biomedicina_BR - Apostila - Hepatologia

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Hepatologia
15ª edição
Equipe SJT Editora
Clínica médica – Hepatologia. São Paulo: SJT Editora, 2015.
ISBN 978-85-8444-069-6 
Copyright © SJT Editora
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Questões Comentadas
sUMÁRIO
1 Abordagem diagnóstica em hepatologia 9
2 Icterícia 26
3 Hepatite autoimune (HAI) 40
4 Cirrose biliar primária 49
5 Colangite esclerosante primária (CEP) 56
6 Hemocromatose hereditária (HH) 62
7	 Deficiência	de	alfa-1-antitripsina	(α-1AT)	 	 67
8 Doença de Wilson 71
9	 Porfiria	 	 78
10 Hepatopatia induzida por drogas 83
11	 Doença	alcoólica	do	fígado	 	 91
12 Esteato hepatite não alcoólica (EHNA) 102
13	 Insuficiência	hepática	aguda	(IHA)	 	 108
14 Cirrose hepática 122
15 Hemorragia digestiva alta varicosa no cirrótico 130
16 Ascite 142
17 Peritonite bacteriana espontânea (PBE) 155
18 Síndrome hepatorrenal (SHR) 160
19	 Encefalopatia	hepática	(EH)	 	 164
20	 Questões	para	treinamento	–	Temas	gerais	 	 173
21	 Gabarito	comentado	–	Temas	gerais	 	 195
22 Questões para treinamento – Cirrose e suas complicações 227
23 Gabarito comentado – Cirrose e suas complicações 246
283
Capítulo
Abordagem 
diagnóstica em 
hepatologia
1
Hepatologia | Clínica médica
SJT Residência Médica - 201510
Introdução
A denominação genérica e imprópria de “testes 
de função hepática” inclui testes que avaliam de fato a 
função do fígado, como albumina e tempo de protrom-
bina, e outros que diagnosticam alterações na função 
excretória (bilirrubinas) ou lesões hepatocelulares e/
ou colestáticas (enzimas hepáticas). Por outro lado, a 
reserva funcional do órgão pode ser mais bem avalia-
da por testes menos comuns na prática, que avaliam a 
capacidade de depuração de determinadas substâncias 
pelo fígado.
Do ponto de vista didático, os testes laborato-
riais hepáticos podem ser divididos em quatro grupos 
principais:
 � testes que avaliam a lesão hepatocelular;
 � testes que avaliam a colestase;
 � testes que avaliam a síntese proteica;
 � testes que avaliam a capacidade residual funcional.
Os verdadeiros testes de função hepática avaliam 
a capacidade de síntese do fígado ou determinam sua 
capacidade de captar ou eliminar substâncias da circu-
lação ou de metabolizar e alterar reagentes. O indica-
dor mais empregado da função de síntese hepática 
é a albumina, embora não seja altamente sensível, 
podendo ser afetada por má nutrição, nefropatia e 
outros fatores.
Proteínas totais e frações
A produção de albumina se processa em hepató-
citos indistintamente distribuídos entre o espaço por-
tal e a veia centrolobular. Nem todos, no entanto, se 
prestam a esta função. Assim, logo após o nascimento, 
apenas 5% destas células parenquimatosas sintetizam 
albumina, sendo que cinco anos mais tarde ela já se 
encontra presente em 15% dos hepatócitos e no adul-
to normal estende-se por 36% deles.
Trata-se da principal proteína de exportação, 
sendo sintetizados 120 a 200 mg/kg de peso corpóreo 
ao dia com o pool total de 4 a 5 kg, quantidade que 
dobra nas situações em que suas concentrações plas-
máticas se reduzem.
Níveis séricos mostram-se normais naqueles 
com hepatite viral aguda leve, ou pouco alterada, tem-
porariamente, naqueles em que a necrose celular é 
mais extensa. Este comportamento somente passará 
a ser observado a partir dos 15 dias de agressão hepa-
tocitária inicial (vida média da albumina entre 15 e 21 
dias). Em geral, níveis baixos de albumina indicam 
mau prognóstico da síntese.
Pacientes com doenças crônicas do fígado evo-
luem com redução da reserva de hepatócitos funcio-
nantes, hipertensão portal e circulação colateral. Estas 
situações anatomofuncionais levam a:
1. maior síntese e menor catabolismo das imu-
noglobulinas;
2. maior resposta anticórpica e antígenos de 
liberação pelas células intestinais. Isto ocorre pelo 
desvio do sangue do parênquima hepático ou por in-
capacidade das células do SRE em inativar antígenos 
intestinais e endotoxinas. Estas alterações são mais 
acentuadas naqueles com icterícia, hipoalbuminemia 
com sinais de coagulopatia, ascite e varizes de esôfago.
Elevação predominante da fração IgM observa-
-se em portadores de cirrose biliar primária, IgG nas 
hepatites crônicas ativase IgA na cirrose alcoólica. São 
frações produzidas a partir da estimulação dos linfó-
citos B, traduzindo mais precisamente inflamação do 
que reserva funcional do parênquima.
Principais proteínas produzidas pelo fígado
Proteína Função Associação com 
doença hepática
Albumina Proteína carrea-
dora, reguladora 
osmótica
Diminuída na doença 
hepática crônica
Alfafetoproteína Proteína 
carreadora
Aumentada no carci-
noma hepatocelular
α-1-antitripsina Inibe elastina Mutações causam 
doença respiratória e 
hepática
Ceruloplasmina Ferroxidase Diminuída na doença 
de Wilson
Fibrinogênio Precursor da fi-
brina, processo 
cicatricial
Diminuído na doença 
hepática crônica
Transferrina Proteína carrea-
dora de ferro
Aumentada na 
deficiência de ferro
Ferritina Forma de arma-
zenamento de 
ferro
Aumentada na 
hemocromatose
Tabela 1.1
Causas de baixa concentração plasmática de albumina
Síntese reduzida
 • Má nutrição
 • Má absorção
 • Doença hepática
 • Doença maligna
Perda aumentada
 • Proteinúria (síndrome nefrótica)
 • Enteropatia perdedora de proteína (doença inflamatória 
intestinal)
 • Queimaduras
 • Doença cutânea exsudativa
1 Abordagem diagnóstica em hepatologia
11
Causas de baixa concentração plasmática de albumina 
(Cont.)
Catabolismo aumentado
 • Estados hipercatabólicos (pós-operatório)
Distribuição alterada intraextravascular e no estado 
de hipermeabilidade vascular
 • Doenças infl amatórias – rejeição de fase aguda
 • Hiperidratação
 • Variação genética
 • Analbuminemia
 • Síntese interrompida
 • Doenças infl amatórias agudas ou crônicas
Tabela 1.2
Reserva funcional
Parâmetros 
laboratoriais
Boa Pouco
alterada
Muito 
alterada
Bilirrubinas 
totais
< 2,5 mg% 2,5 a 6 mg% > 6 mg%
Albuminemia > 3,5 mg% 2,5 a 3,5 mg% < 2,5 mg%
Atividade de 
protrombina
80% a 100% 40% a 79% < 40%
Pseudocolines-
terase*
1.900 a 
3.200 UI
800 a 1.900 
UI
< 800 UI
Tabela 1.3 *Enzima sintetizada exclusivamente pelo fígado.
Fatores de coagulação
O fígado assume um papel essencial nos mecanis-
mos de hemostasia. É um órgão que sintetiza todos os 
fatores de coagulação, inclusive uma porcentagem do 
fator VIII. Também de síntese hepática são os anticoa-
gulantes endógenos, bem como o inibidor tipo 1 do ati-
vador do plasminogênio tecidual. Dos fatores sinteti-
zados pelo fígado, os fatores II, VII, IX, X e proteínas 
C e S são vitamina K dependente, diante de um qua-
dro de disfunção hepática grave haverá uma coagulo-
patia resultante da incapacidade de síntese hepática. 
O fator VIII, nessa situação, pode se encontrar eleva-
do em virtude de:
1. sendo uma proteína (antígeno vWF) de reação 
de fase aguda, é maior sua produção em nível do SRE;
2. é menor o clareamento realizado pelo fígado 
lesado;
3. o antígeno vWF é sintetizado por células en-
doteliais vasculares, assim como o fator VIII. É impor-
tante ressaltar que suas concentrações são baixas na 
coagulação intravascular disseminada e elevadas nas 
hepatites fulminantes.
A dosagem do fator V(fator lábil) é um excelente 
marcador prognóstico na evolução da insufi ciência he-
pática fulminante, assim como as baixas dosagens do 
fi brinogênio. 
Tempo de protrombina
O fígado é responsável pela síntese de vários des-
tes fatores: fator I (fi brinogênio), fator II (protrombi-
na), fator V, fator VII, fator IX, fator XII e fator XIII. 
Apenas o fator de von Willebrand e as proteínas fi bri-
nolíticas não são sintetizados no fígado.
