais, contribuem para sua patogenia.
 A doença de Paget é um distúrbio de osso localmente aumentado e desordenado. Tipicamente assintomática,
em geral é descoberta por acaso. Um padrão em mosaico de mineralização é a marca histológica na fase tardia
da doença. Etiologia genética e, possivelmente, infecciosa viral tem sido proposta.
 A osteomalacia é caracterizada por ossos insuficientemente mineralizados. No esqueleto em desenvolvimento,
as manifestações são caracterizadas por uma condição conhecida como raquitismo.
 O hiperparatireoidismo surge a partir da hipersecreção autônoma ou compensatória do PTH e pode levar a
osteoporose, tumores marrons e osteíte fibrosa cística. No entanto, em países desenvolvidos, onde o
diagnóstico precoce é a norma, essas manifestações são raramente vistas.
 A osteodistrofia renal representa a constelação de anomalias ósseas (osteopenia, osteomalacia,
hiperparatiroidismo, e retardo de crescimento) de insuficiência renal crônica. Os mecanismos são complexos,
mas resultam da diminuição da função tubular, glomerular, e hormonal do rim.
Fraturas
Uma fratura é definida como a perda da integridade óssea devido à injúria mecânica e/ou redução da resistência
óssea. As fraturas são algumas das condições patológicas mais comuns que afetam ossos. Os seguintes
qualificadores descrevem os tipos de fratura e afetam o tratamento:
• Simples: a pele sobrejacente está intacta.
• Exposta: o osso se comunica com a superfície da pele.
• Cominutiva: o osso está fragmentado.
• Deslocada: as extremidades do osso no local da fratura não estão alinhadas.
• Estresse: uma fratura de desenvolvimento lento, que segue um período de aumento da atividade física na qual
o osso é submetido a cargas repetitivas.
• “Galho verde”: estende-se apenas parcialmente através do osso, comum em crianças quando os ossos são
flexíveis.
• Patológica: envolvendo o osso enfraquecido por uma doença subjacente, como um tumor.
Cura de Fraturas
O osso tem uma notável capacidade de reparo. Esse processo envolve a expressão regulada de uma
multiplicidade de genes e pode ser separado em fases sobrepostas, com características moleculares, bioquímicas,
histológicas e biomecânicas particulares.
Imediatamente após a fratura, a ruptura dos vasos sanguíneos resulta na formação de um hematoma, que
preenche o espaço da fratura e circunda a área da lesão óssea. O sangue coagulado fornece uma malha de
fibrina, selando o local da fratura, e ao mesmo tempo cria uma estrutura para o influxo de células inflamatórias e
crescimento de fibroblastos e novos capilares. Simultaneamente, plaquetas desgranuladas e células inflamatórias
migradas liberam PDGF, TGF-β, FGF e outros fatores que ativam células osteoprogenitoras no periósteo,
cavidade medular e tecidos moles adjacentes e estimulam as atividades osteoclástica e osteoblástica. Assim, ao
final da primeira semana, as principais alterações são a organização do hematoma, a produção da matriz em
tecidos adjacentes, e a remodelação das extremidades do osso fraturado. Esse tecido fusiforme e
predominantemente não calcificado — chamado calo de tecido mole ou pró-calo — fornece ancoragens entre as
extremidades dos ossos fraturados, mas não rigidez estrutural para a sustentação de peso.
Após aproximadamente 2 semanas, o calo de tecido mole é transformado em um calo ósseo. As células
osteoprogenitoras ativadas se depositam nas trabéculas subperiosteais de osso reticular que são orientadas
perpendicularmente ao eixo cortical, dentro da cavidade medular. Em alguns casos, as células mesenquimais
ativadas nos tecidos moles e osso em torno da linha de fratura também se diferenciam em condrócitos que
produzem fibrocartilagem e cartilagem hialina. O calo ósseo atinge a sua circunferência máxima no final da 2ª
ou 3ª semana e ajuda a estabilizar o local da fratura. A cartilagem recém-formada ao longo da linha de fratura
passa por ossificação endocondral, formando uma rede contígua de osso com novas trabéculas depositadas na
medula e abaixo do periósteo. Dessa forma, as extremidades fraturadas são interligadas, e quando se mineraliza,
o calo adquire rigidez e resistência a tal ponto que a sustentação de peso controlado é tolerada (Fig. 26-18).
FIGURA 26-18 A, Fratura recente da fíbula. B, Formação do calo marcado após 6 semanas.
(Cortesia da Dra. Barbara Weissman, Hospital Brigham and Women, Boston, Mass.)
Nas fases iniciais da formação de calo, um excesso de tecido fibroso, cartilagem e osso reticular é produzido. À
medida que o calo amadurece e é submetido a forças de sustentação de peso, as porções que não estão
fisicamente estressadas são reabsorvidas. Dessa maneira, o calo é reduzido em tamanho e forma e o contorno do
osso fraturado é restabelecido como osso lamelar. O processo de cura é completo, com a restauração da cavidade
medular.
A sequência de eventos que ocorre na consolidação da fratura pode ser facilmente impedida ou
mesmo interrompida. Por exemplo, fraturas deslocadas e cominutivas frequentemente resultam em alguma
deformidade. A imobilização inadequada permite o movimento do calo e impede a sua formação normal,
resultando em união atrasada ou não união das extremidades. Se uma não união persistir, o calo malformado sofre
degeneração cística e a superfície luminal pode realmente tornar-se revestida por células sinoviais, criando uma
falsa articulação ou pseudoartrose. Um sério obstáculo para a cura é a infecção do local da fratura, o que é
especialmente comum em fraturas expostas. Desnutrição e displasia esquelética também dificultam a
consolidação da fratura. Em crianças e adultos jovens, a norma é a união quase perfeita. Em adultos mais velhos,
as fraturas ocorrem frequentemente em um contexto de outras doenças ósseas (p. ex., osteoporose e
osteomalacia). Em tais situações, a imobilização cirúrgica é frequentemente necessária para a reparação
adequada.
Osteonecrose (Necrose Avascular)
Infarto do osso e da medula é um evento relativamente comum, que pode ocorrer na cavidade medular ou
envolver tanto o córtex como a medula. A maioria dos casos de necrose óssea resulta de fraturas ou administração
de corticosteroides. Um conjunto diversificado de outras condições também predispõe à osteonecrose (Tabela 26-
5). Acredita-seque todos eles levem à insuficiência vascular por lesão mecânica de vasos sanguíneos,
tromboembolismo, pressão externa sobre os vasos, ou oclusão venosa.
Tabela 26-5
Condições Associadas com Osteonecrose
Abuso de álcool
Tratamento com bifosfonatos (especialmente maxilares)
Doenças do tecido conjuntivo
Administração de corticosteroides
Pancreatite crônica
Disbarismo (as “curvas”)
Doença de Gaucher
Infecção
Gravidez
Radioterapia
Crise falcêmica (Cap. 14)
Trauma
Tumores
 
 Mor fologia
Independentemente da etiologia, infartos medulares são geográficos e envolvem o osso trabecular e a medula.
O osso cortical geralmente não é afetado por causa da sua circulação colateral. Nos infartos subcondrais, um
segmento de tecido triangular ou em formato de cunha, que apresenta a placa de osso subcondral como base,
sofre necrose. A cartilagem articular sobrejacente permanece viável, já que pode receber os nutrientes que estão
presentes no fluido sinovial. Microscopicamente, o osso morto é reconhecido por lacunas vazias cercadas por
adipócitos necróticos que frequentemente se rompem. Os ácidos graxos liberados se ligam ao cálcio e formam
sabões de cálcio insolúveis que podem persistir pela vida toda. Na resposta de cura, os osteoclastos reabsorvem as
trabéculas necróticas. As trabéculas que permanecem agem como andaimes para a deposição de osso novo em
um processo conhecido como substituição rastejante. Em infartos subcondrais, o ritmo dessa substituição é muito
lento para ser eficaz, e então ocorrem colapso do osso necrosado e distorção, fratura, e até mesmo degeneração
da cartilagem articular (Fig. 26-19).
FIGURA 26-19 Cabeça femoral com uma área subcondral em forma de cunha amarelo-pálida
de osteonecrose. O espaço entre a cartilagem articular sobrejacente e o osso é causado por
fraturas por compressão trabecular sem reparação.
Curso Clínico
Os sintomas dependem da localização e da extensão do infarto. Normalmente, infartos subcondrais causam
dor, que é inicialmente associada apenas à atividade, mas, em seguida, torna-se constante quando as alterações
secundárias sobrevêm. Infartos subcondrais muitas vezes entram em colapso e podem levar a osteoartrite
secundária grave. Em contraste, os infartos medulares são geralmente pequenos e clinicamente silenciosos, exceto
quando eles ocorrem no cenário da doença de Gaucher, disbarismo (p. ex., as “curvas”, Cap. 4) e anemia
falciforme. Mais de 10% das 500.000 substituições de articulações realizadas anualmente nos Estados Unidos são
para o tratamento de complicações da osteonecrose.
Osteomielite
Osteomielite denota inflamação do osso e da medula, virtualmente sempre secundária à infecção. A
osteomielite pode ser uma complicação de qualquer infecção sistêmica, mas em geral se manifesta como um foco
solitário de doença primária. Todos os tipos de organismos, incluindo vírus, parasitas, fungos e bactérias, podem
causar osteomielite, mas infecções causadas por certas bactérias piogênicas e micobactérias são as mais comuns.
Atualmente, nos Estados Unidos, infecções exóticas em imigrantes de países em desenvolvimento e infecções
oportunistas em indivíduos imunodeprimidos têm tornado o diagnóstico e o tratamento da osteomielite
desafiadores.
Osteomielite Piogênica
A osteomielite piogênica é quase sempre causada por infecções bacterianas. Os organismos podem alcançar o
osso por (1) disseminação hematogênica, (2) extensão por contiguidade e (3) implantação direta. Em crianças
saudáveis, a maioria das osteomielites é de origem hematogênica e se desenvolve nos ossos longos. A bacteremia
inicial pode advir de lesões da mucosa aparentemente triviais, como pode ocorrer durante a defecação ou
mastigação vigorosa de alimentos duros, ou de pequenas infecções da pele. Em adultos, no entanto, a osteomielite
mais frequentemente ocorre como uma complicação de fraturas abertas, procedimentos cirúrgicos, e infecções
dos pés dos diabéticos.
Staphylococcus aureus é responsável por 80% a 90% dos casos de osteomielite piogênica com cultura positiva.
Esses organismos expressam proteínas da parede celular que se ligam a componentes da matriz óssea, tais como
o colágeno, o que facilita a aderência das bactérias ao osso. Escherichia coli, Pseudomonas e Klebsiella são mais
frequentemente isolados em indivíduos com infecções do trato geniturinário ou que são usuários de drogas
intravenosas. Infecções bacterianas mistas são vistas no contexto de propagação direta ou inoculação de
organismos durante cirurgias ou em fraturas expostas. No período neonatal, Haemophilus influenzae e
estreptococos do grupo B são patógenos frequentes, e pacientes com anemia falciforme são predispostos à
infecção por Salmonella. Em quase 50% dos casos suspeitos, nenhum organismo pode ser isolado.
A localização das infecções de ossos é influenciada pela circulação vascular óssea, a qual varia com a idade. No
neonato, os vasos metafisários penetram na placa de crescimento, resultando em infecção frequente da metáfise,
epífise ou ambas. Nas crianças, a localização de microrganismos na metáfise é típica. Após o fechamento da
placa de crescimento, os vasos metafisários se reúnem com os seus homólogos epifisários e fornecem uma rota
para as bactérias semearem as epífises e regiões subcondrais, que são locais comuns de infecção no adulto.
 
 Mor fologia
Alterações associadas a osteomielite dependem do estágio (agudo, subagudo ou crônico) e da localização da
infecção. Na fase aguda, bactérias proliferam e induzem uma reação inflamatória neutrofílica. A necrose das
células ósseas e da medula segue dentro das primeiras 48 horas. As bactérias e a inflamação se espalham
longitudinalmente e podem infiltrar-se ao longo dos sistemas haversianos para atingir o periósteo. Em crianças o
periósteo é frouxamente ligado ao córtex. Assim, um abscesso subperiosteal de tamanho considerável pode se
formar, dissecando por longas distâncias ao longo da superfície do osso. A elevação do periósteo prejudica ainda
mais o fornecimento de sangue para a região afetada, contribuindo para a necrose. O osso morto é conhecido
como um sequestro. A ruptura do periósteo leva à formação de um abscesso nos tecidos moles adjacentes, que
pode fistulizar para a pele como uma drenagem sinusal. Às vezes, o sequestro se despedaça, liberando
fragmentos que passam através do trato fistuloso.
Em lactentes, mas raramente em adultos, a infecção epifisária se dissemina pela superfície articular ou ao
longo das inserções capsulares, tendíneas e ligamentares de uma articulação, produzindo uma artrite séptica ou
supurativa que pode provocar destruição da cartilagem articular e limitação funcional permanente. Um processo
análogo envolve as vértebras, nas quais a infecção destrói a placa terminal da cartilagem hialina e os discos
intervertebrais, disseminando-se para as vértebras adjacentes.
Depois da primeira semana, as células inflamatórias crônicas liberam citocinas que estimulam a reabsorção
dos ossos pelos osteoclastos, crescimento de tecido fibroso, e a deposição de osso reativo na periferia. O osso
recentemente depositado pode formar uma concha de tecido vivo, conhecido como invólucro, em torno do
segmento de osso desvitalizado infectado (Fig. 26-20). Diversas variantes morfológicas de osteomielite têm
epônimos. Abscesso de Brodie é um pequeno abscesso intraósseo que frequentemente envolve o córtex e é
emparedado por osso reativo. Osteomielite esclerosante de Garré tipicamente desenvolve-se na mandíbula e
está associada à extensa formação de osso novo que obscurece a maior parte da estrutura óssea subjacente.
FIGURA 26-20 Fêmur ressecado em uma pessoa com osteomielite drenante. O trato de
drenagem no reservatório subperiosteal de novo osso viável (invólucro) revela o córtex nativo
interior necrosado (sequestro).
Curso Clínico
A osteomielite hematogênica às vezes se manifesta como uma doença sistêmica aguda com mal-estar, febre,
calafrios, leucocitose e dor latejante de moderada a intensa na região afetada. Em outros casos, a apresentação é
sutil, apenascom febre inexplicável (mais frequentemente em crianças) ou dor localizada (na maioria das vezes
em adultos). O diagnóstico é fortemente sugerido pelos achados radiológicos característicos de um foco de
destruição óssea lítica circundado por uma zona de esclerose. Em alguns casos não tratados as hemoculturas são
positivas, mas a biópsia e a cultura do tecido ósseo são necessárias para identificar o agente patogênico na maioria
dos casos. A combinação de antibióticos e drenagem cirúrgica geralmente é curativa.
Em 5% a 25% dos casos, a osteomielite aguda não regride e persiste como uma infecção crônica. Infecções
crônicas podem desenvolver-se quando há atraso no diagnóstico, extensa necrose óssea, antibioticoterapia ou
desbridamento cirúrgico inadequados, ou quando as defesas do hospedeiro estão debilitadas. O curso de
infecções crônicas pode ser pontuado por surtos agudos; estes são normalmente espontâneos e podem ocorrer
após anos de dormência. Outras complicações da osteomielite crônica incluem fratura patológica, amiloidose
secundária, endocardite, sepse e desenvolvimento de carcinoma de células escamosas no trato de drenagem
fistulosa e de sarcoma no osso infectado.
Osteomielite Micobacteriana
A osteomielite micobacteriana, historicamente um problema em países em desenvolvimento, tem aumentado em
incidência no mundo desenvolvido devido a imigração e pacientes imunocomprometidos. No geral, cerca de 1% a
3% dos indivíduos com tuberculose pulmonar ou extrapulmonar têm infecção óssea.
Os organismos geralmente são transportados no sangue e se originam a partir de um foco de uma doença
visceral ativa durante os estágios iniciais da infecção primária. Também pode ocorrer a extensão direta (p. ex., a
partir de um foco pulmonar em uma costela ou a partir dos linfonodos traqueobrônquicos em vértebras
adjacentes) ou a disseminação através da circulação. A infecção óssea pode persistir por anos antes de ser
reconhecida. Normalmente, os indivíduos apresentam dor localizada, febre baixa, calafrios e perda de peso. A
infecção é geralmente solitária, exceto em indivíduos imunocomprometidos. Os achados histológicos, ou seja,
necrose caseosa e granulomas, são iguais aos da tuberculose em outro órgão (Cap. 8). A osteomielite
micobacteriana tende a ser mais destrutiva e resistente ao tratamento do que a osteomielite piogênica.
A espondilite tuberculosa (doença de Pott) é particularmente destrutiva. A coluna vertebral está
envolvida em 40% dos casos de osteomielite micobacteriana. A infecção ocorre nos discos intervertebrais e afeta
múltiplas vértebras, com extensão aos tecidos moles. A destruição de discos e vértebras frequentemente resulta em
fraturas de compressão permanentes, produzindo escoliose, cifose e deficits neurológicos secundários à
compressão da medula espinal e de raízes nervosas. Outras complicações da osteomielite tuberculosa incluem a
artrite tuberculosa, formação de fístulas, abscesso do psoas e amiloidose.
Sífilis Esquelética
A sífilis (Treponema pallidum) e bouba (Treponema pertenue) podem acometer o osso. Atualmente, a sífilis está
ressurgindo; no entanto, o envolvimento ósseo permanece pouco frequente, porque a doença é normalmente
diagnosticada e tratada antes que esta complicação se desenvolva.
Na sífilis congênita, as lesões ósseas aparecem por volta do 5° mês de gestação e estão totalmente desenvolvidas
ao nascimento. Os espiroquetas tendem a se localizar em áreas de ossificação encondral ativa (osteocondrite) e no
periósteo (periostites). A tíbia em sabre sifilítica é produzida por uma maciça deposição de osso periosteal reativo
nas superfícies medial e anterior da tíbia. Na sífilis adquirida, a doença óssea pode começar no início da fase
terciária, geralmente de 2 a 5 anos após a infecção inicial. Os ossos envolvidos com mais frequência são os do
nariz, palato, crânio e extremidades, em particular os ossos tubulares longos como a tíbia.
 
