Aminoglicosídeos: Espectro e Mecanismo de Ação

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Introdução 
• São bactericidas que atuam somente contra 
gram-negativas aeróbicos → Não são de 
amplo espectro; 
• São iônicos → Não são absorvidos por via oral 
e não atravessam a barreira 
hematoencefálica; 
• Alguns são compostos naturais → 
Actinomicetos e outros são semissintéticos → 
Amicacina e netilmicina. 
Espectro: 
➔ Bactérias aeróbicas gram-negativas (E. coli, 
Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Morganella, 
Serratia, Citrobacter, Pseudomonas); 
Associados com beta-lactâmicos: 
➔ Enterococo ; 
➔ Neisseria gonorrhoeae (altas doses); 
➔ Mycobacterium tuberculosis; 
Pequena atividade contra: 
➔ Anaeróbicos e facultativos (para entrar nas 
bactérias os aminoglicosídeos dependem de uma 
proteína dependente de oxigênio → Anaeróbicos não 
apresentam essas proteínas); 
➔ Gram-positivos (monoterapia) 
Também eficazes contra Haemophilus influenzae, 
Moraxella catarrhalis e Shigella → nesses casos não 
são drogas de 1ª. escolha. 
 
Quando associados à betalactâmico ou 
glicopeptideo, os aminoglicosídeos vão apresentar 
atividade contra bactérias gram-positivas ⇢	
sinergismo	
 
- Rapidamente bactericidas; 
- Ação depende da concentração e não do tempo → 
Precisa de um pico, de uma concentração alta, para 
alterar a síntese proteica. Depois disso o 
aminoglicosídeo pode ir embora, ele não precisa ficar 
em contato com a bactéria → Efeito pós-antibiótico; 
- Atividade inibitória persiste mesmo com 
concentrações inibitórias mínima (CIM); 
 
 
 
Antibióticas tempo-dependente ⇢	 precisam em 
contato com a bactéria 	
Antibióticos concentração-dependente ⇢ não 
precisam estar em contato com a bacteria 
 
Mecanismo de ação 
Os aminoglicosídeos são inibidores irreversíveis da 
síntese proteica, mas não se conhece o mecanismo 
exato para a atividade bactericida. Dentro da célula, 
eles se ligam a proteínas ribossomais específicas da 
subunidade 30S. Foram definidos três mecanismos de 
resistência principais: 
1. Produção de uma enzima transferase ou de 
enzimas que inativam o aminoglicosídeo por 
adenilação, acetilação ou fosforilação → 
principal tipo de resistência encontrado 
clinicamente; 
2. Impedimento da entrada do aminoglicosídeo 
na célula → pode ser genotípico, resultando de 
mutação ou deleção de uma proteína porina 
ou de proteínas envolvidas no transporte e na 
manutenção do gradiente eletroquímico; ou 
fenotípico, decorrendo de condições de 
crescimento sob as quais o processo de 
transporte dependente de oxigênio acima 
descrito não esteja funcional; 
3. A proteína receptora na subunidade 
ribossomal 30S pode ser deletada ou alterada 
em consequência de uma mutação. 
 
Famarcocinetica 
são muito mal absorvidos no TGI, e quase a totalidade 
da dose oral é excretada nas fezes após 
administração oral, sendo geralmente administrados 
por via parenteral. No entanto, os fármacos podem ser 
absorvidos quando há ulcerações. A meia-vida normal 
dos aminoglicosídeos no soro é de 2-3h, aumentando 
para 24-48h nos pacientes com insuficiência renal. 
São compostos muito polarizados que não penetram 
de imediato nas células, sendo em grande parte 
excluídos do SNC e dos olhos. Mesmo após a 
administração parenteral, as concentrações dos 
aminoglicosídeos não são altas na maioria dos 
Aminoglicosídeos 
farmacologia 
tecidos, excetuando-se o córtex renal. A concentração 
na maioria das secreções também é baixa; na bile, 
pode alcançar 30% do nível sanguíneo. Com terapia 
prolongada, a difusão para o interior do líquido pleural 
ou sinovial pode resultar em concentrações de 50 a 
90% da concentração plasmática. 
 