O tempo de protrombina (TP) é usado como 
ferramenta de triagem e como um teste quantitativo 
para fatores de coagulação nas vias extrínsecas e co-
muns da coagulação.
O teste será prolongado em pacientes com dis-
túrbios congênitos ou adquiridos que reduzem a ati-
vidade dos fatores I (fi brinogênio), II (protrombina), 
V, VII e X e em vigência de terapia com anticoagulante 
oral (marevan). Atualmente emprega-se, em lugar do 
tempo de protrombina, a determinação do INR.
Nos casos em que a atividade de protrombina 
estiver alterada (< 50%), realiza-se o teste da vitami-
na K (já que vários fatores dependem dessa vitamina 
para absorção: fatores II, VII, IX, X). Administram-se 
por três dias 2 a 10 mg de vitamina K por via intra-
muscular ou endovenosa e depois repete o tempo de 
protrombina. Em casos de correção, suspeita-se de ic-
terícia obstrutiva ou má absorção, e em casos de não 
correção, insufi ciência hepatocelular ou coagulopatia 
de consumo.
Determinação do INR
Uma consequência indesejada da terapia com 
anticoagulante oral pode ser a tendência ao sangra-
mento. Para maximizar os efeitos terapêuticos deseja-
dos dos anticoagulantes e minimizar o sangramento, 
a Organização Mundial da Saúde (OMS) recomenda 
um procedimento para padronizar a análise e o trata-
mento. Tal procedimento está baseado no índice In-
ternacional de Normalização (INR). O INR é calculado 
usando-se a relação do TP do paciente e a média de 
uma faixa de referência normal (NRR média), deter-
minada por laboratório com o uso de aparelho, méto-
dos de coleta de sangue e a técnica de análise naquele 
laboratório ou, como muitos laboratórios preferem, 
controle comercial.
INR = (TP do paciente)ISI / (NRR média)
O Índice de Sensibilidade Internacional (ISI) é 
uma medida da sensibilidade de uma tromboplastina/
aparelho para os fatores de coagulação. Os valores do 
ISI são designados por comparação com um material de 
referência primária. Os reagentes de alta sensibilidade 
têm valores de ISI baixos, fornecidos pelo fabricante da 
tromboplastina e que podem variar a cada lote.
Hepatologia | Clínica médica
SJT Residência Médica - 201512
Estudos mostraram que tromboplastinas com ISI 
maiores resultaram em variações maiores nos tempos, 
porcentagens e relação.
O INR é um teste importante na avaliação e para 
o tratamento do paciente com doença hepática crôni-
ca. É utilizado como um dos critérios na indicação de 
transplante hepático na insuficiência hepática aguda 
e um dos parâmetros do escore de MELD (Model for 
End-Stage Liver Disease), que tem a finalidade de 
priorizar pacientes para o transplante hepático. Per-
mite analisar a capacidade funcional de síntese dos 
hepatócitos e a tendência a sangramento antes de 
qualquer procedimento cirúrgico. 
Nas hepatopatias, as anomalias hemostáticas 
são múltiplas e podem ser entendidas de acordo com 
as afirmações abaixo:
1. a obstrução das vias biliares resulta em dimi-
nuição da absorção de vitamina K, diminuindo a sín-
tese de fatores II, VII, IX e X pelas células parenquima-
tosas do fígado;
2. em doença hepatocelular grave, além da defici-
ência desses fatores, quase sempre há diminuição dos 
níveis de fator V e fibrinogênio e aumento dos níveis 
de ativador do plasminogênio;
3. é observada anomalia funcional do fibrinogê-
nio (disfibrinogenemia) em muitos pacientes; 
4. a diminuição da produção de trombopoetina 
pelo fígado contribui para a trombocitopenia; 
5. o hiperesplenismo associado com a hiperten-
são portal frequentemente causa trombocitopenia;
6. a coagulação intravascular disseminada (CIVD) 
pode ser relacionada com liberação de tromboplastina 
das células hepáticas lesadas e de concentrações bai-
xas de antitrombina, proteína C e α2-antiplasmina. 
Além disso, há diminuição da renovação de fatores de 
coagulação ativados e da atividade do fibrinogênio. 
Fatores que contribuem para a instalação de distúrbios 
hemorrágicos em pacientes com doença hepática
Síntese reduzida pelo fígado de fatores da coagulação e de 
inibidores da fibrinólise
Presença de moléculas anormais de fibrinogênio
Coagulação intravascular
Anormalidades no número e função das plaquetas
Fibrinólise aumentada
Perda de fatores da hemostasia pelo espaço extravascular 
aumentado
Ocorrência de hipertensão portal, existência de 
anastomoses portossistêmicas provocadoras de perfusão 
hepatocitária reduzida
Sequestro de plaquetas pelo baço aumentado de volume
Tabela 1.4
Medidas da capacidade 
 excretora: infusão da 
 bromossulfaleína (BSF)
Vários testes de captaçãoe de excreção descritos 
na literatura afirmam definir as funções hepáticas, in-
clusive a bromossulfaleína (BSP), a indocianina verde, 
a aminopirina, a cafeína e o monoetilglicinexilidide 
(MEGX). Os laboratórios de pesquisa em geral utilizam 
esses testes para determinar a gravidade da hepatopa-
tia e prever a sobrevivência; contudo, isso não faz parte, 
atualmente, da rotina da prática clínica. Embora estes 
últimos testes não sejam utilizados rotineiramente na 
avaliação das doenças hepáticas, vamos chamar a aten-
ção para o teste da bromossulfaleína (BSP), visando 
a uma possível questão de prova de RM. Este teste con-
siste na injeção endovenosa de 5 mg/kg de peso corpó-
reo do corante, que é captado pelo hepatócito através 
de um processo saturável, conduzido por proteínas con-
jugadas com glutationa e excretado pela bile. Avaliado 
através de uma constante de desaparecimento inicial, 
K1, fluxo sanguíneo dependente, e K2, que reflete a ex-
creção biliar. A limitação ao uso do método reside no 
aparecimento de reações anafiláticas, que no entanto 
são pouco frequentes. A capacidade excretora reali-
za-se com medidas plasmáticas avaliadas aos 5, 15, 
30 e 45 minutos. Define-se, dessa maneira, a retenção 
intra-hepatocitária. Se ultrapassar 7% conclui-se que 
há distúrbios em diversas etapas metabólicas.
O teste de BSP mostra transporte máximo re-
duzido nas doenças de armazenamento, moderada e 
acentuadamente diminuídas, respectivamente, nas 
síndromes de Rotor e Dubin-Johnson. O desapareci-
mento plasmático é lento inicialmente (45 minutos 
< 20%), com secundário aumento aos 90 minutos no 
Dubin-Johnson, mais lento ainda (30%-50% retenção 
aos 45 minutos), sem elevações posteriores nas doen-
ças de armazenamento.
Dano hepatocelular e 
 lesão colestática
Os dois mecanismos principais de lesão hepá-
tica são os danos ou destruição das células hepáti-
cas, classificados como hepatocelular, e a alteração 
do transporte de bile é classificada como colestática. 
Na maioria das vezes, a lesão hepatocelular é devida à 
hepatite viral, à hepatite autoimune e a várias toxinas e 
drogas. O transporte da bile pode ser prejudicado pela 
obstrução ductal extra-hepática (p. ex.: cálculos bilia-
res, estenose pós-cirurgia), pelo estreitamento ductal 
intra-hepático (p. ex.: colangite esclerosante primária), 
por dano do ducto biliar (p. ex.: cirrose biliar primária) 
ou falta de transporte no nível canalicular (p. ex.: efeito 
da clorpromazina). Em alguns casos, estão envolvidos 
elementos dos dois tipos de dano.
1 Abordagem diagnóstica em hepatologia
13
O teste mais específi co de dano hepatocelu-
lar é o nível de alanina aminotransferase (ALT). Se 
eleva o nível de aspartato aminotransferase (AST), 
mas não é específi co. Ao contrário, diagnostica-se 
melhor a lesão colestática pela elevação do nível 
de fosfatase alcalina (FA). Os ácidos biliares esti-
mulam a produção de FA, mas a obstrução ou dano 
ductal evita sua excreção no duodeno, por isso seu 
nível sérico eleva-se acentuadamente. Os níveis sé-
ricos de FA podem estar levemente aumentados no 
início da doença hepatocelular, mas esse aumento se 
deve à liberação da enzima celular, sem estimulação 
excessiva de nova enzima. Como a FA pode derivar 
de outro tecido corporal (p. ex.: ossos, intesti-
nos), uma elevação concorrente da gamaglutamil-
transpeptidase (GGT) ou da 5-nucleotidase ajuda 
a confi rmar um mecanismo colestático.