 Mor fologia
A infecção óssea sifilítica é caracterizada por um tecido de granulação edematoso contendo inúmeros
plasmócitos e osso necrótico. Os espiroquetas podem ser demonstrados no tecido inflamatório pelas colorações
especiais pela prata ou por imuno-histoquímica. As gomas sifilíticas típicas também podem ser observadas tanto
na sífilis congênita quanto na adquirida (Cap. 8)
Tumores Ósseos e Lesões Semelhantes a Tumores
A raridade dos tumores ósseos primários e a cirurgia muitas vezes desfigurante necessária para o tratamento de
uma doença maligna tornam esse grupo de doenças especialmente desafiador. Embora as metástases e tumores
hematopoiéticos tenham uma incidência muito maior do que a neoplasia óssea primária, cerca de 2.400 novos
casos de sarcoma ósseo são diagnosticados anualmente, o que representa menos de 1% de todas as doenças ósseas
nos Estados Unidos. Apesar de não serem muito comuns, os sarcomas ósseos são letais em 50% dos casos. A
terapia visa a otimizar a sobrevida, procurando manter a função das partes do corpo afetadas. A maioria das
neoplasias ósseas se desenvolve durante as primeiras décadas de vida e tem uma propensão para os ossos longos
das extremidades. A ocorrência em determinados grupos etários e a predileção por determinados locais
anatômicos fornecem pistas importantes para o diagnóstico de tipos específicos de tumores. Por exemplo, o pico
de osteossarcoma ocorre durante a adolescência, mais frequentemente envolvendo o joelho, enquanto o
condrossarcoma afeta adultos mais velhos e envolve a pelve e as extremidades proximais.
Os tumores ósseos podem se apresentar de várias maneiras. As lesões benignas mais comuns são
frequentemente assintomáticas e são achados incidentais. Muitos tumores, no entanto, causam dor ou uma massa
de crescimento lento. Em algumas circunstâncias, o primeiro indício da presença de um tumor é uma fratura
patológica. Estudos radiográficos têm um papel importante no diagnóstico dessas lesões. Além de fornecerem a
localização exata e a extensão do tumor, os estudos de imagem podem detectar características que afunilam as
possibilidades de diagnóstico. Em última análise, em quase todos os casos, é necessária biópsia para o diagnóstico
definitivo.
Quando possível, os tumores ósseos são classificados de acordo com a célula normal que lhes deu origem ou a
matriz que eles produzem. As lesões que não têm contrapartida em tecidos normais são agrupadas de acordo
com suas características clinicopatológicas (Tabela 26-6). Os tumores benignos ultrapassam enormemente
em incidência seus análogos malignos e ocorrem com maior frequência nas 3 primeiras décadas de vida,
enquanto em adultos mais velhos, um tumor ósseo será provavelmente maligno. Excluindo-se as neoplasias
originadas de células hematopoiéticas (mieloma múltiplo, linfoma e leucemia), o osteossarcoma é o câncer
primário mais comum do osso, seguido pelo condrossarcoma e o sarcoma de Ewing.
Tabela 26-6
Classificação dos Principais Tumores Primários Envolvendo Ossos
Adaptada de Unni KK, Inwards CY: Os tumores ósseos de Dahlin, 6 ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins-2010, p 5; com
permissão da Mayo Foundation.
Agravos que induzem lesão crônica e inflamação, como infartos ósseos, osteomielite crônica, doença de Paget,
radiação e próteses metálicas, aumentam o risco de neoplasia óssea, possivelmente porque a proliferação
associada à inflamação crônica e reparação define o cenário para aquisição de mutações oncogênicas. Como
descreveremos a seguir, algumas das mutações causadoras envolvem oncogenes e supressores de tumor clássicos
que estão relacionados com muitos outros tumores, enquanto outras envolvem genes especificamente envolvidos
no desenvolvimento ósseo.
Tumores Formadores de Osso
Todos os tumores nesta categoria produzem osteoide não mineralizado ou tecido ósseo reticular mineralizado.
Osteoma Osteoide e Osteoblastoma
O osteoma osteoide e o osteoblastoma são tumores benignos produtores de osso, que têm
características histológicas idênticas, mas diferem em tamanho, locais de origem e sintomas. Osteomas
osteoides são,por definição, menores que 2 cm de diâmetro, e geralmente ocorrem em homens jovens, em sua
adolescência ou por volta dos 20 anos. Esses tumores podem surgir em qualquer osso, mas têm uma predileção
pelo esqueleto apendicular. Cerca de 50% dos casos envolvem o fêmur ou tíbia, onde eles geralmente surgem no
córtex e, com menos frequência, dentro da cavidade medular. Geralmente, há uma rima espessa de osso cortical
reativo que pode ser a única pista radiológica. Apesar do pequeno tamanho, eles se apresentam com dor severa
noturna que é aliviada pela aspirina e outros agentes anti-inflamatórios não esteroides. A dor é provavelmente
causada pela prostaglandina E2 (PGE2) produzida pelos osteoblastos em proliferação. O osteoblastoma é maior
do que 2 cm e envolve a coluna vertebral posterior (lâminas e pedículos) com mais frequência; a dor não responde
à aspirina e o tumor não costuma induzir uma reação óssea marcante. O osteoma osteoide é frequentemente
tratado com ablação por radiofrequência, enquanto o osteoblastoma é geralmente curetado ou excisado em
bloco. A transformação maligna é rara.
 
 Mor fologia
O osteoma osteoide e o osteoblastoma são massas arredondadas ou ovais de tecido arenoso, castanho e
hemorrágico. Eles são bem circunscritos e compostos por trabéculas de osso reticular interconectadas
aleatoriamente, que são proeminentemente margeadas por uma única camada de osteoblastos (Fig. 26-21). O
estroma que circunda o osso neoplásico consiste em um tecido conjuntivo frouxo que contém muitos capilares
dilatados e congestos. O tamanho relativamente pequeno e as margens bem definidas desses tumores, em
combinação com as características citológicas benignas dos osteoblastos neoplásicos, ajudam a distingui-los dos
osteossarcomas. Osteomas osteoides provocam a formação de uma enorme quantidade de osso reativo, que
cerca a lesão. A neoplasia real (conhecida como o nidus) se manifesta radiograficamente como uma pequena
área redonda radiolucente que pode ser centralmente mineralizada (Fig. 26-22).
FIGURA 26-21 Osteoma osteoide composto por trabéculas ósseas interligadas de forma
desorganizada, margeadas por osteoblastos proeminentes. Os espaços intertrabeculares são
preenchidos por tecido conjuntivo frouxo vascularizado.
FIGURA 26-22 Radiografia de osteoma osteoide intracortical. A radiolucência redonda com
mineralização central representa a lesão e está rodeada por osso reativo abundante que teve
o córtex maciçamente espessado.
Osteossarcoma
O osteossarcoma é um tumor maligno no qual as células tumorais produzem matriz osteoide ou osso
mineralizado. Trata-se do tumor maligno primário mais comum do osso, excluindo-se o mieloma e o linfoma,
sendo responsável por cerca de 20% dos cânceres ósseos primários. O osteossarcoma ocorre em todas as faixas
etárias, mas tem uma distribuição etária bimodal; 75% ocorrem em pessoas com menos de 20 anos de idade. O
segundo pico menor ocorre em adultos mais velhos, que frequentemente sofrem de condições conhecidas por
predispor a osteosarcoma — doença de Paget, infartos ósseos e radiação prévia. No geral, os homens são mais
acometidos do que as mulheres (1,6:1). Qualquer osso pode ser envolvido. Os tumores geralmente surgem na
região metafisária dos ossos longos das extremidades, e quase 50% ocorrem na região do joelho (i.e., fêmur distal
ou tíbia proximal).
Os osteossarcomas tipicamente se apresentam como massas dolorosas e de crescimento progressivo. Algumas
vezes, uma fratura súbita do osso é o sintoma primário. As radiografias mostram geralmente uma massa grande,
destrutiva, mista (lítica e blástica), com margens infiltrativas (Fig. 26-23). O tumor muitas vezes rompe o córtex e
eleva o periósteo, resultando na formação de osso periosteal reativo. A sombra triangular entre o córtex e
extremidades levantadas de periósteo, conhecida radiograficamente como triângulo de Codman, é indicativa de
um tumor agressivo. É característica, mas não diagnóstica, de um osteossarcoma.
FIGURA 26-23 Osteossarcoma femoral distal com a formação de osso proeminente que se
estende para os tecidos moles. O periósteo, que foi levantado, formou um escudo triangular
proximal de osso reativo, conhecido como triângulo de Codman (seta).
Patogenia
Aproximadamente 70% dos osteossarcomas têm anomalias genéticas adquiridas, como aberrações
cromossômicas estruturais e numéricas complexas. Estudos moleculares demonstraram que esses tumores
geralmente têm mutações bem conhecidas em supressores de tumores e oncogenes, incluindo as seguintes:
• O RB, que você deve se lembrar, é um regulador negativo essencial do ciclo celular. Pacientes com mutações
germinativas no RB têm 1.000 vezes mais risco de osteossarcoma, e as mutações do RB estão presentes em até
70% dos osteossarcomas esporádicos.
• O TP53, um gene cujo produto funciona como o guardião da integridade genômica, promovendo o reparo do
DNA e apoptose das células irreversivelmente danificadas (Cap. 7): pacientes com a síndrome de Li-Fraumeni,
que têm mutações germinativas no gene TP53, têm elevado muito a incidência desse tumor, e anomalias que
interferem na função do p53 são comuns em tumores esporádicos.
• O INK4a é inativado em muitos osteossarcomas. Você deve se lembrar que esse gene codifica dois supressores de
tumor, o p16 (um regulador negativo de cinases dependentes de ciclina) e o p14 (que aumenta a função de
p53).
• O MDM2 e CDK4, que são reguladores do ciclo celular que inibem a função de p53 e RB, respectivamente, são
superexpressos em muitos osteossarcomas de baixo grau, muitas vezes através da amplificação da região
cromossômica 12q13-q15.
É também necessário ressaltar que o pico da incidência de osteossarcoma ocorre em torno da época de auge de
crescimento do adolescente, mais frequentemente na região da placa de crescimento dos ossos com a maior taxa
de crescimento. O aumento da proliferação nesses locais pode predispor a mutações que impulsionam o
desenvolvimento do osteossarcoma.
 
 Mor fologia
Vários subtipos de osteossarcoma são reconhecidos e são agrupados de acordo com:
• Local de origem (intramedular, intracortical ou superfície)
• Grau histológico (baixo, alto)
• Primário (osso subjacente é normal) ou secundário a doenças preexistentes (tumores benignos, doença de Paget,
infartos ósseos, radiação prévia)
• Características histológicas (osteoblástico, condroblástico, fibroblástico, telangiectásico, de pequenas células e de
células gigantes)
O subtipo mais comum surge na metáfise dos ossos longos e é primário, intramedular, osteoblástico, e de alto
grau.
Osteossarcomas são tumores volumosos, granulosos, branco-acinzentados, e muitas vezes contêm áreas de
hemorragia e degeneração cística (Fig. 26-24). Os tumores frequentemente destroem os córtices circundantes e
produzem massas de tecidos moles. Eles se espalham amplamente no canal medular, infiltrando e substituindo a
medula hematopoiética. Em raras situações, penetram a placa epifisária ou entram na articulação. Quando
ocorre invasão articular, o tumor cresce ao longo das estruturas tendíneas e ligamentares, ou através da inserção
da cápsula articular.
FIGURA 26-24 Osteossarcoma da tíbia proximal. O tumor pardo-esbranquiçado preenche a
maior parte da cavidade medular da metáfise e diáfise proximais. Ele se infiltrou através do
córtex, levantou o periósteo e formou massas nos tecidos moles em ambos os lados do osso.
As células tumorais variam em tamanho e forma, e frequentemente apresentam grandes núcleos
hipercromáticos. Células tumorais gigantes e bizarras são comuns, como o são as mitoses, algumas delas atípicas
(p. ex., tripolares). A invasão vascular geralmente é evidente, e alguns tumores também apresentam necrose
extensa. A formação de osso pelas células tumorais é diagnóstica (Fig. 26-25). O osso neoplásico geralmente
tem uma arquitetura fina, como renda, mas também pode ser depositado em lençóis largos ou como trabéculas
primitivas. Além de osso, as células tumorais podem produzir cartilagem ou tecido fibroso, mas estes não sãonecessários para o diagnóstico. Quando a cartilagem maligna é abundante, o tumor é denominado de
osteossarcoma condroblástico.
FIGURA 26-25 Padrão fino e semelhante a renda de osso neoplásico produzido por células de
tumor maligno anaplásico em um osteossarcoma. Observe as figuras de mitose anormais
(seta).
Curso Clínico
O osteossarcoma é tratado com uma abordagem multimodal que inclui quimioterapia neoadjuvante, com base
no pressuposto de que todos os pacientes têm metástases ocultas no momento do diagnóstico, seguida por
cirurgia. O prognóstico do osteossarcoma melhorou substancialmente desde o advento da quimioterapia, com
taxas de sobrevida em 5 anos atingindo 60% a 70% em pacientes sem metástases evidentes no momento do
diagnóstico inicial. Essas neoplasias agressivas se disseminam hematogenicamente para os pulmões. No
momento do diagnóstico, cerca de 10% a 20% dos indivíduos afetados têm metástases pulmonares
demonstráveis; dos que morrem da neoplasia, 90% têm metástases para os pulmões, ossos, cérebro e outros
lugares. Infelizmente, o prognóstico para pacientes com metástases, doença recorrente ou osteossarcoma
secundário ainda é ruim (<20% de taxa de sobrevida em 5 anos).
Tumores Formadores de Cartilagem
Apesar de o osteossarcoma ser o tumor maligno mais comum dos ossos, tumores de cartilagem são responsáveis
pela maioria dos tumores primários do osso (tanto benignos quanto malignos). Eles são caracterizados pela
formação de cartilagem hialina ou mixoide; fibrocartilagem e cartilagem elásticas são componentes raros. Como
na maior parte dos tumores ósseos, os tumores cartilaginosos benignos são muito mais comuns do que os
malignos.
Osteocondroma
O osteocondroma, também conhecido como exostose, é um tumor benigno encapado por cartilagem que se
prende ao esqueleto subjacente por um talo ósseo. É o tumor ósseo benigno mais comum; cerca de 85% são
solitários. O restante é visto como parte da síndrome de exostose múltipla hereditária, que é uma doença
hereditária autossômica dominante. Os osteocondromas solitários são geralmente diagnosticados primeiramente
ao final da adolescência e início da idade adulta, mas múltiplos osteocondromas podem se tornar aparentes na
infância. Os homens são três vezes mais afetados do que as mulheres. Os osteocondromas se desenvolvem apenas
em ossos de origem endocondral e surgem a partir da metáfise perto da placa de crescimento dos ossos longos
tubulares, especialmente perto do joelho. Às vezes, desenvolvem-se a partir de ossos da pelve, escápula ou
costelas; nessas regiões eles são frequentemente sésseis e apresentam pedículos curtos. Os osteocondromas
apresentam-se como massas de crescimento lento, que podem ser dolorosas se incidirem sobre um nervo ou se a
haste for fraturada. Em muitos casos, eles são detectados de forma incidental. Na exostose hereditária múltipla, os
ossos subjacentes podem estar arqueados e encurtados, refletindo um distúrbio associado ao crescimento da
epífise.
Patogenia
Exostoses hereditárias estão associadas a mutações germinativas de perda de função nos genes EXT1 ou EXT2 e
subsequente perda do alelo de tipo selvagem remanescente em condrócitos da placa de crescimento. A expressão
reduzida de EXT1 ou EXT2 também tem sido observada em osteocondromas esporádicos. Esses genes codificam
enzimas que sintetizam o glicosaminoglicano sulfato de heparan. Os glicosaminoglicanos reduzidos ou anormais
podem evitar a difusão normal do fator do ouriço indiano (indian hedgehog — Ihh), um regulador local de
crescimento da cartilagem, interrompendo, assim, a diferenciação de condrócitos e desenvolvimento esquelético
local.
 
 Mor fologia
Os osteocondromas são sésseis ou pedunculados e variam de 1 a 20 cm de extensão. A capa é constituída por
cartilagem hialina benigna de espessura variável (Fig. 26-26) e é coberta perifericamente por pericôndrio. A
cartilagem tem o aspecto de uma placa de crescimento desorganizada e sofre ossificação endocondral, com o
osso recém-formado constituindo a porção interna da cabeça e da haste. O córtex da haste funde-se ao córtex do
osso hospedeiro, de modo que a cavidade medular do osteocondroma e do osso a partir do qual ele surge está em
continuidade.
FIGURA 26-26 Osteocondroma. A, Radiografia de um osteocondroma do fêmur distal (seta).
B, A capa de cartilagem tem a aparência histológica de crescimento do tipo placa de
cartilagem desorganizada.
Curso Clínico
Osteocondromas geralmente param de crescer no momento em que se fecha a placa de crescimento (Fig. 26-27).
Tumores sintomáticos são curados por excisão simples. Raramente em casos esporádicos, porém mais comumente
em pessoas com exostose múltipla hereditária (5% a 20%), os osteocondromas evoluem para condrossarcoma.
FIGURA 26-27 O desenvolvimento de um osteocondroma, começando com um crescimento
exofítico da cartilagem epifisária.
Condromas
Os condromas são tumores benignos de cartilagem hialina que muitas vezes ocorrem em ossos de origem
endocondral. Eles podem surgir dentro da cavidade medular, onde são conhecidos como encondromas, ou sobre a
superfície do osso, onde são chamados condromas justacorticais. Encondromas são os mais comuns entre os
tumores intraósseos de cartilagem e são geralmente diagnosticados em indivíduos de 20 a 50 anos de idade.
Normalmente, eles aparecem como lesões metafisárias solitárias de ossos tubulares das mãos e dos pés. As
características radiológicas consistem em lucências circunscritas com calcificações irregulares centrais, borda
esclerótica e córtex intacto (Fig. 26-28). A doença de Ollier e a síndrome de Maffucci são doenças não hereditárias
caracterizadas por múltiplos encondromas. A síndrome de Maffucci, além disso, distingue-se pela presença de
hemangiomas de células fusiformes.
FIGURA 26-28 Encondroma da falange proximal. O nódulo radiolúcido de cartilagem com
calcificações centrais afina, mas não infiltra o córtex.
A maioria dos encondromas de grandes ossos é assintomática e é detectada incidentalmente. Ocasionalmente,
eles são dolorosos e provocam fratura patológica. Os tumores na encondromatose podem ser numerosos e
grandes, produzindo deformidades graves.
Patogenia
Mutações heterozigotas nos genes IDH1 e IDH2 foram identificadas nos condrócitos de encondromas sindrômicos
e solitários. Os pacientes com síndromes de encondroma são mosaicos, abrigando mutações IDH em apenas um
subconjunto de células normais ao longo do corpo. Do mesmo modo, as mutações de IDH são encontradas em
apenas um subconjunto de células tumorais em ambos os encondromas, sindrômicos e esporádicos. Essa situação
incomum pode ser explicada pelas consequências funcionais das mutações IDH1 e IDH2. Ambas fazem com que
as proteínas codificadas, duas isoformas da enzima desidrogenase de isocitrato, adquiriram uma nova atividade
enzimática que conduz à síntese de 2-hidroxiglutarato. Você deve se lembrar do Capítulo 7, que isso é chamado
de “oncometabólito”, que interfere na regulação da metilação do DNA. A hipótese é que o 2-hidroxiglutarato
produzido pela subpopulação de células IDH-mutantes em encondromas difunde-se para as células vizinhas com
genes IDH normais, causando alterações epigenéticas oncogênicas nesses vizinhos geneticamente normais
(transformação por associação).
 