Os aminoglicosídeos apresentam a propriedade de 
morte dependente da concentração, quando em 
concentrações mais altas matam uma proporção 
maior de bactérias com maior velocidade. Também 
apresentam um efeito pós-antibiótico significativo, de 
forma que a atividade antibacteriana persiste além do 
período em que o medicamento está presente em 
quantidade mensurável. O efeito pós-antibiótico dos 
aminoglicosídeos pode durar várias horas. Quando 
administrados com um antibiótico ativo contra a 
parede bacteriana (um β-lactâmico ou a 
vancomicina), os aminoglicosídeos apresentam um 
efeito de morte sinérgica contra determinadas 
bactérias. O efeito combinado dos fármacos é maior 
do que o previsto para cada medicamento 
isoladamente. Esta sinergia é importante em 
determinados quadros clínicos, como na endocardite. 
 
Como dependem de tempo e concentração, é pouco 
provável que reações adversas ocorram antes que se 
alcance um determinado limiar de concentração, 
mas, uma vez atingida essa concentração, o tempo 
além desse limiar se torna crítico. Em doses 
clinicamente relevantes, o tempo total acima do limiar 
é maior com múltiplas doses menores do fármaco do 
que com uma única dose maior. Inúmeros estudos 
clínicos demonstram que uma dose única diária de 
aminoglicosídeo é tão efetiva – e provavelmente 
menos tóxica – do que múltiplas doses menores. Por 
conseguinte, muitos especialistas hoje em dia 
recomendam que os aminoglicosídeos sejam 
administrados como uma dose única diária em 
diversas situações clínicas. 
 
Efeitos colaterais 
São ototóxicos e nefrotóxicos. É mais provável a 
ocorrência de ototoxicidade e de nefrotoxicidade 
quando a terapia continua por mais de 5 dias, em 
doses mais elevadas, nos idosos e no quadro de 
insuficiência renal. O uso concomitante com 
diuréticos de alça ou outros agentes antimicrobianos 
nefrotóxicos (p. ex., vancomicina ou anfotericina) pode 
potencializar a nefrotoxicidade, devendo ser evitado, 
quando possível. A ototoxicidade pode manifestar-se 
como comprometimento auditivo, resultando em 
zumbido e perda da audição de alta frequência, ou 
como lesão vestibular, evidenciado por vertigem, 
ataxia e perda do equilíbrio. A nefrotoxicidade resulta 
em níveis séricos crescentes de creatinina ou em 
depuração reduzida da creatinina. 
 
Estreptomicina 
Infecções por micobactérias → Agente de segunda 
linha para tratamento da tuberculose. Possui 
administração por via IM ou IV. Deve ser empregada 
apenas em combinação com outros agentes, já que a 
resistência ribossomal à estreptomicina desenvolve-
se com rapidez, limitando sua função como agente 
isolado. 
Infecções não tuberculosas → Agente de segunda 
linha para tratamento da tuberculose. Possui 
administração por via IM ou IV. Deve ser empregada 
apenas em combinação com outros agentes, já que a 
resistência ribossomal à estreptomicina desenvolve-
se com rapidez, limitando sua função como agente 
isolado. Na peste, na tularemia e, por vezes, na 
brucelose, é administrada por via IM em combinação 
com tetraciclina oral. A penicilina associada à 
estreptomicina é eficaz para endocardite 
enterocócica e para tratamento por duas semanas da 
endocardite por estreptococos viridans. A gentamicina 
substituiu em grande parte a estreptomicina nessas 
indicações. A estreptomicina permanece sendo útil no 
tratamento das infecções enterocócicas, porque 
alguns dos isolados enterocócicos resistentes à 
gentamicina serão sensíveis à estreptomicina. 
Efeitos colaterais → Febre, erupções cutâneas e outras 
manifestações alérgicas podem resultar de 
hipersensibilidade (mais comum em tratamentos 
prolongados, como tuberculose). A toxicidade 
vestibular tende a ser irreversível. A estreptomicina 
administrada durante a gravidez pode causar surdez 
no neonato e está contraindicada. 
 