A 5-nucleotidase é uma enzima encontrada em 
vários tecidos do organismo humano, porém elevações 
séricas devem-se exclusivamente à doença hepática. No 
fígado, essa enzima está associada às membranas 
canalicular e sinusoidal. Aumentos signifi cantes des-
sa enzima são encontrados em processos obstrutivos 
e na colestase intra-hepática. Após correção cirúrgica 
com sucesso, os níveis caem rapidamente. Os compor-
tamentos da 5’-nucleotidase e FA são semelhantes 
em processos obstrutivos não complicados. Alguns 
autores consideram essa enzima um exame muito útil 
na monitorização de pacientes com tumores hepáticos.
Esta enzima pode ser muito útil em doenças he-
páticas na infância, já que aumenta apenas quando 
houver hepatopatia, em contraste com a FA, que 
geralmente apresenta-se alta devido ao crescimen-
to da criança.
Fontes extra-hepáticas de “marcadores de lesão hepática”
AST (TGO) Musculatura esquelética e cardíaca, hemácias, leucócitos, pulmões, cérebro, rins e pâncreas
ALT (TGP) Mais específi ca para lesão hepatocelular (encontrada em outros tecidos, mas em quantidade muito menor)
FA Ossos, intestino, tumores e placenta
GGT Coração, pulmão, cérebro, pâncreas, rins e baço
5’Nucleotidase Encontrada em muitos tecidos, mas sua elevação é a mais específi ca para quadros colestáticos
Bilirrubina Hemoglobina e mioglobina
Tabela 1.5
Causas de elevação de FA
Hepatobiliar Extra-hepática
 • Obstrução total ou parcial de vias biliares • Doenças osteolíticas ou osteoblásticas*
 • CBP e CEP • Gravidez
 • Metástases hepáticas • Fase de crescimento
 • Síndromes ductopênicas • Linfoma e outras malignidades
 • Colestase recorrente benigna • Insufi ciência renal crônica
 • Doenças hepáticas infi ltrativas (amiloidose, sarcoidose, tuberculose, infecção 
fúngica, hepatocarcinoma e metástases)
 • Infecção e infl amação
 • Hepatite
 • Cirrose
Tabela 1.6 *Geralmente, doença de Paget.
Significado e principais etiologias das alterações dos testes hepáticos
Teste hepático Mecanismode alteração Principais etiologias Comentários
Aminotransferases 
(AST/ALT)
Lesão dos
hepatócitos
Elevações discretas (< 5 vezes o valor 
normal): hepatite alcoólica, hepatite viral 
crônica, cirrose, esteato-hepatite não alco-
ólica 
Elevações intensas (> 15 vezes): hepa-
tite viral aguda, isquêmica, autoimune; 
agentes, toxinas 
Elevações moderadas (5 a 15 vezes): 
inespecífi ca
Relação AST/ALT > 2 e principal-
mente quando > 3, usualmente com 
níveis de aminotransferase < 300, 
sugere hepatite alcoólica, embora 
cirrose também possa apresentar 
estas características. Os níveis de 
elevação não têm correlação com a 
gravidade da doença
Hepatologia | Clínica médica
SJT Residência Médica - 201514
Significado e principais etiologias das alterações dos testes hepáticos (Cont.)
FA Aumento da pro-
dução e passagem 
para circulação
Elevações discretas (< 3 vezes): 
inespecífico para orientar etiologias
Elevações mais intensas (> 4 vezes): 
colestase extra ou intra-hepática (cálculos, 
tumores, infiltração hepática, agentes)
A elevação da FA deve ser confir-
mada como de origem hepática por 
elevação concomitante de GGT e/
ou 5’ nucleotidase. Elevação com 
níveis de BD próximos do normal 
sugere obstrução parcial
GGT Aumento da pro-
dução e passagem 
para circulação
Mesmas etiologias do aumento de FA Enzima sensível para colestase, mas 
sem especificidade
BD (hiperbilirrubinemia 
com predomínio de BD)
Defeito na meta-
bolização da BI 
para BD ou na 
excreção desta
Elevações discretas são inespecíficas. 
Elevações intensas indicam obstrução da 
árvore biliar ou hepatite alcoólica, viral 
ou por agentes
Quando a obstrução das vias bilia-
res é parcial, ocorre aumento da FA 
e discreta elevação da BD
BI (hiperbilirrubinemia 
com predomínio de BI)
Aumento da 
produção
Hemólise Geralmente só ocorrem grandes 
elevações quando a doença hepática 
eleva a BD
Tempo de 
protrombina
Reflete função de 
síntese hepática
Insuficiência hepática aguda e crônica Na insuficiência hepática o fator V 
é diminuído, o que não ocorre na 
deficiência de vitamina K. Após 8 
horas da insuficiência hepática agu-
da, o TP já sofre alteração
Albumina Reflete função de 
síntese hepática
Insuficiência hepática crônica. Pode ser 
normal na aguda
Pode estar reduzida em desnutri-
ção, síndrome nefrótica e enteropa-
tia perdedora de proteínas
Tabela 1.7
Elevação de ALT ou elevação de ALT e AST Elevação somente de AST
Possível causa
não hepática
Elevação < 5 vezes
o LSN
Elevação > 5 vezes
o LSN
ALT > AST
Esteatose
Hepatite crônicaviral
Hepatite medicamentosa
Hemocromatose
Doença celíaca
Hepatopatia alcoólica
Cirrose hepática
Causas não hepáticas:
exercícios, miopatias
Lesões agudas:
hepatite viral
hepatite medicamentosa
isquemia
hepatite autoimune
AST > ALT
Figura 1.1 Investigação de elevação das aminotransferases. LSN: li-
mite superior da normalidade.
Elevação da fosfatase alcalina
Elevação concomitante de gama-GT
SIM NÃO
Possível causa não hepática
de elevação de FA
Doença óssea ou intestinal
Elevações
< 3 vezes
o LSN de
ambas as
enzimas
Doenças
hepato-
celulares
(ver Fig. 1.1)
Obstrução biliar (cálculo, tumor)
Cirrose biliar primária
Colangite esclerosante
Doenças in�ltrativas (metástases, linfomas)
Elevações
> 3 vezes
o LSN de
ambas as
enzimas
Figura 1.2 Investigação de elevação de fosfatase alcalina e gama-GT. 
LSN: limite superior da normalidade.
A síndrome ictérica
A bilirrubina, um produto da quebra dos eritróci-
tos, existe sob duas formas: a conjugada e a não conjuga-
da. A bilirrubina não conjugada aparece no soro quando 
o sangue é destruído a uma velocidade maior do que a 
capacidade de processamento do fígado. Esse achado é 
mais comum em pacientes com hemólise. Várias defi-
ciências enzimáticas geneticamente adquiridas re-
sultam na conjunção inadequada ou incompleta da 
bilirrubina no fígado. A mais frequente é a síndrome 
de Gilbert, caracterizada pela deficiência relativa de glu-
curonil transferase (UDGT). Os pacientes em geral apre-
sentam níveis de bilirrubina aos limites superiores.
Quando ficam em jejum ou reduzem a ingestão 
calórica (p. ex.: os pacientes com gastrenterite viral), 
a bilirrubina eleva-se, devido principalmente ao au-
mento da forma não conjugada. Não se fazendo o fra-
cionamento da bilirrubina, pode-se diagnosticar erro-
neamente um paciente com dor abdominal, náuseas e 
vômitos e bilirrubina elevada como tendo colecistite. 
O teste de bilirrubina mais comum envolve uma 
reação bioquímica demorada. A maioria dos laborató-
rios informa apenas a bilirrubina total. Interrompen-
do-se a reação em determinado momento e subtrain-
do-se o resultado da bilirrubina total, o laboratório 
chega à bilirrubina indireta, que é uma aproximação 
da bilirrubina não conjugada. A determinação exata 
exige a cromatografia, não sendo realizada de rotina 
nos laboratórios clínicos. A bilirrubina conjugada ele-
va-se em muitas doenças, incluindo as hepatites viral 
e química (por álcool e drogas), cirrose, doenças meta-
bólicas, obstrução biliar intra e extra-hepática.
1 Abordagem diagnóstica em hepatologia
15
Elevação das bilirrubinas
Aumento isolado de bilirrubinas
(ALT, AST, GGT e FA normais)
Aumento de bilirrubinas
+ FA e GGT
Icterícias
colestáticas
intra ou
extra-hepáticas
Bilirrubina indireta >
bilirrubina direta
Bilirrubina direta >
bilirrubina indireta
Síndrome de Rotor ou
síndrome de Dubin-Johnson
Bilirrubina
total
< 6 mg/dl
Bilirrubina
total
> 6 mg/dl
HemóliseS. de Gilbert
Figura 1.3 Investigação de elevação das bilirrubinas.