 Mor fologia
Encondromas são geralmente menores do que 3 cm e são cinza-azulados e translúcidos. Eles são compostos de
nódulos bem circunscritos de cartilagem hialina contendo condrócitos citomorfologicamente benignos (Fig. 26-
29). A porção periférica dos nódulos pode sofrer ossificação endocondral, e o centro pode calcificar e infartar. Os
encondromas na doença de Ollier e na síndrome de Maffucci são às vezes mais celulares do que o encondroma
esporádico e apresentam atipia citológica, tornando-os mais difíceis de distinguir do condrossarcoma.
FIGURA 26-29 Encondroma composto de um nódulo de cartilagem hialina envolto por uma fina
camada de osso reativo.
Curso Clínico
O potencial de crescimento dos condromas é limitado. O tratamento depende da situaçãoclínica e geralmente
consiste em observação ou curetagem. Condromas solitários raramente sofrem transformação sarcomatosa, mas
os que estão associados a encondromatose fazem-no com mais frequência. Pacientes com síndrome de Maffucci
também correm risco de desenvolver outros tipos de malignidades, incluindo carcinomas ovarianos e gliomas
cerebrais.
Condrossarcoma
Condrossarcomas são tumores malignos que produzem cartilagem. Eles são subclassificados
histologicamente como convencional (produtor de cartilagem hialina), de células claras, desdiferenciado e
mesenquimal. Tumores convencionais são subdivididos ainda com base na localização, em central (intramedular)
e periférico (justacortical). Tumores centrais convencionais correspondem a cerca de 90% dos condrossarcomas. O
condrossarcoma é quase duas vezes menos comum que o osteossarcoma e é o segundo tumor ósseo maligno
produtor de matriz. Os pacientes com condrossarcoma em geral têm 40 anos ou mais. As variantes de células
claras e, especialmente, a mesenquimal ocorrem nos pacientes mais jovens, na adolescência, ou por volta dos 20
anos. Esses tumores afetam duas vezes mais homens do que mulheres. Condrossarcomas comumente surgem no
esqueleto axial, especialmente na pelve, ombros e costelas. Ao contrário do encondroma benigno, as extremidades
distais são raramente envolvidas. Nos estudos de imagem, a matriz calcificada aparece como áreas de densidades
floculentas. Um tumor de crescimento lento e de baixo grau provoca o espessamento reativo do córtex, ao passo
que uma neoplasia de alto grau mais agressiva destrói o córtex e forma uma massa nos tecidos moles. A variante
de células claras é ímpar por originar-se de epífises de ossos longos tubulares. Cerca de 15% dos condrossarcomas
convencionais são secundários, surgindo de um encondroma ou osteocondroma preexistentes.
Embora condrossarcomas sejam geneticamente heterogêneos, algumas anomalias reproduzíveis foram
identificadas. Condrossarcomas provenientes da síndrome de osteocondromas múltiplos exibem mutações nos
genes EXT, e condrossarcomas tanto esporádicos como relacionados à condromatose podem ter mutações IDH1 e
IDH2. O silenciamento do gene supressor tumoral CDKN2A por metilação do DNA também é relativamente
comum em tumores esporádicos.
 
 Mor fologia
Condrossarcomas convencionais são grandes tumores volumosos, constituídos por nódulos de cartilagem
branco-acinzentada, brilhante e translúcida, e a matriz é muitas vezes gelatinosa ou mixoide (Fig. 26-30A). A
matriz mixoide pode escorrer da superfície de corte. Calcificações pontuais são tipicamente presentes e a necrose
central pode criar espaços císticos. O tumor se estende através do córtex até o músculo ou gordura adjacentes.
Histologicamente, a cartilagem infiltra o espaço medular e envolve as trabéculas ósseas preexistentes. Os
tumores variam em celularidade, atipia citológica e atividade mitótica, sendo atribuído um grau de 1 a 3.
Tumores grau 1 têm celularidade relativamente baixa, e os condrócitos têm núcleos vesiculares tumefeitos com
pequeno nucléolo. Por outro lado, condrossarcomas grau 3 são caracterizados pela alta celularidade,
pleomorfismo extremo com células tumorais gigantes e bizarras, e mitoses (Fig. 26-30B).
FIGURA 26-30 Condrossarcoma. A, Nódulos de cartilagem hialina e mixoide permeando toda a
cavidade medular, crescendo através do córtex e formando uma massa relativamente bem
circunscrita nos tecidos moles. B, Condrócitos anaplásicos em meio a matriz da cartilagem
hialina em um condrossarcoma grau 3.
O condrossarcoma desdiferenciado é definido como um condrossarcoma de baixo grau com um segundo
componente de alto grau que não produz cartilagem. O condrossarcoma de células claras exibe lençóis de
grandes condrócitos malignos, com abundante citoplasma claro, numerosas células gigantes tipo osteoclastos e
formação intralesional de osso reativo, o que muitas vezes causa confusão com osteossarcoma. O
condrossarcoma mesenquimal é composto por ilhas de cartilagem hialina bem diferenciada, envoltas por
lençóis de pequenas células arredondadas, que podem simular um sarcoma de Ewing.
Curso Clínico
Condrossarcomas geralmente se apresentam como massas dolorosas de crescimento progressivo. Existe uma
correlação direta entre o grau e o comportamento biológico do tumor. Felizmente, a maioria dos
condrossarcomas convencionais compreende tumores de grau 1, com taxas de sobrevida em 5 anos de 80% a 90%
(contra 43% para tumores de grau 3). Condrossarcomas grau 1 raramente metastatizam, enquanto 70% dos
tumores grau 3 apresentam disseminação hematogênica, especialmente para os pulmões. O tratamento do
condrossarcoma convencional é excisão cirúrgica ampla. Os tumores mesenquimais e desdiferenciados são
também excisados e, adicionalmente, tratados com quimioterapia devido ao seu curso clínico mais agressivo.
Tumores de Origem Desconhecida
Tumores da Família do Sarcoma de Ewing
O sarcoma de Ewing é um tumor ósseo maligno, caracterizado por células redondas, primitivas, sem
diferenciação óbvia. Recentemente, o sarcoma de Ewing e o tumor neuroectodérmico primitivo (PNET, do inglês,
primitive neuroectodermal tumor) foram unificados em uma única categoria: os tumores da família do sarcoma de
Ewing (ESFT, do inglês, Ewing sarcoma family tumors), com base nas características clínicas, morfológicas,
bioquímicas e moleculares semelhantes (ver adiante). Embora o PNET demonstre mais diferenciação
neuroectodérmica do que o sarcoma de Ewing, essa distinção não é clinicamente significativa.
Os tumores da família do sarcoma de Ewing representam cerca de 6% a 10% dos tumores malignos primários
do osso e seguem o osteossarcoma como o segundo grupo mais comum de sarcomas ósseos em crianças. De todos
os sarcomas ósseos, os ESFT têm a menor idade média de apresentação, uma vez que cerca de 80% dos
indivíduos têm menos 20 anos. Os meninos são afetados ligeiramente com mais frequência que as meninas, e há
uma predileção marcante para os brancos; negros e asiáticos raramente são atingidos. Os ESFT geralmente
surgem na diáfise de ossos tubulares longos, especialmente no fêmur e nos ossos achatados da pelve. Eles se
apresentam como massas dolorosas crescentes, e a região afetada é, muitas vezes, sensível, quente e edemaciada.
Alguns indivíduos afetados têm alterações sistêmicas que imitam infecção, como febre, taxa de sedimentação
elevada, anemia e leucocitose. A radiografia simples mostra um tumor destrutivo lítico com margens infiltrativas,
que se estende para os tecidos moles circundantes. A reação periosteal característica produz camadas de osso
reativo depositado num aspecto tipo casca de cebola.
Patogenia
A maioria dos ESFT contém uma translocação (11; 22) (q24; q12) geradora de uma fusão do gene EWS no
cromossomo 22 com o gene FLI1. Translocações variantes fundem o EWS a outros membros da família do fator
de transcrição ETS. Os locais exatos de fusão variam entre os tumores, levando a diferentes efeitos em cascata.
Como as proteínas de fusão EWS contribuem para a transformação, ainda não foi estabelecido; têm sido
propostos efeitos sobre a transcrição, a emenda do RNA e a maquinaria do ciclo celular. Da mesma forma, a
célula de origem ainda precisa ser identificada; os principais candidatos são células-tronco mesenquimais e células
neurectodérmicas primitivas.
 
 Mor fologia
Surgindo na cavidade medular, o sarcoma de Ewing geralmente invade o córtex, o periósteo e os tecidos
moles. O tumor é mole, ocre-esbranquiçado, e frequentemente contém áreas de hemorragia e necrose. É
composto por lençóis de células uniformes pequenas e redondas que são ligeiramente maiores e mais coesas do
que os linfócitos (Fig. 26-31). Elas possuem um citoplasma escasso, que pode parecer claro por ser rico em
glicogênio. A presença de rosetas de Homer-Wright (agrupamentos redondos de células em torno de um núcleo
fibrilar central) indica um maior grau de diferenciação neuroectodérmica. Embora o tumor contenha septos
fibrosos, é normal haver pouco estroma. Necrosegeográfica pode ser proeminente, e há relativamente poucas
figuras mitóticas em relação à celularidade densa do tumor.
FIGURA 26-31 Sarcoma de Ewing composto por lençóis de pequenas células redondas, com
pequenas quantidades de citoplasma claro.
Curso Clínico
ESFT são neoplasias agressivas tratadas com quimioterapia neoadjuvante seguida de excisão cirúrgica com ou
sem radioterapia. O advento da quimioterapia eficaz alcançou uma sobrevida em 5 anos de 75% e cura em longo
prazo de 50%. A quantidade de necrose induzida pela quimioterapia é um importante dado prognóstico.
Tumor de Células Gigantes
O tumor de células gigantes é assim chamado porque a histologia é dominada por células gigantes
multinucleadas do tipo osteoclasto, dando origem à sinonímia osteoclastoma. Ele é relativamente incomum e
benigno, mas localmente agressivo. Em geral, surge em pacientes entre os 20 e 40 anos de idade.
Patogenia
A evidência atual sugere que as células neoplásicas do tumor de células gigantes sejam precursoras primitivas dos
osteoblastos, mas elas representam apenas uma minoria das células tumorais. A massa do tumor consiste em
osteoclastos não neoplásicos e seus precursores. As células neoplásicas expressam altos níveis de RANKL, o que
promove a proliferação de precursores de osteoclastos e a sua diferenciação em osteoclastos maduros via RANK
expresso por essas células. No entanto, o feedback entre osteoblastos e osteoclastos, que normalmente regula este
processo durante o remodelamento ósseo, está ausente. O que resulta disso é uma reabsorção localizada, mas
altamente destrutiva, da matriz óssea pelos osteoclastos reativos.
O tumor de células gigantes surge nas epífises, mas pode se estender para as metáfises. A maior parte se
origina ao redor do joelho (fêmur distal e tíbia proximal), mas virtualmente qualquer osso pode ser envolvido. A
localização típica desses tumores, próxima a articulações, com frequência causa sintomas típicos de artrite.
Ocasionalmente, eles se apresentam com fraturas patológicas. A maioria é solitária; no entanto, tumores
multicêntricos ocorrem, especialmente nas extremidades distais.
 
 Mor fologia
O tumor de células gigantes muitas vezes destrói o córtex sobrejacente, produzindo uma massa de tecido mole
saliente, delineada por uma casca fina de osso reativo (Fig. 26-32). Elas são grandes massas vermelho-
acastanhadas, que frequentemente sofrem degeneração cística. Histologicamente, o tumor é constituído por
camadas de células mononucleares ovais e uniformes e numerosas células gigantes do tipo osteoclasto, com 100
ou mais núcleos (Fig. 26-33). Os núcleos das células mononucleares e dos osteoclastos são semelhantes, ovoides,
com nucléolos proeminentes. Assim, a população neoplásica de precursores dos osteoblastos é difícil de
identificar na histologia de rotina. A necrose e a atividade mitótica podem ser proeminentes. Embora o osso
reativo, especialmente na periferia de uma lesão, possa estar presente, as células tumorais não sintetizam osso ou
cartilagem.
FIGURA 26-32 Tumor de células gigantes da fíbula proximal, predominantemente lítico e
expansivo com a destruição do córtex. Uma fratura patológica também está presente.
FIGURA 26-33 Tumor de células gigantes benigno, ilustrando uma abundância de células
gigantes multinucleadas com células estromais mononucleares de fundo.
Curso Clínico
Os tumores de células gigantes são tipicamente tratados com curetagem, mas 40% a 60% recorrem localmente.
Até 4% dos tumores metastatizam para os pulmões, mas estes, por vezes, regridem espontaneamente e raramente
são fatais. Recentemente, um inibidor de RANKL, o denosumab, se mostrou promissor na terapia adjuvante de
tumor de células gigantes.
Cisto Ósseo Aneurismático
O cisto ósseo aneurismático (COA) é um tumor caracterizado por espaços císticos multiloculados, preenchidos
por sangue. Curiosamente, os achados radiográficos e histológicos típicos do COA podem também ser vistos
como uma reação secundária a outros tumores ósseos primários. O COA primário afeta todos os grupos etários,
mas geralmente ocorre durante as 2 primeiras décadas de vida e não tem predileção por sexo. Ele se desenvolve
mais frequentemente nas metáfises dos ossos longos e nos elementos posteriores dos corpos vertebrais. Os sinais e
sintomas mais comuns são dor e edema. Quando um COA envolve as vértebras, ele pode comprimir as raízes
nervosas e causar sintomas neurológicos. Raramente ocorrem fraturas patológicas. O COA secundário pode estar
presente no contexto de uma série de neoplasias primárias, em especialmente o tumor de células gigantes e o
condroblastoma.
Radiograficamente, o COA é geralmente uma lesão excêntrica expansível com margens bem definidas (Fig. 26-
34A). A maioria das lesões é completamente lítica e frequentemente contém uma fina camada de osso reativo na
periferia. A tomografia computadorizada e a ressonância magnética podem demonstrar septos internos e níveis
hídricos característicos (Fig. 26-34B).
FIGURA 26-34 A, Tomografia computadorizada axial coronal mostrando cisto ósseo
aneurismático da tíbia excêntrico. O componente de tecidos moles é delineado por uma borda
fina de osso subperiosteal reativo. B, Imagem axial de ressonância magnética demonstrando
níveis hídricos característicos.
Patogenia
As células fusiformes do COA demonstram frequentemente rearranjos do cromossomo 17p13, resultando na
fusão da região codificadora do USP6 a promotores de genes que são altamente expressos em osteoblastos,
levando a hiperexpressão de USP6. O USP6 codifica uma protease específica de ubiquitina que regula a atividade
do fator de transcrição NFkB. O aumento da atividade NFkB parece regular positivamente genes como
metaloproteases de matriz, que conduzem a reabsorção cística do osso. Os COAs secundários não têm rearranjos
USP6 e parecem ser desencadeados por mecanismos epigenéticos.
 
 Mor fologia
O cisto ósseo aneurismático consiste em múltiplos espaços císticos cheios de sangue, separados por septos
finos, branco-acastanhados (Fig. 26-35). Os septos são compostos de fibroblastos roliços uniformes, células
gigantes multinucleadas semelhantes a osteoclastos, e osso reticular reativo. O osso está revestido por
osteoblastos e sua deposição tipicamente segue os contornos dos septos fibrosos. Cerca de um terço dos casos
contém uma matriz densamente calcificada incomum, chamada de “osso azul”. Necrose é incomum, a menos
que uma fratura patológica esteja presente.
FIGURA 26-35 Cisto ósseo aneurismático com espaço cístico cheio de sangue, cercado por
uma parede fibrosa contendo fibroblastos em proliferação, osso esponjoso reativo e células
gigantes do tipo osteoclasto.
Curso Clínico
O tratamento de cisto ósseo aneurismático é cirúrgico, geralmente curetagem ou, em determinadas situações,
ressecção em bloco. O índice de recorrência é baixo e a regressão espontânea pode ocorrer após uma remoção
incompleta.
Lesões Simulando Neoplasias Primárias
Defeito Fibroso Cortical e Fibroma não Ossificante
Defeitos fibrosos corticais (também conhecidos como defeitos fibrosos metafisários) são extremamente
comuns, presentes em 30% a 50% das crianças com mais de 2 anos. A maior parte surge excentricamente na
metáfise do fêmur distal ou tíbia proximal, e quase metade dos casos é bilateral ou múltipla. Em geral, são
pequenos, com cerca de 0,5 cm de diâmetro. Aqueles que crescem até 5 ou 6 cm de tamanho são classificados
como fibromas não ossificantes; estes geralmente não são detectados até a adolescência ou a idade adulta.
 