Gentamicina 
Ela é ativa isoladamente, mas também tem efeito 
sinérgico com antibióticos β-lactâmicos, contra 
bastonetes Gram-negativos que podem ser 
multirresistentes. Como todos os aminoglicosídeos, a 
gentamicina não tem atividade contra anaeróbios. Os 
estreptococos e os enterococos são relativamente 
resistentes à gentamicina em razão de sua 
incapacidade de penetrar na célula. Contudo, a 
gentamicina em combinação com a vancomicina ou 
com penicilina produz um potente efeito bactericida 
que se deve, em parte, ao aumento na captação do 
fármaco que ocorre com a inibição da síntese da 
parede celular. As bactériasG- resistentes à 
gentamicina comumente são sensíveis à amicacina, 
que é muito mais resistente à atividade da enzima 
modificadora. A enzima enterocócica que modifica a 
gentamicina é uma enzima bifuncional que também 
inativa a amicacina, a netilmicina e a tobramicina, 
mas não a estreptomicina.A última é modificada por 
outra enzima. Isso acontece porque alguns 
enterococos resistentes à gentamicina são sensíveis 
à estreptomicina. 
 
Administração IM ou IV → A gentamicina é usada 
principalmente nas infecções graves causadas por 
bactérias G- com probabilidade de serem resistentes 
a outros fármacos, em especial P. aeruginosa, 
Enterobacter sp., Serratia marcescens, Proteus sp., 
Acinetobacter sp., e Klebsiella sp. Geralmente, ela é 
empregada em combinação com um segundo 
agente já que um aminoglicosídeo isolado pode não 
ser efetivo para infecções fora do trato urinário. A 
gentamicina, em combinação com um antibiótico 
ativo contra a parede celular, também está indicada 
no tratamento da endocardite provocada por 
bactérias Gram-positivas (estreptococos, 
estafilococos e enterococos). 
 
Adm tópica e ocular → Cremes, pomadas e soluções 
com sulfato de gentamicina têm sido empregados 
para o tratamento de queimaduras, feridas ou lesões 
cutâneas infectadas e na tentativa de evitar infecções 
por cateter intravenoso, mas a gentamicina tópica é 
parcialmente inativada por exsudatos purulentos. 
 
Efeitos colaterais → A nefrotoxicidade geralmente é 
reversível e requer ajuste da posologia, devendo levar 
à reconsideração imediata da necessidade do 
fármaco, sobretudo quando há um agente alternativo 
menos tóxico. A ototoxicidade, que tende a ser 
irreversível, manifesta-se principalmente na forma de 
disfunção vestibular, mas também é possível haver 
perda da audição. 
 
Usos clínicos 
 
Fármaco Usos clínicos 
Estreptomicina Espectro mais 
limitado, porém, muito 
eficaz contra 
tuberculose resistente 
(Mycobacterium 
tuberculosis) e 
brucelose. 
 
Amicacina Escolha em infecções 
hospitalares graves 
por bactérias gram-
negativas. Trata 
Mycobacterium 
tuberculosis que a 
estreptomicina não 
consegue tratar. 
 
Penicilina G + 
aminoglicosídeo 
Endocardite 
enterocócica, 
estreptocócica 
(S.viridans) e 
estafilocócica. 
 
 
 
 
Gentamicina 
Infecções graves do 
sistema nervoso 
central (meningites), 
septicemia, infecções 
pélvicas, infecções 
intra-abdominais. 
 
 
 
 
Neomicina 
Infecções em 
queimaduras, feridas 
e úlceras. 
Encefalopatia 
hepática - Inibe a 
glutaminase. Não 
indicada na gravidez.