Avaliação dos distúrbios 
 metabólicos do fígado
Nos pacientes com hepatopatia, empregam-se 
testes laboratoriais específi cos de rotina para avaliar 
a probabilidade de determinados distúrbios metabóli-
cos. A hemocromatose é uma doença de sobrecarga de 
ferro no fígado e outros órgãos. O defeito está prova-
velmente em um mecanismo regulador da absorção de 
ferro no intestino delgado. Os pacientes armazenam 
durante muitos anos o ferro no fígado, no coração, no 
pâncreas e em outros órgãos. O teste de triagem mais 
utilizado na hemocromatose é o da ferritina sérica: ní-
veis elevados sugerem a possibilidade de sobrecarga de 
ferro. Infelizmente, a ferritina também é um reagente 
da fase aguda, podendo estar falsamente elevada em 
vários processos infl amatórios. Se a ferritina estiver 
elevada (geralmente > 400 g/L), deve-se determinar 
o ferro sérico e a capacidade total de ligação do ferro 
(TIBC). Se a divisão do ferro sérico pelo TIBC (sa-
turação de transferrina) for > 45% em mulheres e 
> 50% em homens, deve-se suspeitar fortemente de 
hemocromatose, em lugar de sobrecarga secundária 
de ferro (hemossiderose). O teste defi nitivo pode ser 
determinação quantitativa de ferro, o que exige uma bi-
ópsia hepática, visando a determinar a quantidade de 
ferro no tecido hepático. Calcula-se, então, uma corre-
ção ajustada à idade, chamada de índice ferro-idade:
Índice ferro-idade = (Fe (µg/gm((1/56)
 Idade do paciente 
Atualmente, a imagem de ressonância magnética 
do fígado e o teste genético (C282Y) para hemocroma-
tose têm substituído a biópsia hepática no diagnóstico. 
A α-1-antitripsina é uma enzima fabricada pelo 
fígado que ajuda a romper a tripsina e outras protea-
ses dos tecidos. Foram descritas, na literatura, diver-
sas variantes. A variante se expressa como um alelo 
de ambos os genitores, portanto, a pessoa pode ter 
no sangue uma ou duas formas de α-1-antitripsina. 
Uma determinada variante, chamada Z devido à sua 
singular mobilidade eletroforética em gel, é produto 
de uma mutação gênica em apenas um aminoácido 
de proteína tipo selvagem (M), localizada no cromos-
somo 14. O fígado não consegue excretar a proteína 
Z, provocando danos locais que podem levar à hepa-
tite e à cirrose. Há três testes que permitem fazer o 
diagnóstico. O primeiro é a eletroforese de uma pro-
teína sérica (SBEP). Quando as proteínas sanguíneas 
são separadas segundo sua migração elétrica em gel, 
formam-se várias bandas. Uma delas, a banda α-1, 
consiste principalmente de α-1-antitripsina. Portan-
to, a defi ciência de uma α-1-antitripsina provoca o 
achatamento da banda α-1 no SBEP. A segunda opção 
é o ensaio direto, que utiliza um anticorpo monoclo-
nal contra a α-1-antitripsina. Pode-se medir com um 
espectrofotômetro a intensidade da ligação, por meio 
da taxa de nefelometria. A terceira opção é solicitar 
um fenótipo α-1-antitripsina. São poucos os labora-
tórios que realizam esse teste, que identifi ca os tipos 
alélicos de proteínas no soro (p. ex.: MM, ZZ, MZ, FZ). 
Os pacientes com proteínas de tipo ZZ são homo-
zigotos para a defi ciência de α-1-antitripsina tipo 
Z. Essa é a forma mais frequentemente associada 
às hepatopatias signifi cativas. Se a proteína Z fi car 
retida nos hepatócitos, pode-se observar no teci-
do hepático pequenos glóbulos que se coram pela 
reação do ácido periódico-Schiff (PAS), resistindo à 
digestão subsequente como uma enzima chamada di-
ástase. Uma imunocoloração também é realizada em 
algumas instituições.
A doença de Wilson, um distúrbio do armazena-
mento de cobre, está associada à defi ciência de uma en-
zima derivada das células hepáticas (ceruloplasmina). 
Assim como o ferro, o cobre pode acumular-se em vários 
tecidos corporais. No entanto, os locais de armazenagem 
dele são um pouco diferentes. Pode-se observar sua de-
posição nos olhos (anéis de Kayser-Fleischer) e nos nú-
cleos da base do cérebro. Muitas doenças colestáticas 
do fígado (cirrose biliar primária) também produ-
zem um armazenamento aberrante do cobre, mas 
não com a intensidade encontrada na verdadeira 
doença de Wilson. O principal teste de triagem é o 
nível sérico de ceruloplasmina, que é baixo em mais de 
95% dos pacientes. A ceruloplasmina também é um re-
agente da fase aguda, podendo estar falsamente elevada 
dentro da variação inferior normal, em pacientes com 
um processo infl amatório. Os testes de acompanhamen-
to incluem determinações urinárias e séricas dos níveis 
de cobre. O diagnóstico defi nitivo é feito pela determi-
nação quantitativa do cobre no tecido hepático. O cobre 
dos tecidos cora-se por processos especiais (por exem-
plo: coloração de rodanina).
Hepatologia | Clínica médica
SJT Residência Médica - 201516
Testes para os distúrbios metabólicos comuns do fígado
Doença Teste principal Teste de suporte Teste definitivo
Hemocromatose Saturação de ferro 
> 45% a 50%
Ferritina sérica 
> 200 a 300 µg/L
Índice idade-ferro 
> 2 /teste genético/biópsiaDeficiência de 
α-1-antitripsina
SBEP ou nível de α1-AT Fenótipo (tipo PiZZ) Biópsia de fígado positiva para grânu-
los PAS-positivo resistente à diástase
Doença de Wilson Ceruloplasmina 
< 2 mg/dL
Cobre urinário/sérico 
> 100 µg/24 horas
Biópsia de fígado com cobre quantitativo 
> 50 µg/g de peso líquido.
Tabela 1.8
Marcadores autoimunes 
 nas hepatopatias
Marcadores autoimunes são testes utilizados para 
determinar componentes celulares específicos, asso-
ciados epidemiologicamente ao desenvolvimento de 
determinadas doenças hepáticas. Os marcadores au-
toimunes incluem o anticorpo antinuclear (ANA), 
o anticorpo antimúsculo liso (ASMA, também cha-
mado de anticorpo antiactina), o anticorpo micros-
sômico fígado-rim tipo 1 (LKM-1), o anticorpo an-
timitocondrial (AMA), o antígeno hepático (SLA) e 
o anticorpo do receptor de antiasialoglicoproteína. 
O teste de anticorpos comuns é realizado pela 
exposição do soro do paciente às células cultivadas e 
marcadas com um anticorpo contendo fluoresceína 
contra os anticorpos humanos. As células são exami-
nadas ao microscópio de fluorescência e classificadas 
de acordo com a intensidade do sinal e a parte da cé-
lula que se liga ao anticorpo. Portanto, a leitura dos 
níveis de anticorpos e a determinação dos resultados 
positivos ou negativos são altamente subjetivos e a 
maioria dos hepatologistas precisa de resultados 
positivos em títulos de diluição > 1:80 ou 1:160 
antes de considerar os testes como parte de um al-
goritmo diagnóstico. O ANA e o ASMA são particu-
larmente comuns em pessoas mais velhas, mulheres e 
pacientes afetados por um vasto espectro de hepato-
patias. Desse modo, o diagnóstico de hepatopatia au-
toimune depende de um amplo quadro clínico que leva 
em consideração a idade, o sexo, a presença de outros 
processos autoimunes, os níveis de gamaglobulina e 
os achados da biópsia do fígado. Além disso, é consi-
derável a superposição dos anticorpos existentes nas 
diferentes doenças autoimunes do fígado. 
Casos de colestase com positividade do AAM e/
ou do anti-M2 são denominados como formas clássi-
cas de CBP. Quadros clínicos e laboratoriais de coles-
tase com negatividade do AAM e do anti-M2 e reativi-
dade para o AAN com os padrões de pontos nucleares 
e envelope nuclear identificam a doença autoimune 
hepática com características muito semelhantes às da 
CBP e não há ainda nomenclatura internacional pa-
dronizada para esses casos, que são denominados, à 
revelia, CBP AAM-negativo ou colangite autoimune.
Classificação das hepatopatias autoimunes
Doença Anticorpo
Hepatite autoimune clássica tipo I ANA e/ou ASMA/SLA
Hepatite autoimune tipo II LKM-1
Cirrose biliar primária AMA
Tabela 1.9 ANA: fator antinuclear; SLA: antígeno hepático solúvel; 
ASMA: anticorpo antimúsculo liso; AMA: anticorpo antimitocôndria; 
LKM-1: anticorpo microssômico fígado-rim tipo I.
Marcadores tumorais
Alfafetoproteína é uma α-1-globulina de peso mo-
lecular de cerca de 72.000 dáltons e que contém 3%-4% 
de hidrato de carbono. Sua síntese e secreção pelos he-
patócitos iniciam-se já no periodo fetal: durante a séti-
ma a oitava semana de gestação, os níveis plasmáticos 
situam-se em 67 g/mL e aumentam nos próximos 21 
dias para 2.000 g/mL. No sangue materno atinge 500 
ng/mL durante a gestação, normalizando-se rapida-
mente após o delivramento. No recém-nascido, baixam 
tais concentrações após o nascimento e dentro de um 
ano revelam-se os valores definitivos, semelhantes aos 
observados no adulto, em torno de 1 a 3 µg/mL.