 Mor fologia
Tanto o defeito fibroso cortical quanto o fibroma não ossificante produzem radiolucências bem demarcadas
com um longo eixo de um osso paralelo ao córtex, rodeado por uma fina rima de esclerose (Fig. 26-36). Eles
consistem em lesões celulares acinzentadas a amarelo-acastanhadas, contendo fibroblastos e macrófagos. Os
fibroblastos de citologia branda são frequentemente organizados em padrão estoriforme (cata-vento), e os
macrófagos podem assumir a forma de células agrupadas comcitoplasma xantomizado ou de células gigantes
multinucleadas (Fig. 26-37). Hemossiderina comumente está presente.
FIGURA 26-36 Fibroma não ossificante da metáfise da tíbia distal produzindo uma
radiolucência lobulada, excêntrica, rodeada por uma margem esclerótica.
FIGURA 26-37 Padrão estoriforme criado por células fusiformes benignas, com células
gigantes do tipo osteoclasto dispersas, características de um defeito fibroso cortical e do
fibroma não ossificante.
Defeitos fibrosos corticais são assintomáticos e detectados incidentalmente em estudos radiográficos. Os
achados são suficientemente específicos na radiografia simples, de modo que a biópsia raramente é necessária. A
maioria dos defeitos fibrosos corticais tem limitado potencial de crescimento e sofre resolução espontânea dentro
de vários anos, sendo eles substituídos por osso cortical normal. Os poucos casos que crescem progressivamente
em fibromas não ossificantes podem se apresentar com fratura patológica ou exigir biópsia e curetagem para
excluir outros tipos de tumores.
Displasia Fibrosa
A displasia fibrosa é um tumor benigno que tem sido ligado a uma parada no desenvolvimento localizado; todos
os componentes do osso normal estão presentes, mas não se diferenciam em estruturas maduras. As lesões
surgem durante o desenvolvimento do esqueleto, e aparecem em vários padrões clínicos distintos, às vezes
sobrepostos:
• Monostótico: envolvimento de um único osso.
• Poliostótico: envolvimento de múltiplos ossos.
• Síndrome Mazabraud: displasia fibrosa (geralmente poliostótica) e mixomas de partes moles.
• Síndrome de McCune-Albright: doença poliostótica, associada a manchas cutâneas tipo café com leite e
anormalidades endócrinas, especialmente puberdade precoce.
Patogenia
Todas as manifestações citadas resultam de uma mutação somática de ganho de função, durante o
desenvolvimento, no gene GNAS1, que também está mutado em adenomas hipofisários (Cap. 24). As mutações
produzem uma proteína Gs constitutivamente ativa que promove a proliferação celular. A extensão do fenótipo
depende (1) da fase de embriogênese em que a mutação é adquirida e (2) do destino da célula que abriga a
mutação. Em um extremo, uma mutação durante a embriogênese produz a síndrome de McCune-Albright,
enquanto uma mutação em um precursor de osteoblastos, durante ou após a formação do esqueleto, resulta em
displasia fibrosa monostótica. As manifestações esqueléticas surgem a partir da interrupção mediada por Gs-
AMPc da diferenciação de osteoblastos normais a partir de seus precursores.
 
 Mor fologia
As lesões de displasia fibrosa são bem circunscritas, intramedulares, e variam muito no tamanho. As lesões
maiores se expandem e distorcem o osso. O tecido lesional é pardo-esbranquiçado e arenoso, sendo composto por
trabéculas curvilíneas de osso reticular circundado por uma proliferação fibroblástica moderadamente celular. As
formas curvilíneas das trabéculas imitam caracteres chineses, e o osso carece de bordas osteoblásticas
proeminentes (Fig. 26-38). Nódulos de cartilagem hialina com aparência de placa de crescimento desorganizada
também estão presentes em torno de 20% dos casos. A degeneração cística, hemorragia e macrófagos
xantomizados são outros achados comuns.
FIGURA 26-38 Displasia fibrosa composta de trabéculas curvilíneas de tecido ósseo que não
possuem osteoblastos visíveis e surgem de um fundo de tecido fibroso.
Curso Clínico
Displasia fibrosa monostótica ocorre igualmente em meninos e meninas, geralmente no início da adolescência, e
muitas vezes para de crescer no momento de fusão da placa de crescimento. O fêmur, tíbia, costelas, mandíbula,
maxilas, crânio e úmero são mais comumente afetados. A lesão frequentemente é assintomática e, em geral,
descoberta ao acaso, mas também pode causar dor, fratura e discrepâncias no comprimento dos membros. A
lesão é facilmente reconhecida radiologicamente por sua típica aparência de vidro fosco e margens bem definidas.
Lesões sintomáticas são curadas por curetagem.
A displasia fibrosa poliostótica se manifesta em uma idade um pouco mais precoce do que o tipo monostótico e
pode continuar a causar problemas na vida adulta. Os ossos afetados, na ordem decrescente de frequência, são o
fêmur, crânio, tíbia, úmero, costelas, fíbula, rádio, ulna, mandíbula e vértebras. O envolvimento craniofacial está
presente em 50% dos casos com número moderado de ossos afetados e em 100% dos casos com doença
esquelética extensa. Doença poliostótica tem uma propensão a envolver os ombros e cinturas pélvicas, resultando
em doença grave, progressiva, que inclui deformidades e fraturas. Os pacientes podem precisar de vários
procedimentos cirúrgicos ortopédicos corretivos. Os bifosfonatos podem ser usados para reduzir a gravidade da
dor óssea. Uma complicação rara, geralmente na presença de envolvimento poliostótico, é a transformação
maligna da lesão em sarcoma.
A síndrome de Mazabraud se apresenta com achados de displasia fibrosa poliostótica do esqueleto com múltiplas
deformidades identificadas na infância. Os mixomas intramusculares se apresentam na vida adulta, muitas vezes
na mesma região anatômica da displasia fibrosa existente. Apesar de benignos, esses tumores podem provocar
sintomas de compressão local ou deformidade adicional a um membro, mas são curados por excisão cirúrgica.
A apresentação clínica mais comum da síndrome de McCune-Albright é o desenvolvimento sexual precoce, que
ocorre mais frequentemente em meninas. A síndrome pode incluir outras endocrinopatias, tais como
hipertireoidismo, adenomas hipofisários que secretam o hormônio do crescimento, e hiperplasia adrenal primária.
As lesões ósseas são muitas vezes unilaterais, e a pigmentação da pele é geralmente limitada ao mesmo lado do
corpo. As máculas cutâneas são classicamente grandes; escuras ou café com leite na cor; com bordas serpiginosas
e irregulares, e são encontradas principalmente no pescoço, tórax, dorso, ombro e região pélvica. As
manifestações esqueléticas são gerenciadas como para outras displasias fibrosas poliostóticas, enquanto as
endocrinopatias são tratadas com medicamentos, por exemplo, com os inibidores de aromatase para a puberdade
precoce.
Tumores Metastáticos
Os tumores metastáticos são a forma mais comum de malignidade óssea, ultrapassando bastante em número os
cânceres ósseos primários. As vias de disseminação incluem (1) extensão direta, (2) disseminação linfática ou
hematogênica e (3) contaminação intraespinal (via veias do plexo de Batson). Qualquer câncer pode invadir o
osso, mas, em adultos, mais de 75% das metástases ósseas se originam de cânceres de próstata, mama, rins e
pulmões. Em crianças, as metástases para o osso surgem de neuroblastomas, tumor de Wilms, osteossarcomas,
sarcoma de Ewing e rabdomiossarcoma.
Metástases ósseas são tipicamente multifocais. No entanto, os carcinomas do rim e tireoide podem se
apresentar com lesões solitárias. A maioria das metástases envolve o esqueleto axial (coluna vertebral, pelve,
costelas, crânio e esterno). A medula óssea vermelha nessas áreas, com sua rica rede capilar e fluxo sanguíneo
lento, facilita a implantação e o crescimento de células tumorais. As metástases para ossos pequenos das mãos e
dos pés não são comuns e geralmente se originam de cânceres de pulmão, fígado ou cólon.
A aparência radiográfica das metástases podem ser puramente lítica (destruição óssea), puramente blástica
(formando osso), ou mista, lítica e blástica. Além disso, alguns cânceres estão associados predominantemente a
um padrão ou outro. Por exemplo, o adenocarcinoma da próstata é predominantemente blástico, enquanto os
carcinomas do rim, pulmão e trato gastrointestinal e melanoma maligno produzem lesões líticas. Interações
bidirecionais entre as células cancerígenas metastáticas e células ósseas nativas são responsáveis pelas alterações
que se manifestam na matriz óssea. As células tumorais não reabsorvem osso diretamente nas lesões líticas. Em
vez disso, elas segregam substâncias tais como prostaglandinas,citocinas e PTHrP, que regulam positivamente o
RANKL em osteoblastos e células do estroma, estimulando a atividade osteoclástica. Ao mesmo tempo, o
crescimento de células tumorais é suportado pela liberação de fatores de crescimento ligados à matriz (p. ex.,
TGF-β, IGF-1 e FGF), enquanto o osso é reabsorvido. Metástases escleróticas podem ser produzidas por células
tumorais que segregam proteínas WNT, que estimulam a formação osteoblástica de osso.
A presença de metástases ósseas infelizmente carrega um prognóstico sombrio, uma vez que indica a ampla
disseminação do câncer. As estratégias de tratamento buscam controlar os sintomas e limitar a propagação
adicional. As opções terapêuticas incluem quimioterapia sistêmica, radiação localizada e bifosfonatos. A cirurgia
pode ser necessária para estabilizar fraturas patológicas.
 
 Con ceit os-ch ave
Tumores Ósseos e Lesões Semelhantes a Tumores
Tumores ósseos primários são classificados de acordo com a célula normal de origem ou com a matriz
que eles produzem. O restante é agrupado segundo suas características clinicopatológicas. A maioria dos
tumores ósseos primários é benigna. Metástases, especialmente de adenocarcinomas, são mais comuns do que as
neoplasias malignas ósseas primárias.
As principais categorias de tumores ósseos primários incluem:
 Formadores de osso: Osteoblastoma e osteoma osteoide consistem em osteoblastos benignos que sintetizam
osteoide. O osteossarcoma é um tumor maligno de osteoblastos, afetando predominantemente adolescentes e
com um curso clínico agressivo.
 Formadores de cartilagem: Osteocondroma é uma exostose polipoide com uma tampa de cartilagem.
Formas esporádicas e sindrômicas surgem a partir de mutações nos genes EXT. Condromas são tumores
intramedulares benignos que produzem cartilagem hialina, geralmente surgindo nos dedos. Condrossarcomas
são tumores malignos de cartilagem, envolvendo o esqueleto axial em adultos.
 Tumores da família do sarcoma de Ewing são tumores malignos agressivos de células redondas e pequenas,
mais frequentemente associados com t (11; 22).
 Defeito cortical fibroso e displasia fibrosa são exemplos incomuns de distúrbios causados por mutações de
ganho de função, que ocorrem durante o desenvolvimento
Articulações
Articulações permitem movimento, proporcionando estabilidade mecânica. Elas são classificadas em sólidas (não
sinoviais) e cavitadas (sinoviais). As articulações sólidas, também conhecidas como sinartroses, fornecem
integridade estrutural e permitem somente o movimento mínimo. Elas não têm cavidade articular e são
agrupadas de acordo com o tipo de tecido conjuntivo (tecido fibroso ou cartilagem) que une as extremidades dos
ossos. Sinartroses fibrosas incluem as suturas cranianas e as pontes entre as raízes dos dentes e os ossos maxilares.
Sinartroses cartilaginosas (sincondroses) são representadas pelas sínfises (manubrioesternal e púbica). As
articulações sinoviais, em contraste, possuem uma cavidade articular que permite uma ampla variedade de
movimentos. Situada entre as extremidades dos ossos formados pela ossificação endocondral, elas são fortalecidas
por uma densa cápsula fibrosa e reforçadas pelos ligamentos e músculos. O limite do espaço articular é formado
pela membrana sinovial, que está firmemente ancorada à cápsula subjacente e não cobre a superfície articular.
Seu contorno é liso, exceto próximo à inserção óssea, onde apresenta inúmeras dobras vilosas. As membranas
sinoviais são revestidas por dois tipos de células que estão dispostas em uma a quatro camadas de profundidade.
Os sinoviócitos tipo A são macrófagos especializados com atividade fagocitária. Os sinoviócitos tipo B são
semelhantes a fibroblastos e sintetizam ácido hialurônico e várias proteínas. O revestimento sinovial carece de
uma membrana basal, o que permite a troca eficiente de nutrientes, resíduos e gases entre o sangue e o líquido
sinovial. O líquido sinovial é um filtrado de plasma contendo ácido hialurônico, que atua como um lubrificante
viscoso e proporciona nutrição para a cartilagem hialina articular.
A cartilagem hialina é um tecido conjuntivo único, idealmente adaptado para atuar como um absorvente
elástico de choques e como superfície de resistência contra desgaste. Ela não possui suprimento sanguíneo nem
drenagem linfática ou inervação. A cartilagem hialina é composta de água (70%), colágeno tipo II (10%),
proteoglicanas (8%), e condrócitos. As fibras colágenas permitem que a cartilagem resista aos estresses de tensão e
transmista cargas verticais. A água e as proteoglicanas dão à cartilagem hialina a sua resistência à compressão e
têm um papel importante na redução do atrito. Os condrócitos sintetizam a matriz, bem como a digerem
enzimaticamente, com a meia-vida dos diferentes componentes variando de semanas (proteoglicanas) a anos
(colágeno tipo II). Os condrócitos secretam enzimas de degradação em formas inativas e enriquecem a matriz
com inibidores de enzimas. As doenças que destroem a cartilagem articular o fazem ativando as enzimas
catabólicas e reduzindo a produção de inibidores, o que acelera a taxa de destruição da matriz. Citocinas, tais
como a IL-1 e TNF, desencadeiam o processo degenerativo; suas fontes incluem condrócitos, sinoviócitos,
fibroblastos e células inflamatórias. A destruição da cartilagem articular por células nativas é um mecanismo
importante em muitas doenças articulares.
Osteoartrite
A osteoartrite, também chamada de doença articular degenerativa, é caracterizada pela degeneração da
cartilagem que resulta em falha estrutural e funcional das articulações sinoviais. É o tipo mais comum de
doença articular. Os custos anuais por perda de produtividade e tratamento de osteoartrite nos Estados Unidos
são estimados em mais de 65 bilhões de dólares. Apesar de o termo osteoartrite sugerir uma doença inflamatória,
ela é considerada uma doença intrínseca da cartilagem em que condrócitos respondem a esforços mecânicos e
bioquímicos, resultando em colapso da matriz.
Na maioria dos casos, a osteoartrite aparece de forma insidiosa, sem uma causa aparente, como um fenômeno
de envelhecimento (osteoartrite idiopática ou primária). Nesses casos, a doença é oligoarticular (afeta poucas
articulações), mas pode ser generalizada. Em cerca de 5% dos casos, a osteoartrite aparece em indivíduos mais
jovens, com alguma condição predisponente, como deformidade da articulação, lesão articular anterior, ou uma
doença sistêmica subjacente, como diabetes, ocronose, hemocromatose ou obesidade acentuada, que coloca em
risco as articulações. Nesses contextos, a doença é chamada de osteoartrite secundária. O sexo possui certa
influência na distribuição. Os joelhos e as mãos são afetados com maior frequência em mulheres, e os quadris,
nos homens.
Patogenia
As lesões de osteoartrite (OA) decorrem de degeneração da cartilagem articular e a sua reparação
desordenada. A cartilagem articular contribui para o movimento virtualmente sem atrito da junta, na medida
em que fornece resistência à tensão e à compressão, pela presença do colágeno tipo II e das proteoglicanas,
respectivamente, ambos sintetizados por condrócitos. Embora historicamente a OA tenha sido considerada um
processo inevitável de desgaste, isso é uma simplificação exagerada, já que a doença efetivamente envolve
alterações patológicas complexas nos condrócitos e na matriz.
As alterações em condrócitos pode ser dividida em três fases: (1) a lesão de condrócitos, relacionada a fatores
genéticos e bioquímicos; (2) a OA precoce, em que os condrócitos proliferam e secretam mediadores
inflamatórios, colágenos, proteoglicanas e proteases, os quais atuam em conjunto para remodelar a matriz
cartilaginosa e iniciar as alterações inflamatórias secundárias na membrana sinovial e osso subcondral; e (3) OA
tardia, em que lesões repetitivas e inflamação crônica levam ao esgotamento, com marcante perda de cartilagem
e extensas alterações ósseas subcondrais.
Praticamente todos os componentes extracelulares da cartilagem articular são afetadosna OA. O colágeno tipo
II é degradado por metaloproteinases de matriz. Apesar de os condrócitos continuamente sintetizarem e
secretarem proteoglicanas durante a progressão da doença, a degradação, em última análise, excede a síntese, e a
composição das proteoglicanas é alterada. As células inflamatórias são escassas, mas citocinas e fatores difusíveis
associados a outras condições inflamatórias, particularmente o TGF-β (que induz metaloproteinases de matriz), o
TNF, prostaglandinas e o óxido nítrico, foram implicados na osteoartrite.
Influências ambientais e genéticas contribuem para a patogenia da OA. Os principais fatores ambientais dizem
respeito ao envelhecimento e estresse biomecânico. A associação com o envelhecimento é forte; a prevalência da
OA aumenta exponencialmente após os 50 anos, e cerca de 40% das pessoas com idade superior a 70 anos são
afetadas. Os estudos familiares e de gêmeos sugerem que o risco de OA é a soma de múltiplos genes, cada um
com um pequeno efeito. Estudos de genes candidatos e estudos de associação pangenômica mostram que a OA é
geneticamente heterogênea.
 