Níveis plasmáticos elevados são identificados 
nos pacientes com teratoblastomas de testículos ou 
ovários de origem endodérmica. Mostram-se, no 
entanto, como os melhores marcadores sorológicos 
do carcinoma hepatocelular. Frisa-se que 25%-46% 
dos portadores destes tumores pequenos (menores 
do que 5 cm) não apresentam níveis séricos eleva-
dos de ΑFP, mas suas concentrações duplicam ao 
tempo de 60-88 dias.
Outros marcadores tumorais têm sido utilizados 
no diagnóstico do CHC. A desgama carboxiprotrom-
bina (também denominada PIVKA II – protein induced 
by vitamin K absence) é uma protrombina anormal, sin-
tetizada em casos de CHC por deficiência de uma car-
boxilase vitamina K dependente na célula tumoral. O 
emprego de vitamina K pode induzir a falsos-negativos. 
É um exame de realização complexa, de boa especifici-
dade, mas de sensibilidade menor que a ΑFP, especial-
1 Abordagem diagnóstica em hepatologia
17
mente em áreas de grande incidência. O uso combinado 
de ΑFP e PIVKA II aumenta a acurácia do diagnóstico. 
Existem outros marcadores tumorais utilizados, como 
a alfa-L-fucosidase e a ferritina sérica. Nenhum, entre-
tanto, suplantou o valor diagnóstico da ΑFP.
A detecção do antígeno carcinoembrionário (CEA) 
é indicada para a detecção de metástases hepáticas de 
tumores de cólon, enquanto que o CA 19-9 é marcador 
para metástases particularmente do pâncreas. 
Doenças hepáticas e os
 métodos de imagem
Os métodos de imagem se constituem na base do 
diagnóstico não invasivo das doenças hepáticas, dota-
dos de elevada acurácia. São úteis em defi nir:
1. etiologia das lesões nodulares sólidas focais, 
benignas ou malignas;
2. morfologia e volume do parênquima hepático 
na cirrose hepática;
3. o estudo das vias biliares;
4. a realização de medidas terapêuticas (radiolo-
gia intervencionista). 
Figura 1.4 US de fígado mostrando parênquima hepático normal.
Figura 1.5 TC mostrando fígado com aspecto cirrótico evidenciando 
três nódulos hipervascularizados no lobo direito e outra menos vascu-
larizada no lobo esquerdo após injeção de lipiodol.
Figura 1.6 TC de fígado mostrando área de abscesso único com dois 
drenos posicionados à direita.
Figura 1.7 Tomografi a computadorizada demonstrando dilatação da via 
biliar intra-hepática no lobo direito do fígado, com cálculos no seu interior.
 
Hepatologia | Clínica médica
SJT Residência Médica - 201518
 
Figura 1.8 CHC com apresentação clássica na RM. A: nódulo com fo-
cos de sinal elevado e heterogêneo na ponderação T2. B: isossinal na 
ponderação T1 com supressão de gordura. C: impregnação acentuada e 
não homogênea na fase arterial. D: lavagem rápida na fase tardia com 
impregnação da cápsula.
Figura 1.9 Aspecto da colangiografia retrógrada transpapilar em co-
langite esclerosante. Comprometimento mais acentuado das vias bilia-
res intra-hepáticas.
Figura 1.10 Colangiografia endoscópica retrógrada mostrando os 
aspectos clássicos da CEP, apresentando estreitamento difuso e dilata-
ções dos ductos biliares intra e extra-hepáticos.
Figura 1.11 TC de fígado mostrando dilatação das vias biliares intra-
-hepáticas em um paciente com icterícia colestática.
Figura 1.12 Arteriografia de um paciente com cirrose pós-necrótica 
mostrando lesão neoplásica hipervascularizada no lobo esquerdo do 
fígado com fístulas arterioportais e enchimento hepatofugal da veia 
porta e colaterais. Note o defeito de enchimento por invasão tumoral 
da veia porta.
1 Abordagem diagnóstica em hepatologia
19
Biópsia hepática (BH)
Biópsia hepática: contraindicações
Absolutas Relativas
TP > 3 segundos
Plaquetas < 60.00/mm³
TS prolongado
Hemangioma cavernoso
Paciente não cooperativo
Ascite
Infecção na cavidade pleural 
direita
Colangite
Obstrução biliar
Tabela 1.10
Critérios empregados para
defi nir cirrose
1. Deve haver fi brose.
2. O tecido cicatricial deve ser difuso em todo o 
fígado. 
3. Deve haver transformação nodular da arquite-
tura hepática:
 � cirrose micronodular: fi brose e nódulos ≤ 3 mm;
 � cirrose macronodular: fi brose e nódulos ≥ 3 mm.
Critérios empregados para
defi nir esteatose
A esteatose não representa doença, mas apenas 
um sinal histológico, que pode ou não ter associação 
clínica com doenças diversas. Mostra-se mais identi-
fi cada em alcoólatras crônicos, no diabetes, na obe-
sidade, naqueles com VHC, no jejum prolongado, em 
pacientes submetidos à nutrição parenteral, naqueles 
que foram tratados com anastomose jejunoileal e uso 
demedicamentos. Do ponto de vista histológico, o 
fragmento corado pela técnica de Sudam 3 mostra as 
gotículas de gordura distribuídas na célula hepática. 
As gotículas de gordura estão mais presentes na zona 
III, nos alcoólatras, obesos e diabéticos. Duas formas 
de esteatose são descritas: 
1- Forma microvesicular de distribuição panacinar;
2- Forma macrovesicular, em que os grandes va-
cúolos deslocam o núcleo para a periferia, formando 
células com aspecto de anel de sinete.
Microvesicular Macrovesicular
 • Álcool 
 • Obesidade
 • Diabetes mellitus
 • Desnutrição 
 • Corticoides 
 • Nutrição parenteral 
total
 • Álcool 
 • Síndrome de Reye
 • Esteatose aguda da gra-
videz 
 • Tetraciclina
 • Ácido valproico
 • Doença do vômito da 
Jamaica
Tabela 1.11
Critérios empregados para
defi nir hepatite alcoólica
1. Necrose hepatocitária; 
2. Corpúsculos de Mallory, principalmente em 
zonas centrolobulares;
3. Infi ltrado neutrofílico;
4. Distribuição perivenular (central) do infi ltra-
do infl amatório. 
Os corpúsculos hialinos de Mallory são compos-
tos de fi lamentos irregulares, semelhantes a cordões de 
material eosinofílico no citoplasma, que representam 
agregados de microfi lamentos. Embora a gordura e os 
neutrófi los possam desaparecer com alguma rapidez a 
partir da abstinência de álcool, os corpúsculos hialinos 
podem levar até seis semanas para desaparecer. 
Condições associadas a corpúsculo de Mallory
 • Obesidade
 • Diabetes mellitus
 • Drogas (corticoide, amiodarona)
 • Derivação jejunoileal
 • Doença de Wilson 
 • Toxicidade pela vita-
mina A
 • Colestase prolongada
 • Cirrose juvenil da 
Índia 
Tabela 1.12
Critérios empregados para definir 
hepatite viral aguda
Não é necessária a biópsia hepática. O diagnósti-
co é clínico, confi rmado sorologicamente, e na grande 
maioria dos casos, a autoridade é o clínico e não o pa-
tologista. A biópsia torna-se necessária se o diagnósti-
co diferencial for além das hepatites A, B e C (ou D) es-
tabelecidas sorologicamente se houver uma segunda 
doença ou quando se desejar estabelecer a gravidade 
do processo, sua cronicidade, atividade, grau de fi bro-
se ou uma cirrose irreversível.
Corpos de Councilman (corpos acidófi los): encontrados na 
hepatite viral e na hepatotoxicidade por drogas e na doença 
de Wilson.
Critérios empregados para definir 
hepatite crônica
1. Hepatite crônica persistente (HCP)
Infl amação restrita ao espaço portal, que sofre 
infi ltração por leucócitos, principalmente mononu-
cleares. A lesão periportal não evolui para erosão 
das “placas limitantes” e a infl amação não se esten-
de para o restante do lóbulo hepático. Não há fi brose 
signifi cativa.
Hepatologia | Clínica médica
SJT Residência Médica - 201520
2. Hepatite lobular crônica 
É uma variante da HCP, que também não evolui 
para cirrose e/ou insuficiência hepática. Histologica-
mente, se caracteriza por necroinflamação focal nos 
lóbulos hepáticos e alterações portais nos períodos de 
atividade da doença. 
3. Hepatite crônica ativa (HCA) 
É uma condição de diversas etiologias, caracte-
rizada por necrose hepática continuada, inflamação 
ativa do parênquima hepático e fibrose. O achado his-
tológico marcante na HCA é a necrose em sacabo-
cado, que se caracteriza por extensão do processo 
necroinflamatório através da placa limitante, inva-
dindo o interior do lóbulo. 
Condições associadas a HCA
 • Hepatite viral crônica (B e C)
 • Hepatite autoimune 
 • Drogas (amiodarona, isoniazi-
da, propiltiouracil, fenitoína, 
alfametildopa, nitrofurantoína) 
 • Doença de Wilson
 • Deficiência de α-1-
antitripsina
 • Uso crônico de aceta-
minofen
Tabela 1.13
Critérios sugestivos de lesão 
produzida por drogas
 � Esteatose;
 � Infiltrado inflamatório eosinofílico; 
 � Numerosas mitoses das células hepáticas;
 � Granulomas (agregado de histiócitos).
Drogas x Granulomas
 • Alopurinol
 • Alfametildopa
 • Carbamazepina
 • Difenil-hidantoína
 • Isoniazida
 • Nitrofurantoína
 • Fenilbutazona
 • Procainamida
 • Quinidina
 • Sulfanilamida
Tabela 1.14
Critérios empregados para definir 
cirrose biliar primária
A biópsia hepática é sugestiva. Embora não seja 
obrigatória em um paciente com AMA-M2 positivo, a 
histologia serve para estadiamento da doença. Clas-
sicamente, os achados histológicos da colangite crônica 
não supurativa da CBP são divididos em quatro estágios:
Estágio I (Lesão ductal florida) – há expansão 
portal às custas de infiltrado mononuclear, com lesão 
e destruição ductal, sem grande acometimento paren-
quimatoso. As lesões são geralmente focais. Granulo-
mas, altamente sugestivos da doença, podem ser 
vistos ao redor dos ductos biliares.
Estágio II (proliferação ductal) – a inflamação 
progride com necrose piecemeal (necrose em ponte), 
destruição ductal contínua e proliferação ductal.
Estágio III – caracterizado por cicatrização e fi-
brose intensas, com emissão de septos, mas ainda sem 
nódulos de regeneração.
Estágio IV – cirrose biliar.
Critérios empregados para definir 
colangite esclerosante primária
O diagnóstico histológico evidenciado por meio 
do estado de fragmentos de biópsia hepática apresenta 
classicamente o aspecto de colangiopatia fibrosa obli-
terativa. Embora a CPRE (ou Colangiorressonância) 
seja o padrão-ouro de diagnóstico, a biópsia hepá-
tica é indispensável para estagiar a doença.
Critérios histológicos de CEP
 • Estágio portal (I) Hepatite portal (limitada a lâmi-
na limitante própria)
 • Estágio periportal (II) Fibrose/inflamação periportal, 
além de lâmina limitante
 • Estágio septal (III) Fibrose septal/necrose anasto-
mótica
 • Estágio cirrótico (IV) Cirrose biliar
Tabela 1.15
Atualização
De acordo com a portaria nº 863 da Secretaria 
de Estado da Saúde de São Paulo de 4 de novembro de 
2002, recomenda-se uma de duas classificações de he-
patites crônicas: o Consenso dos Especialistas das So-
ciedades Brasileiras de Patologia e de Hepatologia ou 
a francesa METAVIR. Essas duas classificações levam 
em conta os aspectos básicos das hepatites crônicas já 
destacados – atividade periporta lobular. Enquanto os 
franceses destacam o grau de fibrose, a classificação 
brasileira considera que o estadiamento, também divi-
dido em quatro graus, deve refletir fundamentalmen-
te o distúrbio arquitetural, variando de 0 (estrutura 
acinar normal) até 4 (cirrose). Nesse processo, não só 
a deposição de colágeno deve ser valorizada mas tam-
bém as pontes interligando regiões originalmente pré 
e aquelas pós-sinusoidais, incluindo-se no conceito a 
neoformação vascular e a capilarização de sinusoides. 
Além dessas, tem sido muito usada na literatura in-
ternacional a classificação proposta por Ishak et al. em 
1995, atualização da classificação também supervisio-
nada por Ishak em 1981, que ficou conhecida como 
classificação de Knodell e não deve ser mais usada.
1 Abordagem diagnóstica em hepatologia
21
Classificação das hepatites crônicas – Metavir (bedossa e cols., 1996)
Atividade: A Necrose lobular**
Necrose periportal* Ausente ou mínima Moderada Acentuada
Ausente A0 A1 A2
Mínima A1 A1 A2
Moderada A2 A2 A3
Acentuada A3 A3 A3
*A necrose periportal corresponde à hepatite de interface. Mínima: focal, ao redor de alguns espaços portais; moderada: difusa, ao 
redor de alguns espaços portais ou focal ao redor de todos os espaços portais; acentuada: difusa, ao redor de todos os espaços portais.
**A necrose lobular corresponde a focos de necrose e/ou células infl amatórias intralobulares. Ausente ou mínima: menos de um 
foco por lóbulo; moderada: pelo menos um foco por lóbulo; acentuada: vários focos por lóbulo.
Fibrose: F
Ausência de fi brose portal e periportal F0
Fibrose portal e periportal sem septos F1
Fibrose portal e periportal com raros septos F2
Fibrose portal e periportal com numerosos septos F3
Cirrose F4
Tabela 1.16
Classificação das hepatites crônicas (Gayotto e cols., 2000)
Alterações estruturais
0 - Arquitetura lobular normal
1 - Expansão fi brosa de espaçosportais
2 - Expansão fi brosa portal com septos porta-porta
3 - Preservação apenas parcial da arquitetura lobular, com septos porta-porta e porta-centro, podendo ser visto esboço de nódulos
4 - Cirrose, plenamente identifi cada à biópsia ou predomínio de áreas nodulares em relação aos lóbulos remanescentes
Infi ltrado infl amatório portais/septal
Semiquantifi cação de 0 a 4, independentemente da formação de folículos linfoides
0 - Raros linfócitos portais
1 - Aumento discreto do número de linfócitos portais
2 - Aumento moderado do número de linfócitos portais
3 - Aumento acentuado do número de linfócitos portais
4 - Aumento muito acentuado do número de linfócitos portais
Atividade periportal/septal
0 - Ausência de lesões da interface espaços portais/parênquima
1 - Extravasamento de linfócitos para a interface (spill-over), não caracterizando a presença de necrose em sacabocados
2 - Necrose em sacabocados discreta (pequenas áreas em poucos espaços portais)
3 - Necrose em sacabocados moderada (extensas áreas em poucos espaços portais ou pequenos focos em muitos espaços portais)
4 - Necrose em sacabocados em extensas áreas de muitos espaços portais
Atividade parenquimatosa
0 - Hepatócitos normais isomorfos
1 - Alterações discretas de hepatócitos, incluindo tumefação e retração eosinofílica, eventualmente acompanhada de infi ltrado 
linfo-histiocitário e raros focos de necrose
2 - Necrose focal de hepatócitos circundados por agregados linfo-histiocitários em numerosos sítios
3 - Necrose focal de hepatócitos circundados por agregados linfo-histiocitários em muitos sítios, associada a áreas limitadas de 
necrose confl uente
4 - Necrose focal de hepatócitos circundados por linfo-histiocitários em numerosos sítios, associada à necrose confl uente extensa/múltipla
Tabela 1.17
Hepatologia | Clínica médica
SJT Residência Médica - 201522
Doenças hepáticas por drogas
As indicações de BH variam de acordo com a 
natureza da lesão e de seus diagnósticos diferenciais. 
Quando há manifestações hepáticas durante uso de 
drogas sabidamente associadas à lesão hepática, como 
(mais frequentemente) hepatite ou colestase, a bióp-
sia não é sistematicamente indicada, devendo ser usa-
da apenas nos casos de apresentação clínica atípica ou 
naqueles devido a novas drogas.
As alterações anatomopatológicas no fígado pro-
duzidas por drogas são em tudo semelhantes àquelas 
causadas por outros agentes etiológicos. As hepatites 
por drogas, por exemplo, reproduzem com fidelidade 
os padrões vistos nas de origem viral, quase sempre 
sendo difícil para o patologista distinguir ambas as 
causas. Para o especialista experiente, entretanto, al-
gumas características são úteis para sugerir ou mesmo 
afirmar a etiologia tóxica das lesões hepáticas:
 � Zonalidade das lesões: de maneira geral, 
a zona 3 do ácino de Rapapport é a área do 
lóbulo hepático primária e preferencialmente 
acometida pelas doenças hepáticas induzidas 
por drogas (DHID). Lesões típicas nessa por-
ção do lóbulo hepático são provocadas pelo 
paracetamol (acetaminofeno), por alcaloides 
na pirrolidina, por infusões de confrei e pela 
sacaca amazônica.