 Mor fologia
Nos estágios iniciais da osteoartrite, os condrócitos proliferam, formando agrupamentos (a chamada
clonagem). Ao mesmo tempo, o conteúdo aquoso da matriz aumenta e a concentração de proteoglicanas
diminui. As fibras de colágeno tipo II normalmente dispostas horizontalmente na zona superficial são clivadas,
dando origem a fissuras e fendas na superfície articular (Fig. 26-39A). Isso se manifesta como uma superfície
articular granular e macia. Finalmente, os condrócitos morrem e porções de cartilagem em toda a sua espessura
são esmagadas. Os pedaços deslocados de cartilagem e osso subcondral flutuam no interior da articulação,
formando corpos livres (“ratos articulares” — joint mice). A placa exposta do osso subcondral torna-se a nova
superfície articular, e o atrito com a superfície oposta suaviza e alisa o osso exposto, dando-lhe a aparência de
marfim polido (eburnação óssea) (Fig. 26-39B). Ocorrem refortalecimento e esclerose do osso esponjoso
subjacente. Pequenas fraturas através do osso articular são comuns, e as lacunas de fratura permitem que o
líquido sinovial seja forçado para as regiões subcondrais em um mecanismo de válvula unidirecional. A coleção
loculada de líquido aumenta em tamanho, formando cistos de parede fibrosa. Os osteófitos com formato de
cogumelo (projeções ósseas) se desenvolvem nas margens da superfície articular e são envolvidos por
fibrocartilagem e cartilagem hialina que gradualmente ossificam. A membrana sinovial em geral é levemente
congesta e fibrótica, podendo apresentar células inflamatórias dispersas.
FIGURA 26-39 Osteoartrite. A, Demonstração histológica da característica de fibrilação da
cartilagem articular. B, Superfície articular degenerada expondo osso subcondral (1), cisto
subcondral (2) e cartilagem articular residual (3).
Curso Clínico
A osteoartrite é uma doença insidiosa. Pacientes com doença primária geralmente são assintomáticos até por volta
dos 50 anos de idade. Se uma pessoa jovem apresenta alterações significativas de osteoartrite, uma pesquisa à
procura da causa de base deve ser realizada. Os sintomas característicos incluem dor profunda que piora com o
uso, rigidez matinal, crepitação e limitação da amplitude de movimentos. A compressão nos forames espinais por
osteófitos resulta em pinçamento das raízes nervosas cervicais e lombares, com dor radicular, espasmos
musculares, atrofia muscular e deficits neurológicos. Tipicamente, apenas uma ou algumas articulações são
envolvidas, exceto na rara variante generalizada. As articulações mais comumente envolvidas incluem os quadris
(Fig. 26-40), joelhos, vértebras lombares inferiores e cervicais, as articulações interfalangianas proximais e distais
dos dedos, as primeiras articulações carpometacarpianas, e as primeiras articulações tarsometatarsais.
Característicos em mulheres, mas não em homens, são os nódulos de Heberden — osteófitos proeminentes nas
articulações interfalangianas distais. Os punhos, cotovelos e ombros geralmente são poupados. Com o tempo,
deformidade articular pode ocorrer, mas, ao contrário da artrite reumatoide (ver adiante), não ocorre fusão (Fig.
26-41). O nível de gravidade da doença detectada por radiografia, no entanto, não se correlaciona bem com a dor
e a incapacidade. Ainda não existem meios satisfatórios de prevenção da osteoartrite primária, nem métodos
efetivos de interromper sua progressão. Terapia inclui o manejo da dor, modificação de atividade e, para os casos
graves, a artroplastia.
FIGURA 26-40 Osteoartrite severa do quadril. O espaço da articulação é reduzido, e há
esclerose subcondral com cistos radiolúcidos ovais espalhados e osteófitos periféricos
bordeados (setas).
FIGURA 26-41 Comparação das características morfológicas da artrite reumatoide e da
osteoartrite.
Artrite Reumatoide
A artrite reumatoide (AR) é um distúrbio inflamatório crônico de origem autoimune, que pode afetar
muitos tecidos e órgãos, mas principalmente ataca as articulações, produzindo sinovite inflamatória
proliferativa e não supurativa. A AR frequentemente progride para destruição da cartilagem articular e
anquilose das articulações. Lesões extra-articulares podem envolver a pele, o coração, os vasos sanguíneos e os
pulmões, e, portanto, as manifestações clínicas podem se assemelhar a outras doenças autoimunes sistêmicas,
como o lúpus eritematoso sistêmico ou esclerodermia. A prevalência nos Estados Unidos é de aproximadamente
1%. Os picos da doença vão da 2ª à 4ª décadas de vida, e ela é três vezes mais comum em mulheres do que
homens.
Patogenia
Tal como em outras doenças autoimunes, predisposição genética e fatores ambientais contribuem para o
desenvolvimento, progressão e cronicidade da doença. As alterações patológicas são mediadas por anticorpos
contra autoantígenos e inflamação mediada por citocinas, predominantemente secretadas por células T CD4 +
(Fig. 26-42).
FIGURA 26-42 Processos principais envolvidos na patogenia da artrite reumatoide.
Os linfócitos T CD4 + auxiliares (TH) podem iniciar a resposta autoimune na AR por reação com um
agente artritogênico, talvez microbiano ou um autoantígeno. As células T produzem citocinas que
estimulam outras células inflamatórias para efetuar a lesão do tecido. Embora um grande número de citocinas
possa ser isolado a partir de articulações inflamadas, as mais importantes incluem:
• IFN-γ a partir de células TH1 ativa os macrófagos e células sinoviais residentes.
• IL-17, que a partir de células TH17 recruta neutrófilos e monócitos.
• TNF e IL-1 de macrófagos, que estimulam as células sinoviais a segregar proteases que destroem a cartilagem
hialina.
• RANKL, expresso em células T ativadas, que estimula a reabsorção óssea.
Desses, o TNF tem sido implicado mais firmemente na patogenia da AR, e antagonistas de TNF têm sido
comprovadamente eficazes nas terapias para a doença (ver adiante).
A sinóvia da AR contém centros germinativos com folículos secundários e plasmócitos abundantes
que produzem anticorpos, alguns dos quais contra autoantígenos. Muitos dos autoanticorpos produzidos
em órgãos linfoides e na membrana sinovial são específicos para peptídios citrulinados (PCC), em que os resíduos
de arginina são convertidos em citrulina após a tradução. Na AR, os complexos antígeno-anticorpo contendo
fibrinogênio citrulinado, colágeno tipo II, α-enolase e vimentina se depositam nas articulações. Os anticorpos
contra esses peptídios são marcadores diagnósticos da doença e podem mediar lesão articular. As evidências
sugerem que os níveis elevados de anticorpos anti-PCC, em combinação com uma resposta de células T para as
proteínas citrulinadas, contribuem para que a doença se torne crônica. Além disso, cerca de 80% dos pacientes
têm autoanticorpos IgM e IgA no soro que se ligam às porções Fc de suas próprias imunoglobulinas. Esses
autoanticorpos são denominados fator reumatoide e podem também ser depositados em articulações comocomplexos imunes, embora não estejam uniformemente presentes em todos os pacientes com AR e possam ser
encontrados em indivíduos sem a doença, de modo que a sua relação com a patogenia é questionável.
Estima-se que 50% do risco de desenvolvimento de AR está relacionado com a suscetibilidade genética
herdada. Alelos HLA-DRB1 específicos estão ligados à artrite reumatoide, e esses alelos compartilham uma
sequência comum de aminoácidos numa região polimórfica da cadeia β, que é designada epítopo compartilhado.
O epítopo compartilhado localiza-se na fissura de ligação ao antígeno da molécula DR. Presume-se que essa seja
a localização precisa de ligação dos antígenos artritogênicos que iniciam a sinovite inflamatória. Estudos de
ligação e de associação ampla do genoma também implicaram o gene PTPN22. O PTPN22 codifica uma
proteína tirosina-fosfatase que possivelmente inibe a ativação de células T.
O artritogênico ambiental cujos antígenos iniciam a AR pela ativação de células B ou T permanece incerto. Os
PCCs são produzidos durante a inflamação, e por isso insultos como infecção e tabagismo podem promover
citrulinização de autoproteínas, criando novos epítopos que desencadeiam reações autoimunes. A reação
imunológica robusta para esses autoantígenos sugere que eles podem ser agentes artritogênicos importantes.
 
 Mor fologia
Articulações
AR normalmente se manifesta como uma artrite simétrica que afeta principalmente as articulações pequenas
das mãos e dos pés. A sinóvia torna-se visivelmente edematosa, espessada e hiperplásica, fazendo com que seu
contorno liso fique coberto de vilosidades delicadas e bulbosas (Fig. 26-43A, B). As características histológicas
incluem (1) proliferação e hiperplasia de células sinoviais; (2) denso infiltrado inflamatório
(frequentemente formando folículos linfoides) de células T auxiliares CD4 +, células B, plasmócitos, células
dendríticas e macrófagos (Fig. 26-43C.); (3) aumento da vascularização devido a angiogênese; (4) exsudato
fibrinopurulento na superfície sinovial articular; (5) atividade osteoclástica no osso subjacente, permitindo que a
sinóvia penetre no osso e cause erosões periarticulares e cistos subcondrais. Em conjunto, as alterações acima
produzem o pannus: uma massa de sinóvia edematosa, células inflamatórias, tecido de granulação e
fibroblastos, que cresce ao longo da cartilagem articular e causa sua erosão. Com o tempo, após a cartilagem ter
sido destruída, o pannus liga os ossos opostos para formar uma anquilose fibrosa, que finalmente ossifica e
resulta na fusão dos ossos, chamada de anquilose óssea (Fig. 26-41).
FIGURA 26-43 Artrite reumatoide. A, Visão esquemática da lesão articular. B, Pequeno
aumento revela hipertrofia sinovial marcante com a formação das vilosidades. C, Em maior
aumento, tecido subsinovial contendo um agregado linfoide denso. (A, Modif icado de Feldmann M:
Dev elopment of anti-TNF therapy f or rheumatoid arthritis. Nat Rev Immunol 2:364, 2002.)
Pele
Nódulos reumatoides subcutâneos são as lesões cutâneas mais comuns. Ocorrem em cerca de 25% dos
indivíduos afetados, geralmente naqueles com doença grave, e surge em regiões da pele sujeitas à pressão,
incluindo a face ulnar do antebraço, cotovelos, região occipital e área lombossacral. É menos comum se
formarem nos pulmões, baço, pericárdio, miocárdio, valvas cardíacas, aorta e outras vísceras. Os nódulos
reumatoides são firmes, indolores, arredondados a ovais, e surgem no tecido subcutâneo. Microscopicamente,
eles lembram granulomas necrosantes com uma zona central de necrose fibrinoide rodeada por uma rima
proeminente de macrófagos ativados e numerosos linfócitos e plasmócitos (Fig. 26-44).
FIGURA 26-44 Nódulo reumatoide composto por necrose central margeada por histiócitos em
paliçada.
Vasos Sanguíneos
Os indivíduos afetados com doença grave erosiva, nódulos reumatoides, e altos títulos de fator reumatoide
estão em risco de desenvolver vasculite (Cap. 11). A vasculite necrosante aguda envolve pequenas e grandes
artérias. Pode envolver a pleura, pericárdio ou pulmão, evoluindo para processos fibrosantes crônicos.
Frequentemente, os segmentos de pequenas artérias, como os vasa nervorum e as artérias digitais, são obstruídos
por uma endarterite obliterante, resultando em neuropatia periférica, úlceras e gangrena. Vasculite
leucocitoclástica produz púrpura, úlceras cutâneas, e infarto do leito ungueal. Alterações oculares, tais como
uveíte e ceratoconjuntivite (semelhante à síndrome de Sjögren, Cap. 6), podem ser proeminentes.
Curso Clínico
Em cerca de metade dos pacientes, AR pode começar lenta e insidiosamente com mal-estar, fadiga e dor
musculoesquelética generalizada, provavelmente mediada por IL-1 e TNF. Depois de várias semanas a meses, as
articulações são envolvidas. O padrão do envolvimento das articulações varia, mas em geral é simétrico, e as
pequenas articulações são afetadas antes das maiores. Os sintomas com frequência se desenvolvem nas mãos
(articulações interfalangianas proximais e metacarpofalangianas) e nos pés, seguidos pelo punho, cotovelo,
tornozelo e joelho. Raramente, a coluna cervical superior está envolvida, mas a região lombossacral e os quadris
geralmente são poupados.
As articulações envolvidas ficam edemaciadas, quentes e doloridas, e particularmente rígidas após horas
seguidas de sono ou após inatividade. O paciente típico tem aumento progressivo das articulações e diminuição
da amplitude de movimento, evoluindo para a anquilose completa, com os maiores danos ocorrendo nos
primeiros 4 ou 5 anos. Cerca de 20% dos indivíduos afetados experimentam períodos de remissão parcial ou
completa, mas os sintomas inevitavelmente voltam e envolvem articulações anteriormente não afetadas. Uma
minoria dos indivíduos (10%) tem um início agudo ao longo de vários dias com sintomas graves e envolvimento
poliarticular.
Inflamação nos tendões, ligamentos e, ocasionalmente, no músculo esquelético adjacente frequentemente
acompanha a artrite e produz o desvio radial característico do punho, desvio ulnar dos dedos e flexão-
hiperextensão dos dedos (deformidade em pescoço de cisne, deformidade boutonnière). O resultado final é um
conjunto sem estabilidade, além de mínima ou nenhuma amplitude de movimento. Grandes cistos sinoviais,
como o cisto de Baker na parte posterior do joelho, podem se desenvolver como aumento da pressão intra-
articular, causando hérnia da membrana sinovial. Aspectos radiográficos característicos são os derrames
articulares e a osteopenia justa-articular, com erosões e estreitamento da cavidade articular e perda da cartilagem
(Fig. 26-45).
FIGURA 26-45 Artrite reumatoide da mão. Características incluem osteopenia difusa,
acentuada perda dos espaços articulares das articulações do carpo, metacarpofalangianas e
interfalangianas, erosões ósseas periarticulares, e desvio cubital dos dedos.
O envolvimento de vários sistemas deve ser diferenciado de outras formas de artrite crônica (lúpus,
esclerodermia, doença de Lyme). O diagnóstico de AR é sustentado por (1) achados radiográficos característicos,
(2) líquido sinovial estéril, turvo, com diminuição da viscosidade, malformação do coágulo de mucina, e
neutrófilos portadores de inclusões e (3) a combinação do fator reumatoide e do anticorpo anti-CCP (80% dos
pacientes).
O tratamento da artrite reumatoide tem o objetivo de aliviar a dor e inflamação e retardar ou conter a
destruição articular. As terapias incluem corticosteroides e os medicamentos modificadores da doença biológicos
ou sintéticos, tais como o metotrexate, e, mais notavelmente, os antagonistas de TNF. Esses medicamentos
previnem ou retardam a destruição das articulações, que é a maior fonte de deficiência e alteraram a história
natural da doença para melhor. No entanto, os agentes anti-TNF não são curativos, e os pacientes devem ser
mantidos com os antagonistas de TNF para evitar surtos da doença. Outros agentes biológicos que interferem
com respostas de linfócitos T e B também são aprovados para uso terapêutico.As complicações em longo prazo incluem amiloidose sistêmica (Cap. 6) em 5% a 10% dos pacientes e infecção
por organismos oportunistas em pacientes que recebem anti-TNF em longo prazo ou outros agentes
imunossupressores.
Artrite Juvenil Idiopática
A artrite juvenil idiopática (AJI) é um grupo heterogêneo de doenças de causa desconhecida, que se
apresenta com artrite antes dos 16 anos e persiste por pelo menos 6 semanas. A prevalência é de 30.000 a
50.000 nos Estados Unidos. Em comparação à AR, na AJI (1) a oligoartrite é mais comum, (2) a doença sistêmica
é mais frequente, (3) grandes articulações são mais afetadas do que as pequenas, (4) nódulos reumatoides e o
fator reumatoide estão geralmente ausentes, e (5) a soropositividade para anticorpos antinucleares (ANA) é
comum. A patogenia é desconhecida, mas semelhante à AR do adulto; fatores de risco incluem variantes HLA e
PTPN22. Também como na AR do adulto, prejuízos na AJI parecem ser causados por células TH1 e TH17 e pelos
mediadores IL-1, IL-17, TNF, e IFN-γ.
As tentativas de subclassificação da AJI são baseadas em variáveis clínicas (p. ex., oligoarticular, sistêmica) e
laboratoriais (ANA, títulos de fator reumatoide). Alguns desses subgrupos (p. ex., sistêmico, poliarticular, com
fator reumatoide positivo; relacionados a entesite, que se refere ao envolvimento dos locais de inserção dos
ligamentos e da cartilagem no osso; oligoarticular) parecem representar entidades definidas, enquanto outros (p.
ex., poliarticular fator com reumatoide negativo; psoriásico) permanecem heterogêneos. O tratamento consiste
em regimes similares aos da AR do adulto, com algum sucesso utilizando um anticorpo do receptor de IL-6 de
forma sistêmica. O prognóstico em longo prazo da AJI é muito variável. Embora muitos indivíduos afetados
possam ter doença crônica, apenas cerca de 10% desenvolvem incapacidade funcional grave.
Espondiloartropatias Soronegativas
A espondiloartropatias também são um grupo heterogêneo de doenças unificadas pelas seguintes características:
• Alterações patológicas nas inserções ligamentares em vez da sinóvia.
• Envolvimento das articulações sacroilíacas, com ou sem outras articulações.
• Ausência de fator reumatoide.
• Associação ao HLA-B27.
As manifestações são imunomediadas e acionadas por uma resposta de células T presumivelmente dirigida
contra um antígeno indefinido, provavelmente infeccioso, que pode reagir de forma cruzada com moléculas
nativas do sistema musculoesquelético.
Espondilite Anquilosante
A espondilite anquilosante provoca a destruição da cartilagem articular e anquilose óssea,
especialmente das articulações sacroilíacas e apofisárias (entre tuberosidades e processos vertebrais). É
também conhecida como espondilite reumatoide e doença de Marie-Strümpell. A doença que envolve as
articulações sacroilíacas e as vértebras se torna sintomática na 2ª e 3ª décadas de vida, como dor lombar e
imobilidade da coluna vertebral. O envolvimento das articulações periféricas, como os quadris, joelhos e ombros,
ocorre em pelo menos um terço dos pacientes. Aproximadamente 90% dos pacientes são positivos para HLA-B27;
associações também foram encontradas com o gene do receptor de IL-23.
Artrite Reativa
A artrite reativa é definida pela tríade de artrite, uretrite ou cervicite não gonocócica, e conjuntivite. A
maioria dos indivíduos afetados compreende homens nos seus 20 ou 30 anos, e mais de 80% são HLA-B27
positivos. Essa forma de artrite também afeta indivíduos infectados com o vírus da imunodeficiência humana
(HIV). A doença é provavelmente causada por uma reação autoimune iniciada por infecção anterior do sistema
geniturinário (Chlamydia) ou o trato gastrointestinal (Shigella, Salmonella, Yersinia, Campylobacter).
Os sintomas de artrite se desenvolvem dentro de algumas semanas após o ataque de uretrite ou diarreia.
Rigidez articular e dor lombar são sintomas iniciais comuns. Os tornozelos, joelhos e pés são afetados com maior
frequência, em geral num padrão assimétrico. A sinovite de uma bainha do tendão digital produz o dedo da mão
ou do pé em salsicha, e a ossificação dos locais de inserção dos tendões e ligamentos leva à formação de esporões
do calcâneo e excrescências ósseas. Os pacientes com doença crônica grave apresentam envolvimento de coluna
indistinguível da espondilite anquilosante. O envolvimento extra-articular se manifesta como balanite
inflamatória, conjuntivite, anomalias de condução cardíaca e regurgitação aórtica. Os episódios de artrite
geralmente aumentam e diminuem ao longo de várias semanas a 6 meses. Quase 50% dos indivíduos afetados
têm artrite recorrente, tendinite e dor lombossacral.
Artrite Associada à Enterite
A artrite associada à enterite é causada por infecção gastrointestinal por Yersinia, Salmonella, Shigella e
Campylobacter, entre outros. As membranas celulares desses organismos têm lipopolissacarídeos como um
componente principal, e eles estimulam uma variedade de respostas imunológicas. A artrite aparece
abruptamente e tende a envolver os joelhos e tornozelos, bem como, ocasionalmente, os punhos e os dedos das
mãos e dos pés. Ao contrário da artrite reativa, ela dura cerca de 1 ano, geralmente cessando após esse período, e
apenas raramente é acompanhada de espondilite anquilosante.
Artrite Psoriásica
A artrite psoriásica é uma artropatia inflamatória crônica associada à psoríase que afeta as articulações
periféricas e axiais e as ênteses (ligamentos e tendões). A suscetibilidade à doença é geneticamente
determinada e relacionada com alelos HLA-B27 e HLA-Cw6. Os sintomas se manifestam entre as idades de 30 e
50 anos. Desenvolve-se em mais de 10% da população com psoríase, normalmente ao mesmo tempo ou após o
aparecimento da doença da pele. Embora as articulações sacroilíacas estejam envolvidas em 20% dos pacientes,
essa é predominantemente uma artrite periférica das mãos e dos pés. As articulações interfalangianas distais das
mãos e dos pés são as primeiras afetadas em uma distribuição assimétrica em mais de 50% dos pacientes,
produzindo a deformidade característica em “lápis na xícara”, (ao contrário de AR, que, como se sabe,
tipicamente envolve as articulações interfalangianas proximais). Histologicamente, a artrite psoriásica é similar à
artrite reumatoide. A artrite psoriásica, entretanto, não costuma ser grave, as remissões são mais frequentes, e a
destruição articular é menos comum.
Artrite Infecciosa
Microrganismos de todos os tipos podem se alojar nas articulações durante uma disseminação hematogênica.
Estruturas articulares também podem ser infectadas por inoculação direta ou por contiguidade a partir de um
abscesso de partes moles ou foco de osteomielite. A artrite infecciosa é potencialmente séria, pois pode causar
rápida destruição articular, levando a deformidades permanentes.
Artrite Supurativa
As infecções bacterianas que causam a artrite supurativa aguda geralmente entram nas articulações a
partir de regiões distantes por disseminação hematogênica. Em recém-nascidos, há um aumento da
incidência de disseminação por contiguidade a partir de osteomielite epifisária subjacente. A artrite por H.
influenzae predomina em crianças menores de 2 anos de idade, o S. aureus é o principal agente causador em
crianças mais velhas e adultos, e o gonococo é predominante durante o final da adolescência e início da vida
adulta. Os indivíduos com anemia falciforme apresentam uma propensão para infecção por Salmonella em
qualquer idade. Essas infecções articulares afetam ambos os sexos de modo similar, exceto para artrite
gonocócica, que é vista em especial nas mulheres sexualmente ativas. Os indivíduos com deficiências dos
componentes do complexo de ataque à membrana do complemento (C5, C6 e C7) são suscetíveis a infecções por
gonococos disseminadas e, consequentemente, à artrite. Outras condições predisponentes incluem deficiências
imunológicas (congênitas e adquiridas), doença debilitante, trauma articular, artrite crônica de qualquer causa e
abuso de drogas intravenosas.
O quadro clássicoé o desenvolvimento súbito de uma articulação muito dolorosa e edemaciada com restrição
funcional. Os achados sistêmicos de febre, leucocitose e aumento da velocidade de hemossedimentação são
comuns. Na infecção gonocócica disseminada, os sintomas são mais subagudos. Em 90% dos casos não
gonocócicos, a infecção envolve apenas uma única articulação, geralmente o joelho, seguida frequentemente
pelas articulações do quadril, ombro, cotovelo, punho e esternoclavicular. As articulações axiais são mais
frequentemente envolvidas em usuários de drogas. A aspiração articular é diagnóstica se for evidenciado fluido
purulento em que o agente causal possa ser identificado. Reconhecimento rápido e tratamento antimicrobiano
efetivo podem evitar a destruição articular.
Artrite Micobacteriana
A artrite micobacteriana é uma infecção crônica progressiva monoarticular, causada pelo M. tuberculosis, que
ocorre em todas as faixas etárias, especialmente em adultos. Em geral desenvolve-se como uma complicação de
uma osteomielite concomitante ou após a disseminação hematogênica a partir de um sítio de infecção visceral
(comumente pulmonar). O início é insidioso, com dor gradual e progressiva. Os sintomas sistêmicos podem ou
não estar presentes. A contaminação por micobactérias de uma articulação induz a formação de granulomas
confluentes com necrose caseosa central. A sinóvia afetada pode crescer como um pannus sobre a cartilagem
articular e causar erosão do osso ao longo das margens articulares. A doença crônica resulta em anquilose fibrosa
e obliteração do espaço articular. As articulações de suporte de peso geralmente são afetadas, em particular os
quadris, joelhos e tornozelos, em ordem decrescente de frequência.
Artrite de Lyme
Artrite de Lyme é causada por infecção pelo espiroqueta Borrelia burgdorferi, que é transmitida pelo carrapato de
veados do complexo Ixodes ricinus. É a principal doença transmitida por artrópode nos Estados Unidos. Em sua
forma clássica, a doença de Lyme envolve progressivamente múltiplos sistemas, conforme descrito no Capítulo 8.
A infecção inicial da pele é seguida após vários dias ou semanas pela disseminação do organismo para outros
sítios, especialmente para as articulações.
Aproximadamente 60% a 80% dos indivíduos não tratados com a doença desenvolvem a artrite na fase tardia.
A artrite envolve principalmente as grandes articulações, especialmente os joelhos, ombros, cotovelos e tornozelos,
em ordem decrescente de frequência. Normalmente, uma ou duas articulações são afetadas de cada vez, e os
ataques duram de algumas semanas a meses, migrando para novos locais. Os espiroquetas só são identificados
em cerca de 25% das articulações com artrite, mas o diagnóstico pode ser confirmado por teste sorológico para
detecção de anticorpos anti-Borrelia. A maioria dos indivíduos responde à terapia com antibióticos.
A artrite crônica que é refratária aos antimicrobianos se desenvolve em aproximadamente 10% dos indivíduos
afetados. Em muitos desses pacientes, a Borrelia não é detectada no fluido das articulações, mesmo por PCR. Foi
proposto que as respostas celulares (especialmente TH1) e humorais à proteína A de superfície da Borrelia podem
desencadear a uma artrite autoimune, mas isso não foi comprovado.
Membrana sinovial infectada exibe uma sinovite crônica marcada por hiperplasia de sinoviócitos, deposição de
fibrina, infiltrados de células mononucleares (principalmente células T CD4 + ), e espessamento em casca de
cebola das paredes arteriais. A morfologia nos casos graves pode se assemelhar às encontradas na artrite
reumatoide.
Artrite Viral
A artrite pode ocorrer no contexto de uma grande variedade de infecções virais, incluindo os alfavírus, parvovírus
B19, rubéola, vírus Epstein-Barr e os vírus das hepatites B e C. As manifestações da artrite variam desde sintomas
agudos a subagudos. Os sintomas articulares podem ser causados por infecção direta da articulação pelo vírus,
como pode ser visto na rubéola e algumas infecções de alfavírus, ou por uma reação autoimune gerada pela
infecção, como é visto em outras formas de artrites reativas ou pós-infecciosas. Uma variedade de condições
reumatológicas, incluindo artrite reativa, artrite psoriásica e artrite séptica, pode se desenvolver em indivíduos
infectados com o HIV. A patogenia de algumas dessas formas de artrite crônica associada ao HIV é
provavelmente autoimune. As terapias antirretrovirais reduziram a gravidade da artrite associada ao HIV.
Artrite Induzida por Cristais
Os depósitos de cristais nas articulações estão associados a uma variedade de desordens articulares agudas e
crônicas. Cristais endógenos que demonstraram ser patogênicos incluem urato monossódico (gota), di-hidrato de
pirofostato de cálcio (pseudogota), e fosfato de cálcio básico. Os cristais exógenos, tais como cristais de ésteres de
corticosteroides e talco, e os biomateriais polietileno e metilmetacrilato, também podem induzir à doença
articular. O silicone, o polietileno e o metilmetacrilato são utilizados em articulações protéticas, e seus debris, que
se acumulam com o uso e desgaste em longo prazo, podem resultar em artrite local e fracasso da prótese. Cristais
endógenos e exógenos provocam doenças, desencadeando uma cascata mediada por citocinas que destrói a
cartilagem.
Gota
A gota é marcada por ataques transitórios de artrite aguda iniciados pela cristalização de urato
monossódico dentro e em torno das articulações. A gota pode ser dividida em formas primária e secundária
(Tabela 26-7), ambas compartilhando a característica comum de hiperuricemia. Na forma primária (90% dos
casos), a gota é a principal manifestação da doença e a causa é geralmente desconhecida. Na gota secundária
(10% dos casos), o ácido úrico é aumentado devido a uma causa conhecida, que geralmente domina o quadro
clínico.
Tabela 26-7
Classificação de Gota
HGPRT, hipoxantina guanina fosforibosil transferase.
Patogenia
A hiperuricemia (nível de urato no plasma acima de 6,8 mg/ dL) é necessária, mas não suficiente para o
desenvolvimento de gota. Níveis elevados de ácido úrico podem resultar de superprodução ou excreção
reduzida ou ambas (Tabela 26-7). O metabolismo do ácido úrico pode ser resumido como se segue:
• Síntese: O ácido úrico é o produto final do catabolismo das purinas. O aumento da síntese de urato reflete
tipicamente alguma anomalia na produção de purinas. A síntese de nucleotídeos de purina, por sua vez,
envolve duas vias interligadas. Na via de novo, os nucleotídeos de purinas são sintetizados a partir de
precursores não purina, e, na via de recuperação, são sintetizados a partir de bases livres de purina
provenientes da alimentação e do catabolismo de nucleotídeos de purina.
• Excreção: O ácido úrico é filtrado da circulação pelos glomérulos e reabsorvido quase que completamente pelo
túbulo proximal do rim. Uma pequena fração do ácido úrico reabsorvido é secretada pelo néfron distal e
excretada na urina.
A hiperuricemia pode resultar tanto da superprodução como da excreção reduzida. A grande maioria
dos casos de gota primária é causada por um aumento da biossíntese de ácido úrico por razões desconhecidas.
Uma minoria de pacientes tem superprodução por causa de defeitos enzimáticos identificáveis. Por exemplo, a
deficiência parcial de hipoxantina-guanina fosforibosil transferase (HGPRT) interrompe a via de recuperação, e
assim metabólitos de purina não podem ser recuperados e são degradados em ácido úrico. A ausência completa
de HGPRT também resulta em hiperuricemia, mas as manifestações neurológicas significativas dessa condição
(síndrome de Lesch-Nyhan) dominam o quadro clínico, de modo que a gota é classificada como secundária. Gota
secundária também pode ser causada pelo aumento da produção (p. ex., lise celular rápida durante a
quimioterapia para a leucemia) ou diminuição da excreção (doença renal crônica).
A inflamação na gota é desencadeada pela precipitação de cristais de urato monossódico (UMS) nas
articulações, o que resulta na produção de citocinasque recrutam leucócitos (Fig. 26-46). Os macrófagos
fagocitam o UMS, e o sensor intracelular, o inflamassomo (Cap. 3), reconhece os cristais. O inflamassomo ativa a
caspase-1, a qual está envolvida na produção de algumas citocinas biologicamente ativas, mais notavelmente a
IL-1. A IL-1 é pró-inflamatória e promove o acúmulo de neutrófilos e macrófagos na articulação. Essas células,
por sua vez, liberam outras citocinas, radicais livres, proteases e metabólitos de ácido araquidônico, que recrutam
mais leucócitos e lesam a articulação. Cristais de urato podem também ativar o sistema complemento, que
conduz à geração de subprodutos de complemento quimiotáticos. Essas cascatas desencadeiam uma artrite
aguda, que, tipicamente, remite espontaneamente em dias ou semanas.
FIGURA 26-46 A patogenia da artrite gotosa aguda. LTB4, leucotrieno B4; IL-1β, interleucina-
1β.
A solubilidade do UMS em uma articulação é modulada pela temperatura e composição química do fluido. O
fluido sinovial é inerentemente um solvente de urato monossódico mais pobre que o plasma. A temperatura mais
baixa das articulações periféricas também favorece a precipitação. A cristalização é dependente da presença de
agentes de nucleação, tais como fibras de colágeno insolúveis, sulfato de condroitina, proteoglicanas e fragmentos
de cartilagem.
A hiperuricemia não conduz necessariamente à artrite gotosa. Muitos fatores contribuem para a conversão de
uma hiperuricemia assintomática na gota primária, incluindo os seguintes:
• Idade do indivíduo e duração da hiperuricemia. A gota geralmente aparece depois dos 20 a 30 anos de
hiperuricemia.
• Predisposição genética. Além das anomalias bem definidas ligadas ao X da HGPRT, a gota primária segue um
padrão de herança multifatorial e ocorre em famílias. Polimorfismos em genes envolvidos no transporte de
urato e homeostase (URAT1 e GLUT9) também estão associados com a gota.
• O consumo abusivo de álcool.
• Obesidade.
• Fármacos (p. ex., tiazidas) que reduzem a excreção de urato.
• Toxicidade pelo chumbo (a chamada gota saturnina).
Os ataques repetidos de artrite aguda provocam finalmente a gota tofácea crônica e a formação de tofos nas
membranas sinoviais inflamadas e nos tecidos periarticulares. Danos graves à cartilagem se desenvolvem e a
função das articulações é comprometida.
 