 � Desproporção entre o grau de lesão hepa-
tocelular e a resposta inflamatória: tais 
aspectos constituem-se em bom marcador de 
DHID, aparecendo em hepatites agudas provo-
cadas por isoniazida, rifampicina e em necro-
ses maciças ou submaciças desencadeadas por 
diversos tóxicos.
 � Esteatose: a esteatose pode ser macro e/ou 
microvesicular e é um marcador histológico de 
baixa especificidade, mas muito frequente nas 
DHID. As formas microvesiculares podem 
indicar situações graves como a esteatose 
da tetraciclina e a síndrome de Reye cau-
sada por aspirina.
 � Indução citoplasmática: este aspecto do 
citoplasma, semelhante ao “vidro fosco” que 
caracteriza, por exemplo, o AgHBc no teci-
do, é encontrado em vários graus nas DHID e 
em geral serve ao patologista para levantar a 
suspeita de etiologia por drogas. É causado, 
principalmente, pelos barbitúricos e pela 
clorpromazina.
 � Infiltrado eosinofílico: o componente eosi-
nofílico do infiltrado inflamatório é um bom 
marcador de etiologia por drogas nos casos de 
ação imprevisível, drogas em que atuam meca-
nismos de hipersensibilidade.
Figura 1.13 Células hepáticas distendidas por macrogotículas de gordura.
Figura 1.14 Células hepáticas com hialinos de Mallory, bordas citoplas-
máticas mal definidas e envolvidas por células inflamatórias. HE 400X.
Figura 1.15 Hepatite crônica ativa moderada por vírus C: nítida 
agressão da placa limitante por células linfomononucleares, tornando-
-se irregular e determinando áreas de necrose periportal. HE 400X.
Figura 1.16 Hepatite crônica ativa intensa por vírus B: o infil-
trado inflamatório circunda ilhotas remanescentes de tecido hepático 
que, em geral, apresentam citoplasma homogêneo em “vidro fosco”.
1 Abordagem diagnóstica em hepatologia
23
Figura 1.17 Hepatite alcoólica com muitos corpúsculos hialinos 
de Mallory.
Figura 1.18 Corpúsculos de Councilman (seta) em paciente com he-
patite aguda viral (coloração de hematoxilina-eosina).
Figura 1.19 Hepatite pela nitrofurantoína com predominância de eo-
sinófi los (coloração hematoxilina-eosina).
Figura 1.20 Cirrose biliar primária com lesão fl orida ductal (estágio 
I), (coloração hematoxilina-eosina).
Figura 1.21 Hemocromatose genética. Fibrose septal com irregulari-
dades do parênquima hepático.
Figura 1.22 Diabetes melittus. Esteatose hepática, com balonização 
de hepatócitos, contendo corpúsculo de Mallory (seta), infl amação pe-
ricelular e fi brose.
Figura 1.23 Amiloidose. Duas pequenas artérias (A) com depósito 
amiloide.
Figura 1.24 Síndrome de Budd-Chiari. Tardiamente na doença, te-
cido fi brótico, tingido de azul, foi depositado nas áreas de congestão. 
O parênquima restante mostra lobulação reversa periportal (P). Uma 
veia eferente (seta) está parcialmente ocluída por tecido fi broso. Bióp-
sia por agulha.
Hepatologia | Clínica médica
SJT Residência Médica - 201524
Figura 1.25 Deficiência de alfa-1-antitripsina. Hepatócitos próximos 
de um septo fibroso contêm vários glóbulos vermelhos de diferentes 
tamanhos. 
Figura 1.26 Síndrome de Dubin-Johnson. Hepatócitos contêm grâ-
nulos grosseiros de pigmento marrom-escuro. Biópsia por agulha.
Figura 1.27 Doença de Wilson. Cobre hepatocelular é tingido de ver-
melho num nódulo cirrótico. 
Figura 1.28 Hemocromatose. Siderose hepática grau 4. Seta mostra 
grânulos ricos em ferro em localização pericanalicular, fora dos canalí-
culos biliares. Biópsia por agulha.
Figura 1.29 Congestão venosa com dilatação sinusoidal perivenular. 
Observam-se também necrose com pequena inflamação e céulas de Ku-
pffer com pigmento seroide.
Figura 1.30 Síndrome de Budd-Chiari, forma aguda, evidenciando-se 
focos de hemorragia envolvendo hepatócitos e trato portal.
Figura 1.31 Microscopicamente, este ducto biliar em um caso de co-
langite esclerosante é cercado por uma deposição marcante de tecido 
conjuntivo com abundância de colágeno.
Figura 1.32 Granuloma epitelioide com necrose caseosa central no 
fígado infectado por Mycobacterium tuberculosis.
1 Abordagem diagnóstica em hepatologia
25
Métodos não invasivos
 mecânicos
Dos métodos disponíveis, três se destacam: 
elastografi a hepática transitória avaliada através do 
Fibroscan (FSC), a elastografi a pela Acoustria Radia-
tion Force (ARFI) e a elastografi a por ressonância nu-
clear magnética. O Fibroscan é o metodo dentre os 
três citados acima, com o maior número de publicações, 
em particular em hepatite C crônica, sendo, portanto, 
o mais validado. O método utiliza um sistema de ultras-
sons, cujo objetivo é quantifi car a fi brose hepática.
Figura 1.33 Sonda do FibroScan aplicado no espaço intercostal na 
área hepática (A) desencadeando a onda elástica de vibração com a pres-
são no botão (B).
O FSC é composto por uma sonda, um sistema 
eletrônico e uma unidade de controle. A sonda con-
têm um vibradorde baixa frequência que no seu eixo 
tem um transdutor de ultrasons com frequência su-
perior à das ecografi as correntes sendo de 3,5 MHz. 
O dispositivo é baseado na elastografi a transitória 
unidimensional (1-D), uma técnica que utiliza ondas 
elásticas (50 Hz) e de ultrasons de baixa frequência 
(5 MHz), medindo a elasticidade hepática. A velo-
cidade de propagação está diretamente relacionada 
com a elasticidade.
O FSC tem excelente correlação com o estádio de 
fi brose, avaliada através da escala METAVIR. O méto-
do foi inicialmente validado para a determinação da 
fi brose na hepatite C crônica, mas tem sido recente-
mente estendido a outras entidades como a hepatite B 
crônica e doenças colestáticas.
A efi ciência diagnóstica do FSC foi determinada 
quanto à sensibilidade, especifi cidade, valor predizen-
te positivo (VPP), valor predizente negativo (VPN) e 
área abaixo da curva (ROC - receiver operating curves).
O cut-off foi encontrado para soma da espe-
cifi cidade e do valor preditor positivo, que apre-
sentasse o resultado mais elevado para os valo-
res de 10 a 14 kPa.
São limitações do método: pouca experiência 
do examinador, ascite, obesidade e elevações de ALT 
acima de cinco vezes o limite superior de normalidade.
Métodos que utilizam testes
 bioquímicos e combinações
 de métodos
Atualmente dispomos de inúmeros testes bioquí-
micos que foram idealizados com o propósito de ava-
liar o estadiamento da hepatite C crônica, Fibrotest, 
Fibrometer, escores de Forus e Apri entre outros; 
dentre estes os mais validados são, sem dúvida, o Apri, 
o Fibrotest e o Fibrometer. O APRI Score (índice da 
relação AST/plaquetas) é o mais simples de todos, de 
mais baixo custo e de mais fácil excecução, mas que 
não deve ser utilizado como método isolado. O cutoff 
validado para este escore é > 1. A associação de méto-
dos bioquímicos entre si (especialmente o Fibrotest + 
Apri) ou, o que é mais desejável, métodos bioquímicos 
com método mecânico são melhor validados para esti-
mar o grau da fi brose.
ROTEIRO
PROPEDÊUTICO
BÁSICO eM
GINECOLOGIA
Capítulo
2
Capítulo
Icterícia
2
ROTEIRO
PROPEDÊUTICO
BÁSICO eM
GINECOLOGIA
2 Icterícia
27
Metabolismo da bilirrubina
O termo bilirrubina deriva de palavras latinas 
como bilis, bile e ruber que signifi cam vermelho, tra-
duzindo a coloração típica do pigmento biliar.
Defi ne-se hiperbilirrubinemia como o aumento 
anormal da concentração sérica da bilirrubina, resul-
tante da produção aumentada (hemólise ou eritropoiese 
inefetiva) ou insufi ciente clareamento do pigmento bi-
liar pelo fígado (defeitos que se estabelecem na captação, 
na conjugação, no transporte intracelular ou na secreção 
biliar). Destas considerações, depreende-se que o meta-
bolismo da bilirrubina é polifásico. Inicia-se no sistema 
reticuloendotelial para que, posteriormente, sua fração 
indireta não conjugada seja conduzida e ligada à albu-
mina, captada em nível de membrana plasmática, trans-
portada pelo interior dos hepatócitos e, através da bile, 
excretada para o intestino, no qual sofre catabolismo 
até compostos não pigmentados, fi nalmente eliminados 
nas fezes. São alterações nestas diversas etapas que de-
terminam elevação de seu nível sérico, traduzido clini-
camente pelo aparecimento de icterícia, sinal que revela 
existência de doença hematológica ou hepatobiliar.