 Mor fologia
As alterações morfológicas distintas na gota são: (1) artrite aguda, (2) artrite tofácea crônica, (3) tofos em
vários locais, e (4) nefropatia gotosa.
A artrite aguda se caracteriza por um denso infiltrado neutrofílico que permeia a sinóvia e o fluido sinovial.
Cristais de UMS são frequentemente encontrados no citoplasma dos neutrófilos e são organizados em pequenos
agregados na membrana sinovial. Eles são longos, finos, e em forma de agulha, e são negativamente
birrefringentes. A sinóvia é edemaciada e congesta, além de conter linfócitos, plasmócitos e macrófagos
dispersos. Quando o episódio de cristalização regride e os cristais são ressolubilizados, há remissão do ataque
agudo.
A artrite tofácea crônica evolui da precipitação repetitiva de cristais de urato durante os ataques agudos. O
UMS é incrustado na superfície articular, formando depósitos visíveis na membrana sinovial (Fig. 26-47A). A
membrana sinovial torna-se hiperplásica, fibrótica e espessada por células inflamatórias, e forma um pannus que
destrói a cartilagem subjacente e conduz a erosões ósseas justa-articulares. Em casos graves, ocorre a anquilose
fibrosa ou óssea, resultando em perda da função da articulação.
FIGURA 26-47 Gota. A, Primeiro pododáctilo amputado, com tofos brancos e macios
envolvendo os tecidos articulares. B, Tofo gotoso — um agregado de cristais de urato
dissolvidos é cercado por fibroblastos reativos, células inflamatórias mononucleares e células
gigantes. C, Cristais de urato têm forma de agulha e são birrefringentes negativamente sob a
luz polarizada.
Os tofos são as marcas patognomônicas da gota. Eles são formados por grandes agregados de cristais de
urato cercados por uma reação inflamatória intensa, com células gigantes do tipo corpo estranho (Fig. 26-47B,C).
Os tofos podem aparecer na cartilagem articular, ligamentos, tendões e bursas. Menos frequentemente podem
ocorrer nos tecidos moles (lóbulos das orelhas, dedos) ou rins. Os tofos superficiais podem causar ulcerações na
pele sobrejacente.
A nefropatia gotosa (Cap. 20) se refere a complicações renais causadas por cristais de UMS ou tofos no
interstício medular renal ou nos túbulos. As complicações incluem nefrolitíase de ácido úrico e pielonefrite,
especialmente quando os uratos induzem à obstrução urinária.
Curso Clínico
A gota é mais comum em homens e depois de 30 anos de idade. Pacientes com obesidade, síndrome metabólica,
excesso de consumo de álcool e insuficiência renal estão em maior risco.
Quatro estágios clínicos são reconhecidos:
• Hiperuricemia assintomática aparece em torno da puberdade no sexo masculino e após a menopausa em
mulheres.
• A artrite aguda apresenta-se depois de vários anos com o aparecimento súbito de dor excruciante nas
articulações associada à hiperemia localizada e calor. Os sintomas constitucionais são incomuns, com exceção
de febre branda ocasional. A grande maioria dos ataques iniciais é monoarticular; 50% ocorrem na primeira
articulação metatarsofalangiana. Eventualmente, cerca de 90% dos indivíduos afetados apresentam ataques
agudos nos seguintes locais (em ordem decrescente de frequência): peito do pé, tornozelos, calcanhares, joelhos,
punhos, dedos e cotovelos. Se não for tratada, a artrite gotosa aguda pode durar algumas horas a semanas,
mas gradualmente ocorre resolução completa.
• Período intercrítico assintomático: A resolução da artrite aguda leva a um intervalo livre de sintomas. Embora
alguns pacientes nunca experimentem outro ataque, a maioria passa por um segundo episódio agudo nos
próximos meses ou anos. Na ausência de uma terapia apropriada, os ataques recorrem em intervalos curtos e
frequentemente se tornam poliarticulares.
• A gota tofácea crônica se desenvolve, em média, cerca de 12 anos após o ataque agudo inicial. Nessa fase, as
radiografias mostram uma erosão óssea justa-articular característica, causada por reabsorção óssea
osteoclástica e perda do espaço articular. A progressão leva a uma doença grave e incapacitante.
As manifestações renais algumas vezes aparecem na forma de cólica renal associada à passagem de cálculos,
podendo progredir para nefropatia gotosa crônica. Cerca de 20% dos pacientes com gota crônica morrem de
insuficiência renal. Muitos medicamentos estão disponíveis para interromper ou prevenir ataques agudos de
artrite e mobilizar os depósitos tofáceos. O uso desses medicamentos é importante porque vários aspectos dessa
doença estão relacionados com a duração e gravidade da hiperuricemia. Em geral, a gota não encurta a
expectativa de vida, mas pode prejudicar a sua qualidade.
Doença da Deposição de Cristais de Pirofosfato de Cálcio (Pseudogota)
A doença da deposição de cristais de pirofosfato de cálcio (DPPC), também conhecida como pseudogota ou
condrocalcinose, ocorre geralmente em indivíduos com mais de 50 anos de idade e se torna mais comum com o
aumento da idade, chegando a uma prevalência de 30% a 60% naqueles com 85 anos ou mais. Os sexos e as raças
são igualmente afetados. A DPPC é dividida em tipos esporádico (idiopático), hereditário e secundário. Numa
variante autossômica dominante, os cristais se desenvolvem relativamente cedo na vida e estão associados a
osteoartrite severa. A doença é causada por mutações germinativas no canal de transporte de pirofosfato. A forma
secundária está associada a várias desordens, incluindo danos anteriores na articulação, hiperparatireoidismo,
hemocromatose, hipomagnesemia, hipotireoidismo, ocronose e diabetes.
Fisiopatologia
A base para a formação de cristais não é conhecida, mas estudos sugerem que proteoglicanas da cartilagem
articular, que normalmente inibem a mineralização, são degradadas, permitindo a cristalizaçãoem torno de
condrócitos. Como na gota, a inflamação é causada pela ativação do inflamassomo em macrófagos (Fig. 26-46).
 
 Mor fologia
Os cristais se desenvolvem primeiro na cartilagem articular, meniscos e discos intervertebrais, e à medida que
os depósitos aumentam, podem romper-se e espalhar-se para a articulação. Os cristais formam depósitos
calcários, friáveis, brancos, que são vistos histologicamente em preparações coradas como agregados ovais roxo-
azulados (Fig. 26-48A). Cristais individuais são romboides, entre 0,5 e 5 mm em sua maior dimensão (Fig. 26-
48B), e são positivamente birrefringentes. A inflamação, se estiver presente, é geralmente mais leve que a da gota.
FIGURA 26-48 Pseudogota. A, Depósitos estão presentes na cartilagem e são constituídos de
material basofílico amorfo. B, Esfregaço com cristais de pirofosfato de cálcio.
DPPC é frequentemente assintomática. No entanto, pode produzir artrite aguda, subaguda ou crônica, que
pode ser confundida com a osteoartrite ou artrite reumatoide. O envolvimento articular pode durar de alguns
dias a semanas, sendo mono ou poliarticular; os joelhos, seguidos pelos punhos, cotovelos, ombros e tornozelos,
são as regiões mais comumente afetadas. Por fim, cerca de 50% dos pacientes experimentam dano articular
significativo. A terapia usada é a de suporte. Não há nenhum tratamento conhecido que impeça ou retarde a
formação de cristais.
 
 Con ceit os-ch ave
Artrite
 A osteoartrite (doença articular degenerativa), a doença mais comum das articulações, é um processo
degenerativo da cartilagem articular, em que a degradação da matriz excede a sua síntese. A inflamação é
mínima e, normalmente, secundária. A produção local de citocinas inflamatórias pode contribuir para a
progressão da degeneração das articulações.
 A artrite reumatoide (AR) é uma doença inflamatória crônica autoimune que afeta principalmente as
pequenas articulações, mas pode ser sistêmica. A AR é causada por uma resposta imune celular e humoral
contra antígenos próprios, particularmente proteínas citrulinadas. TNF desempenha um papel central, e
antagonistas contra TNF apresentam benefício clínico.
 As espondiloartropatias soronegativas são um grupo heterogêneo de artrites provavelmente autoimunes,
que preferencialmente envolve as articulações sacroilíaca e intervertebrais e está associado ao HLA-B27.
 A artrite supurativa descreve a infecção direta de um espaço articular por bactérias.
 A doença de Lyme é uma infecção sistêmica por Borrelia burgdorferi que se manifesta, em parte, como uma
artrite infecciosa, possivelmente com um componente autoimune em fases crônicas.
 Gota e pseudogota são resultado de reações inflamatórias desencadeadas pela precipitação de urato ou
pirofosfato de cálcio, respectivamente.
Tumores das Articulações e Condições Semelhantes a Tumores
Lesões semelhantes a tumores como ganglions, cistos sinoviais, e corpos osteocondrais frouxos geralmente
envolvem articulações e bainhas de tendões. Elas geralmente resultam de trauma ou de processos degenerativos e
são muito mais comuns do que as neoplasias. As neoplasias primárias são raras, geralmente benignas e remetem
às células e aos tipos de tecido (membrana sinovial, gordura, vasos sanguíneos, tecido fibroso e cartilagem)
nativos das articulações e suas estruturas relacionadas. Os tumores malignos são raros; esses são discutidos mais
adiante, com os tumores de partes moles.
Ganglion e Cistos Sinoviais
Um ganglion é um cisto pequeno (1-1,5 cm) que é quase sempre localizado perto de uma cápsula articular ou
bainha de um tendão. Uma localização comum é ao redor das articulações do punho, onde aparece como um
nódulo translucente, firme e flutuante do tamanho de um grão-de-bico. Ele surge como resultado da degeneração
cística ou mixoide do tecido conjuntivo; por conseguinte, a parede do cisto carece de um revestimento celular. A
lesão pode ser multilocular e aumenta através da coalescência das áreas adjacentes de alteração mixoide. O fluido
que preenche o cisto é similar ao fluido sinovial; entretanto, não existe comunicação com o espaço articular.
Apesar do nome, a lesão não tem relação com os gânglios do sistema nervoso.
A herniação da sinóvia através de uma cápsula articular ou a dilatação maciça de uma bursa pode produzir
um cisto sinovial. Um exemplo bem reconhecido é o cisto sinovial que se forma no espaço poplíteo no contexto da
artrite reumatoide (cisto de Baker). O revestimento sinovial pode ser hiperplásico e contêm células inflamatórias e
fibrina.
Tumor de Células Gigantes Tenossinovial
O tumor de células gigantes tenossinovial é o termo usado para várias neoplasias benignas intimamente
relacionadas que se desenvolvem no revestimento sinovial das articulações, bainhas dos tendões e bursas.
Variantes clínicas do tumor de células gigantes tenossinovial incluem o tipo difuso (anteriormente conhecido como
sinovite vilonodular pigmentada), e a forma localizada (também conhecida como tumor de células gigantes de
bainha do tendão). Enquanto a forma difusa tende a envolver grandes articulações, o tipo localizado geralmente
ocorre como um nódulo evidente ligado à bainha de um tendão, geralmente na mão. Ambas as variantes,
diagnosticadas geralmente dos 20 aos 40 anos, afetam os sexos de modo equivalente.
Patogenia
Esses tumores abrigam uma translocação cromossômica somática recíproca, t(1; 2) (p13; q37), resultando em
fusão do gene promotor α-3 de colágeno tipo VI com sequência de codificação do gene do fator de estimulação de
colônias de monócitos (M-CSF, do inglês, monocyte colony-stimulating factor). Como resultado, as células
tumorais sobre-expressam M-CSF, o qual, através de efeitos autócrinos e parácrinos, estimula a proliferação de
macrófagos, de um modo semelhante ao tumor de células gigantes do osso (ver anteriormente).
 
 Mor fologia
Os tumores de células gigantes tenossinoviais são castanho-avermelhados a amarelo-alaranjados. Em tumores
difusos, a sinóvia normalmente lisa é convertida em um tapete enrolado por dobras vermelho-acastanhadas, com
projeções digitiformes e nódulos (Fig. 26-49A). Em contraste, os tumores localizados são bem circunscritos. As
células neoplásicas, que respondem por apenas 2% a 16% das células na massa, são poligonais, de tamanho
moderado, e se assemelham a sinoviócitos (Fig. 26-49B). Na variante difusa, elas estão disseminadas ao longo da
superfície e infiltram o compartimento subsinovial. Em tumores nodulares, as células crescem em um agregado
sólido que pode ser ligado à membrana sinovial por um pedículo. Ambas as variantes são marcadamente
infiltradas por macrófagos, e podem conter hemossiderina ou lipídio espumoso. Células gigantes multinucleadas
dispersas e fibrose irregular são comumente presentes.
FIGURA 26-49 Tumor tenossinovial de células gigantes, tipo difuso. A, Membrana sinovial
excisada com lençóis e nódulos típicos da sinovite vilonodular pigmentada (seta). B, Lençóis
de células em proliferação em tumor tenossinovial de células gigantes abaulando o
revestimento sinovial.
Aspectos Clínicos
Tumores de células gigantes tenossinoviais difusos se apresentam no joelho em 80% dos casos, seguido em
frequência pelo quadril, tornozelo e articulação calcaneocuboide. Os indivíduos afetados geralmente se queixam
de dor, limitação e inchaço recorrente semelhante à artrite monoarticular. A progressão do tumor limita a
amplitude de movimentos da articulação e faz com que ela se torne rígida e firme. Algumas vezes uma massa
palpável pode ser encontrada. Os tumores agressivos fazem uma erosão nos ossos e tecidos moles adjacentes,
causando confusão com outros tipos de neoplasias. Por outro lado, a variante localizada se manifesta como uma
massa solitária, de crescimento lento e indolor, que frequentemente envolve a bainha de tendões ao longo de
punhos e dedos das mãos; trata-se da neoplasia mesenquimal mais comum das mãos. A erosão cortical do osso
adjacente ocorre em cerca de 15% dos casos. Ambos os tipos são passíveis de excisão cirúrgica, mas a recorrênciaé comum. Os ensaios clínicos utilizando antagonistas de sinalização M-CSF produziram respostas encorajadoras.
Partes moles
Em termos de natureza clínica e patológica, as partes moles referem-se ao tecido não epitelial excluindo-se o
esqueleto, articulações, sistema nervoso central e tecidos hematopoiéticos e linfoide. Embora as condições não
neoplásicas possam envolver as partes moles, elas raramente se limitam a esse compartimento, de modo que a
área de patologia de partes moles se restringe às neoplasias. Com exceção de neoplasias do músculo esquelético,
os tumores de partes moles benignos superam os seus homólogos malignos, os sarcomas, em 100 vezes. Nos
Estados Unidos, a incidência de sarcomas de partes moles é de cerca de 12.000 por ano, o que é menos do que 1%
de todos os cânceres. Os sarcomas, no entanto, causam 2% de toda a mortalidade por câncer, refletindo o seu
comportamento agressivo. A maioria dos tumores de partes moles surge nas extremidades, especialmente na
coxa. Aproximadamente 15% ocorrem em crianças, mas a incidência aumenta com a idade.
Patogenia
A maioria dos sarcomas é esporádica e não tem nenhuma causa predisponente conhecida. Uma pequena minoria
das neoplasias de partes moles está associada a mutações germinativas em genes supressores de tumores
(neurofibromatose 1, síndrome de Gardner, síndrome de Li-Fraumeni, síndrome de Osler-Weber-Rendu). Alguns
tumores podem ser ligados a exposições ambientais conhecidas, tais como radiação, queimaduras ou toxinas.
Ao contrário de tumores como carcinoma de cólon, que normalmente surgem a partir de lesões precursoras
facilmente reconhecidas, a origem dos sarcomas é desconhecida. O melhor palpite é de que esses tumores surgem
a partir de células-tronco mesenquimais pluripotentes, que adquirem mutações somáticas “motoristas” em
oncogenes e genes supressores de tumor. Apesar dos mecanismos heterogêneos de tumorigênese entre os
sarcomas, algumas generalizações podem ser feitas com base em sua complexidade cariotípica:
• Cariótipo simples (15% a 20%): Como muitas leucemias e linfomas, sarcomas são tumores frequentemente
euploides com uma única ou com um número limitado de alterações cromossômicas (Tabela 26-8) que ocorrem
precocemente na tumorigênese e são específicas o suficiente para servir como marcadores diagnósticos. Os
tumores com essas características mais comumente surgem nos doentes mais jovens e tendem a ter uma
aparência monomórfica microscopicamente. Exemplos incluem o sarcoma de Ewing, descrito anteriormente, e
o sarcoma sinovial. Em alguns casos, o efeito oncogênico desses rearranjos é razoavelmente bem
compreendido, mas em outros casos permanece desconhecido (Tabela 26-8).
Tabela 26-8
Anormalidades Cromossômicas em Tumores de Tecidos Moles
• Cariótipo complexo (80% a 85%): Esses tumores são geralmente aneuploides ou poliploides e apresentam
ganhos e perdas cromossômicos múltiplos e severos, nenhum dos quais sendo recorrentes, uma característica
que provavelmente leva a uma anomalia subjacente que produz instabilidade genômica. Exemplos incluem
leiomiossarcomas e sarcomas indiferenciados. Tais tumores são mais comuns em adultos e tendem a ser
morfologicamente pleomórficos.
A classificação dos tumores de partes moles continua a evoluir à medida que novas anomalias
genéticas moleculares são identificadas. Clinicamente, tumores de partes moles variam de lesões
autolimitadas benignas que exigem tratamento mínimo, aos de grau intermediário, com tumores localmente
agressivos com risco metastático mínimo, e, finalmente, às neoplasias altamente agressivas com risco de
metástases e mortalidade significativas. O termo sarcoma, nesse cenário, é aplicado de forma um tanto
inconsistente, de modo que alguns, mas não todos os tumores localmente agressivos, se enquadram nessa
categoria. Tumores com potencial metastático significativo são, obviamente, considerados sarcomas. A
classificação patológica integra a morfologia (p. ex., diferenciação muscular), a imuno-histoquímica e o
diagnóstico molecular (Tabela 26-9). Além do diagnóstico preciso, o grau (grau de diferenciação) e estágio
(tamanho e profundidade) são importantes indicadores de prognóstico.
Tabela 26-9
Tumores de Partes Moles
Tendo isso como uma ideia inicial, vamos considerar a seguir alguns tumores representativos ou especialmente
ilustrativos de partes moles.
Tumores de Tecido Adiposo
Lipoma
O lipoma, um tumor benigno da gordura, é o tumor de partes moles mais comum da vida adulta.
Esses tumores são subclassificados de acordo com a morfologia e/ou características moleculares características em
lipoma convencional, fibrolipoma, angiolipoma, lipoma de células fusiformes e mielolipoma.
 
 Mor fologia
O lipoma convencional, o subtipo mais comum, é uma massa bem encapsulada de adipócitos maduros.
Geralmente surge no tecido subcutâneo das extremidades proximais e tronco, mais frequentemente durante a
idade adulta média. Raramente os lipomas são grandes, intramusculares e mal circunscritos.
Os lipomas são moles, móveis e indolores (exceto o angiolipoma) e em geral são curados com uma excisão
simples.
Lipossarcoma
O lipossarcoma é um dos sarcomas mais comuns da vida adulta. Ele ocorre principalmente em pessoas com 50 a
60 anos de idade nos tecidos moles profundos das extremidades proximais e no retroperitônio. Amplificação do
12q13-q15 e a translocação t(12; 16) são características do lipossarcoma bem diferenciado e mixoide,
respectivamente. Um dos genes-chave na região amplificada do cromossomo 12q é MDM2, que você vai lembrar,
codifica um potente inibidor do p53. Os lipossarcomas pleomórficos contêm cariótipos complexos sem anomalias
genéticas reproduzíveis.
 
 Mor fologia
Lipossarcomas são histologicamente divididos em três subtipos morfológicos:
• Os lipossarcomas bem diferenciados contêm adipócitos com células fusiformes atípicas esparsas (Fig. 26-50A).
FIGURA 26-50 Lipossarcoma. A, Subtipo bem diferenciado consiste em adipócitos maduros e
células fusiformes dispersas com núcleos hipercromáticos. B, Lipossarcoma mixoide com
substância fundamental abundante e uma rica rede capilar na qual estão espalhados os
adipócitos imaturos e células redondas a ovais mais primitivas.
• O lipossarcoma mixoide contém matriz extracelular abundante e basofílica, capilares arborizantes e células
primitivas em vários estágios de diferenciação adipocítica, reminiscentes da gordura fetal (Fig. 26-50B).
• Lipossarcomas pleomórficos são compostos por lençóis de células anaplásicas, com núcleos bizarros e
quantidades variáveis de adipócitos imaturos (lipoblastos).
Todos os tipos de lipossarcoma recorrem localmente e muitas vezes de forma repetida, a menos que sejam
excisados de modo adequado. A variante bem diferenciada é relativamente indolente, o tipo mixoide/células
redondas é intermediário no seu comportamento maligno, e a variante pleomórfica geralmente é agressiva e
frequentemente gera metástases.
Tumores Fibrosos
Fasciite Nodular
A fasciite nodular é uma proliferação autolimitada de fibroblastos e miofibroblastos que
normalmente ocorre em adultos jovens nas extremidades superiores. Uma história de trauma está
presente em aproximadamente 25% dos casos e os tumores crescem rapidamente ao longo de várias semanas ou
meses, tipicamente não mais do que 5 cm. No passado, a fasciite nodular foi considerada uma lesão inflamatória
reativa, porém a identificação da t(17; 22), que produz um gene de fusão MYH9-USP6, indica que ela é uma
proliferação clonal, embora autolimitada. Parece que falta às células proliferativas alguma marca registrada de
câncer, como, talvez, a capacidade de evitar a senescência. Curiosamente, o COA (ver anteriormente), outro
tumor que fica em uma zona cinzenta entre proliferações reativas e neoplásicas, também contém genes de fusão
USP6. A fasciite nodular normalmente regride espontaneamente e, se extirpada, raramente recorre.
 
 Mor fologia
As lesões da fasciite nodular surgem na derme profunda, no subcutâneo ou no músculo. Macroscopicamente,
a lesãoé menor que 5 cm, circunscrita, ou ligeiramente infiltrativa. A lesão é ricamente celular e contém
fibroblastos e miofibroblastos tumefeitos e de aparência imatura, dispostos randomicamente ou em fascículos
curtos que lembram fibroblastos de cultura de tecidos (Fig. 26-51). É típico um gradiente de maturação
(zoneamento) que vai de celular, frouxo e mixoide a organizado e fibroso. As células variam em tamanho e
forma (fusiformes a estreladas), apresentam nucléolos conspícuos e abundantes figuras mitóticas. Linfócitos e
hemácias extravasadas são comuns, mas neutrófilos são incomuns.
FIGURA 26-51 Fasciite nodular com células fusiformes tumefeitas, orientadas aleatoriamente
e cercadas por estroma mixoide. Observe a atividade mitótica (cabeças de setas) e as
hemácias extravasadas.
Fibromatoses
Fibromatose Superficial
A fibromatose superficial é uma proliferação de fibroblastos infiltrativa que pode causar deformidade local, mas
tem um curso clínico inócuo. Todas as formas de fibromatose superficial afetam mais homens do que mulheres.
Elas são caracterizadas por fascículos largos e longos, nodulares ou mal definidos de fibroblastos, rodeados por
abundante colágeno denso. Vários subtipos clínicos foram identificados:
• Palmar (contratura de Dupuytren): Espessamento irregular ou nodular da fáscia palmar uni ou bilateral (50%).
Após alguns anos, a fixação da lesão à pele sobrejacente leva à formação de rugosidades de abaulamentos. Ao
mesmo tempo, desenvolve-se uma contratura com flexão, principalmente do quarto e quinto dedos da mão,
lenta e progressivamente.
• Plantar: Comum em pacientes jovens, unilateral e sem contraturas.
• Peniana (doença de Peyronie): Induração ou massa palpável no aspecto dorsolateral do pênis. Eventualmente,
pode causar curvatura anormal da haste ou constrição da uretra, ou ambas.
Em cerca de 20% a 25% dos casos, as fibromatoses palmar e plantar se estabilizam e não progridem, em
alguns casos apresentando resolução espontânea. Algumas lesões recorrem após a excisão, particularmente a
variante plantar.
Fibromatose Profunda (Tumores Desmoides)
Fibromatoses profundas são massas grandes, infiltrativas, que frequentemente recorrem, mas não
metastatizam. Ocorrem com mais frequência da adolescência até os 30 anos, predominantemente em mulheres.
A fibromatose abdominal geralmente surge nas estruturas do musculoaponeuróticas da parede abdominal
anterior, mas os tumores podem surgir nas cinturas dos membros ou no mesentério. Fibromatoses profundas
contêm mutações nos genes APC ou β-catenina, ambos os quais levam a um aumento da sinalização de Wnt. A
maioria dos tumores é esporádica, mas os indivíduos com polipose adenomatosa familiar (síndrome de Gardner,
Cap. 17), que têm mutações germinativas APC, estão predispostos a fibromatose profunda.
 
 Mor fologia
Fibromatoses são massas branco-acizentadas, firmes e mal demarcadas, que variam de 1 a 15 cm em seu
maior diâmetro. Elas são elásticas e resistentes, e exibem infiltração marcante dos músculos, nervos e gordura
adjacente. Fibroblastos citologicamente brandos, dispostos em amplos fascículos curvos em meio ao colágeno
denso, são o padrão histológico característico (Fig. 26-52). A histologia se assemelha a uma cicatriz.
FIGURA 26-52 Fibromatose infiltrando entre as células do músculo esquelético.
Além da possibilidade de ser desfigurante ou incapacitante, a fibromatose profunda é, por vezes, dolorosa. Por
causa da natureza extensivamente infiltrante, a excisão completa é muitas vezes difícil. Os esforços recentes têm
se concentrado na terapia com inibidores de ciclo-oxigenase 2, inibidores de tirosina-cinase, ou bloqueio hormonal
(tamoxifeno).
Tumores de Músculo Esquelético
Neoplasias do músculo esquelético, em contraste com outros histotipos mesenquimais, são quase todas malignas.
A variante benigna, o rabdomioma, é frequente em indivíduos com esclerose tuberosa e é discutida no Capítulo
28.
Rabdomiossarcoma
Rabdomiossarcoma é um tumor mesenquimal maligno com diferenciação para músculo esquelético.
Três subtipos são reconhecidos: o alveolar (20%), o embrionário (60%) e o pleomórfico (20%). O rabdomiossarcoma
(alveolar e embrionário) é o sarcoma de partes moles mais comum na infância e adolescência, geralmente
aparecendo antes dos 20 anos. O rabdomiossarcoma pleomórfico é visto predominantemente em adultos. As
formas pediátricas surgem, muitas vezes, nos seios nasais, cabeça e pescoço e no trato geniturinário, locais que
normalmente não contêm muito músculo esquelético, ressaltando a noção de que sarcomas não surgem de
células musculares maduras, terminalmente diferenciadas. Os subtipos embrionário e pleomórfico são
geneticamente heterogêneos. O rabdomiossarcoma alveolar contém, frequentemente, fusões do gene FOXO1
tanto com o gene PAX3 quanto com o PAX7, rearranjos marcados pela presença das translocações (2; 13) ou (1;
13), respectivamente. O PAX3 é um fator de transcrição que inicia a diferenciação muscular esquelética, e parece
que a proteína de fusão quimérica PAX3-FOXO1 interfere com o programa de expressão gênica que comanda a
diferenciação, um mecanismo semelhante a muitas das proteínas de fusão do fator de transcrição encontradas em
várias formas de leucemia aguda.
 
 Mor fologia
O rabdomiossarcoma embrionário se apresenta como massa infiltrativa, ecida e acinzentada. As células
tumorais imitam o músculo esquelético em várias fases do desenvolvimento embrionário e consistem em lençóis
tanto de células redondas primitivas como de células fusiformes em estroma mixoide (Fig. 26-53A). Os
rabdomioblastos com estriações cruzadas visíveis podem estar presentes. O sarcoma botrioide, descrito no
Capítulo 22, é uma variante do rabdomiossarcoma embrionário que se desenvolve nas paredes das estruturas
ocas, revestidas por mucosas, como a nasofaringe, ducto biliar comum, bexiga e vagina. No local onde o tumor
entra em contato com a mucosa de um órgão, forma-se uma zona submucosa de hipercelularidade, conhecida
como camada de câmbio.
FIGURA 26-53 Rabdomiossarcoma. A, Subtipo embrionário, composto de células malignas
que vão desde primitivas e redondas até densamente eosinófilas com diferenciação para
músculo esquelético. B, Rabdomiossarcoma alveolar com diversos espaços, revestidos por
células tumorais redondas, uniformes, não coesivas.
O rabdomiossarcoma alveolar é atravessado por uma rede de septos fibrosos que dividem as células em
aglomerados ou agregados, criando uma semelhança grosseira com os alvéolos pulmonares. As células no centro
dos agregados são descoesivas, enquanto aquelas na periferia se aderem ao septo. As células tumorais são
redondas, uniformes, com pouco citoplasma — estrias transversais não são uma característica comum (Fig. 26-
53B).
O rabdomiossarcoma pleomórfico é caracterizado por numerosas células tumorais eosinfolílicas e grandes,
algumas vezes multinucleadas e bizarras, e pode assemelhar-se histologicamente a outros sarcomas
pleomórficos. Marcadores imuno-histoquímicos (p. ex., miogenina) são normalmente necessários para confirmar
a diferenciação rabdomioblástica.
Rabdomiossarcomas são neoplasias agressivas, geralmente tratadas com quimioterapia e cirurgia, com ou sem
radioterapia. O tipo histológico e a localização do tumor influenciam a sobrevida. A variante botrioide de
rabdomiossarcoma embrionário tem o melhor prognóstico, enquanto o subtipo pleomórfico é muitas vezes fatal.
Tumores do Músculo Liso
Leiomioma
O leiomioma, um tumor benigno do músculo liso, muitas vezes, surge no útero; na verdade, os leiomiomas
uterinos são a neoplasia mais comum em mulheres (Cap. 22). Desenvolvem-se em 77% das mulheres e,
dependendo do seu número, tamanho e localização, podem causar vários sintomas, incluindo a infertilidade.
Leiomiomas também podem surgir nos músculos eretores de pelos (leiomiomas pilares) encontrados na pele,
mamilos, escroto, lábios e, raramente, nos tecidos moles profundos e camadas musculares do intestino.
Leiomiomas pilares podem ser múltiplos e dolorosos. O fenótipo demúltiplos leiomiomas cutâneos pode ser
transmitido como um traço autossômico dominante que também está associado aos leiomiomas uterinos e ao
carcinoma de células renais — a síndrome de leiomiomatose hereditária e de câncer de células renais. Essa desordem
está associada à mutação com perda de função no gene da fumarato hidratase, localizada no cromossomo
1q42.3. A fumarato hidratase é uma enzima que participa no ciclo de Krebs e essa associação constitui, assim, um
exemplo intrigante da ligação entre alterações metabólicas e certas formas de neoplasia.
Leiomiomas de partes moles têm geralmente de 1 a 2 cm e são compostos por fascículos de células fusiformes
densamente eosinófilas, que tendem a se cruzarem em ângulos retos. As células tumorais apresentam um núcleo
alongado e de extremidades arredondadas, com mínima atipia e poucas figuras de mitose. Lesões solitárias são
facilmente curadas. No entanto, tumores múltiplos podem ser tão numerosos que a remoção cirúrgica completa é
impraticável.
Leiomiossarcoma
O leiomiossarcoma é responsável por 10% a 20% dos sarcomas de partes moles. Ocorrem em adultos e acometem
mais mulheres do que homens. A maioria desenvolve-se nos tecidos moles profundos das extremidades e no
retroperitônio. Uma forma particularmente mortal surge a partir dos grandes vasos, especialmente a veia cava
inferior. O leiomiossarcoma têm genótipos complexos que resultam de defeitos que levam a uma profunda
instabilidade genômica.
 
 Mor fologia
Os leiomiossarcomas apresentam-se como massas firmes e indolores. Os tumores retroperitoneais podem ser
grandes e volumosos, causando sintomas abdominais. Eles consistem de células fusiformes eosinófilas com
núcleos de extremidades arredondadas, hipercromáticos, dispostos em fascículos entrelaçados.
Ultraestruturalmente, as células tumorais contêm feixes de filamentos finos com corpos densos e vesículas
pinocíticas, e células individuais são cercadas por lâmina basal. Na imuno-histoquímica, elas se coram com
anticorpos para actina de músculo liso e desmina.
O tratamento depende do tamanho, localização e grau do tumor. Leiomiossarcomas superficiais ou cutâneos
são geralmente pequenos e têm um bom prognóstico, ao passo que os do retroperitônio são grandes, não podem
ser totalmente extirpados e causam a morte tanto por extensão local quanto por disseminação metastática,
especialmente para os pulmões.
Tumores de Origem Incerta
Embora muitos tumores de partes moles possam ser atribuídos aos tipos histológicos reconhecíveis, uma grande
proporção de tumores não recapitula qualquer linhagem mesenquimal conhecida. Esse grupo inclui exemplos
com cariótipos simples e complexos; um de cada tipo está descrito a seguir.
Sarcoma Sinovial
O sarcoma sinovial foi assim chamado porque os primeiros casos descritos surgiram nos tecidos moles perto da
articulação do joelho, e uma relação morfológica com membrana sinovial foi postulada. No entanto, esse nome é
um equívoco, uma vez que esses tumores podem se apresentar em locais (parede torácica, cabeça e pescoço) que
carecem de membrana sinovial e suas características morfológicas são inconsistentes com a origem em
sinoviócitos. Sarcomas sinoviais são responsáveis por aproximadamente 10% de todos os sarcomas de partes
moles e são classificados como o quarto tipo de sarcoma mais comum. A maioria ocorre em pessoas na faixa dos
20 aos 40 anos. Os pacientes geralmente apresentam-se com uma massa profunda que está presente há vários
anos. A maioria dos sarcomas sinoviais mostra uma translocação cromossômica característica t (x; 18) (p11; q11),
produzindo genes de fusão SS18-SSX1, -SSX2 ou -SSX4 que codificam fatores de transcrição quiméricos.
 
 Mor fologia
Sarcomas sinoviais são morfologicamente mono ou bifásicos. O sarcoma sinovial monofásico é constituído por
células fusiformes uniformes com citoplasma escasso e cromatina densa crescendo em fascículos curtos e
amontoados. Muitos tumores historicamente classificados como fibrossarcomas provavelmente seriam
classificados como sarcomas sinoviais nos dias de hoje. Os tumores podem calcificar. O tipo bifásico contém,
além do componente de células fusiformes descrito, estruturas semelhantes a glândulas compostas de células
epitelioides cuboides a colunares (Fig. 26-54). A imuno-histoquímica é útil para identificar esses tumores, uma
vez que as células de tumor, especialmente no tipo bifásico, são positivas para os marcadores epiteliais (p. ex.,
queratinas), diferenciando-os da maioria dos outros sarcomas.
FIGURA 26-54 Sarcoma sinovial revelando a aparência bifásica clássica com células
fusiformes e arranjos semelhantes a glândulas.
Sarcomas sinoviais são tratados de forma agressiva com a cirurgia de preservação de membro e
frequentemente quimioterapia. A sobrevida em 5 anos varia de 25% a 62%, em relação ao estágio e à idade do
paciente. Os lugares mais comuns de metástases são o pulmão e, ocasionalmente, os linfonodos regionais.
Sarcoma Pleomórfico Indiferenciado
Sarcoma pleomórfico indiferenciado (SPI) inclui tumores mesenquimais malignos com células pleomórficas de alto
grau, que não podem ser classificados em outra categoria com uma combinação de histomorfologia,
imunofenotipagem, ultraestrutura ou genética molecular. Apesar dos avanços na caracterização molecular de
sarcomas, o SPI representa a maior categoria de sarcomas em adultos. A maioria surge nos tecidos moles
profundos das extremidades, especialmente na coxa de adultos de meia-idade ou mais velhos. O diagnóstico de
fibro-histiocitoma maligno (FHM), às vezes usado como sinônimo de SPI, não é mais utilizado porque (1) a
categoria incluiu ambos os tumores indiferenciados e outros que foram reclassificados com métodos de imuno-
histoquímica ou moleculares, e (2) não existe consenso para a definição morfológica de fibro-histiocítico. Não
surpreendentemente, as mudanças genéticas reproduzíveis não são típicas do SPI. A maioria dos tumores é
aneuploide, com múltiplas alterações cromossômicas estruturais e numéricas.
 
 Mor fologia
SPI são geralmente grandes massas carnosas, branco-acinzentadas, e podem crescer bastante (10 a 20 cm),
dependendo do compartimento anatômico. Necrose e hemorragia são comuns. Eles consistem em lençóis de
células poligonais a fusiformes, anaplásicas e grandes, com núcleos hipercromáticos irregulares e, muitas vezes,
bizarros (Fig. 26-55). As figuras de mitose, incluindo formas não simétricas atípicas, são abundantes, como o é a
necrose de coagulação. Por definição, as células tumorais não possuem diferenciação junto a linhagens
reconhecidas.
FIGURA 26-55 Sarcoma pleomórfico indiferenciado revelando células anaplásicas fusiformes
a poligonais.
SPI são tumores malignos agressivos, tratados com cirurgia e quimioterapia adjuvante e/ou radioterapia. O
prognóstico é geralmente pobre, com metástases em 30% a 50% dos casos.
 
 Con ceit os-ch ave
Tumores de Tecidos Moles
 A categoria das neoplasias de partes moles descreve tumores que não se enquadram nas categorias de epitelial,
esquelético, sistema nervoso central, hematopoiético ou tecidos linfoides. Um sarcoma é um tumor
mesenquimal maligno.
 Apesar de todos os tumores de partes moles provavelmente surgirem de células-fonte mesenquimais pluripotentes, em vez
de células maduras, os tumores podem ser classificados em:
 Tumores que recapitulam um tecido mesenquimal maduro (p. ex., músculo esquelético), que podem ser
ainda subdivididos em formas benignas e malignas.
 Tumores compostos por células para as quais não existe qualquer contrapartida normal (p. ex., sarcoma
sinovial, sarcoma pleomórfico indiferenciado).
 Os sarcomas com cariótipo simples demonstram anormalidades cromossômicas e moleculares reproduzíveis
que contribuem para a patogenia e são suficientemente específicos para ter utilidade diagnóstica.
 A maioria dos sarcomas adultos tem cariótipos complexos, tende a ser pleomórfica e geneticamente
heterogênea, com um prognóstico pobre.
Agradecimento
Gostaríamos de agradecer ao Dr. Andrew Rosenberg por suaexcepcional contribuição para edições anteriores
deste capítulo.
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*As contribuições do Dr. Andrew Rosenberg para este capítulo nas muitas edições passadas são gratamente reconhecidas.