Em um indivíduo normal, pesando cerca de 70 
kg, a produção média diária de bilirrubina atinge 250 
mg - 350 mg, situando-se, portanto, em torno de 4,4 
mg/kg ± 0,7 mg/kg. Esses valores são obtidos a partir 
do conhecimento de que a degradação de cada mol do 
heme ferroprotoporfi rina lX forma um mol de bilirru-
bina e outro de monóxido de carbono.
A formação deste pigmento tem sido estudada 
empregando-se glicina radioativa, precursora do gru-
po heme da molécula da hemoglobina. Assim, uma 
vez injetado, cerca de 20% deste marcador aparece 
sob a forma de estercobilina fecal dentro de sete dias 
(fração precoce) e os 80% restantes são excretados 
ao fi m de 120 dias. Este último representa a bilirru-
bina proveniente do eritrócito. Vale salientar que 
65%-75% da produção total de bilirrubina ocor-
re no sistema reticuloendotelial (baço e medu-
la), constituindo-se num processo extravascular 
proveniente da degradação do heme da hemoglo-
bina derivada de células vermelhas senescentes. 
Os restantes 25%-30% provêm da degradação do 
heme hepático e de hemoproteínas, das quais a 
mais importante é o citocromo P-450. Deve-se, 
além disto, frisar que 10%-20% deste pigmento 
biliar provém de células vermelhas que ainda não 
atingiram os 120 dias de vida, sendo denomina-
do “pico precoce da bilirrubina”. Traduz o rápido 
turnover do heme hepático, sendo caracterizada por 
material marcado com glicina, que é excretado na 
bile dentro de 3-5 dias após sua administração. Esse 
mecanismo é observado em diferentes doenças he-
matológicas como a talassemia, a anemia sideroblás-
tica refratária e a anemia perniciosa, caracterizadas 
por uma eritropoiese inefetiva sem relação casual.
É clássico que, ao fi m dos 120 dias, a hemoglo-
bina é fragmentada em heme, convertida em bi-
lirrubina, monóxido de carbono e ferro, em metal 
transportado para a medula óssea ou outros locais 
de armazenamento, e em globina, que será hidro-
lisada até aminoácidos. Toda esta evolução depende 
da participação da enzima hemeoxigenase, que exer-
ce sua atividade no baço, medula óssea, fígado, rins 
e pulmão. Este complexo enzimático microssomial, 
que requer para a sua atuação NADPH, O, e citocro-
mo P-450, tem sua atividade aumentada durante je-
jum, após infusão de glucagon e epinefrina ou diante 
do AMP-cíclico e endotoxinas. Ela também existe em 
macrófagos teciduais que, possivelmente, são respon-
sáveis pela formação de bilirrubina em locais em que 
existe extravasamento sanguíneo. Por outro lado, a 
biliverdina redutase presente também em células do 
SRE reduz a biliverdina assim formada até a bilirrubi-
na, a qual é apenas levemente solúvel em água.
A bilirrubina indireta, fração não conjugada da 
bilirrubina que a 37 °C se une fortemente à albumi-
na sérica humana, possui uma constante de ligação de 
3x107M. Esta união se processa na proporção de dois a 
três moles do pigmento para uma de proteína, em dois 
sítios, um dos quais dotado de grande afi nidade e que 
não se encontra sujeito à instalação de deslocamentos 
do pigmento por ânions orgânicos solúveis. Já o outro 
é de menor afi nidade e a ligação bilirrubina-albumi-
na é facilmente desfeita pela ação de determinados 
ânions orgânicos, tais como sulfonamidas, salicila-
to de sódio, benzoato de sódio, tolbutamida, ampi-
cilina, gentamicina, diuréticos e meios de contras-
te, sobretudo em condições de acidose metabólica. 
Estes fatores físicos podem exercer ação desagrega-
dora, liberando a bilirrubina em sua forma livre, não 
conjugada e não solúvel em água, facilitando assim, 
sob esta forma, que determinadas membranas (tais 
como a barreira hemoliquórica do cérebro dos recém-
-nascidos) sejam facilmente atravessadas, levando ao 
desenvolvimento de kernicterus.
Nesta fase, o pigmento é desligado da proteína e 
transportado para o interior da célula. Esse fenômeno 
de captação não é, ainda, bem entendido, podendo ser 
dependente: 
a. da concentração sérica da bilirrubina (meca-
nismo de saturação); 
b. da força de ligação albumina-bilirrubina indireta; 
c. do próprio fl uxo sinusoidal; 
d. de fenômenos de difusão passiva; 
e. da mediação de captadores e transportadores 
celulares. A este propósito, tem sido descrita uma pro-
teína purifi cada da própria membrana celular, que é 
dotada de peso molecular de 170.000 dáltons, capaz 
de se ligar e transportar a bilirrubina para o interior 
da célula. Torna-se importante frisar que este é um 
fl uxo bidirecional, no qual 30% da bilirrubina captada 
através de uma única passagem refl ui de forma imutá-
vel do interior do hepatócito para o plasma.
Hepatologia | Clínica médica
SJT Residência Médica -201528
O transporte da bilirrubina no interior do hepa-
tócito processa-se através de ligações com proteínas do 
citosol, principalmente com a glutation-S-transferase 
B, também denominada de ligandina ou proteína Y. Ela 
atua prevenindo ou impedindo o refluxo do pigmento 
para o plasma, tendo peso molecular de 47.000, sendo 
constituída de uma subunidade A, com 22.000, e outra 
B, com 25.000 dáltons. Além dessa capacidade, parti-
cipa da translocação intracelular e do armazenamento, 
assumindo maiores concentrações junto ao retículo en-
doplasmático liso. Esta proximidade facilitará que, atra-
vés de mecanismo de contato, o pigmento biliar sofra 
uma rápida difusão até o retículo endoplasmático, com 
o fenômeno de glicuronização sendo catalisado pela 
UDP-glicuroniltransferase.
Esta enzima localiza-se principalmente nos retí-
culos endoplasmáticos rugoso e liso e, em quantidades 
menores, nas membranas do aparelho de Golgi e no 
envelope nuclear. Nessa fase, formam-se dois isômeros 
definidos como monoglicuronídeo de bilirrubina, quando 
a esterificação do ácido propiônico se realiza de forma 
isolada nas posições C8 e C 12, ou diglicuronídeo, quan-
do processa-se em conjunto, em ambas as posições.
Importante citar, ainda, que a transformação do 
monoglicuronídeo em diglicuronídeo processa-se tam-
bém à custa da enzima UDP-glicuroniltransferase. Vale 
salientar que, no momento em que a união com a pro-
teína Y se torna saturada, uma outra, denominada Z e 
dotada de maior capacidade de ligação, passa a exercer 
sua atividade, tendo peso molecular de 11.000 dáltons. 
Quando os níveis de produção dessas enzimas se en-
contram reduzidos, várias formas de hiperbilirrubi-
nemia congênita costumam desenvolver-se, todas 
tendo como característica comum o predomínio sé-
rico da fração indireta ou não conjugada da bilirru-
bina. Tal distúrbio ocorre nas síndromes de icterícia 
fisiológica do recém-nascido, em certo grau na sín-
drome de Lucey-Driscoll e também nas de Crigler-
-Najjar tipos I e II e na de Gilbert. Estas, do ponto 
de vista clínico, fisiopatológico e laboratorial, são total-
mente diferentes das doenças hemolíticas.
É no interior do hepatócito que a fração não 
conjugada ou indireta converte-se em conjugada ou 
direta, transformando-se, portanto, de um composto 
insolúvel em outro solúvel em água. Sob essa forma, 
ele é transportado do citosol para o canalículo biliar, 
com participação do aparelho de Golgi e lisossomas, 
sendo então finalmente excretado, mas não reabsor-
vido pela mucosa intestinal. Porém, é na luz do intes-
tino delgado que é hidrolisada pelas bactérias, sofrendo 
degradação pela ação de betaglicuronidases, formando 
então urobilinogênio, 80% dos quais eliminados nas fe-
zes, enquanto 20% são reabsorvidos e, por meio da circu-
lação enterohepática, levados ao fígado e posteriormente 
clareados pela bile e pela urina.
Em situações clínicas, tais como retardo na elimi-
nação do mecônio, doença de Hirschsprung, atresia in-
testinal e fibrose cística do pâncreas, condições em que 
ocorre aumento da circulação entero-hepática, o meca-
nismo fisiopatológico acima descrito não se processa de 
forma ativa e eficiente. Nessas doenças o intestino en-
cerra 80-100 mg de bilirrubina; ou seja, um nível cinco 
a dez vezes maior que o índice de produção diária do 
pigmento e que necessita ser clareado pelo fígado.
Por outro lado, quando a excreção de bilirrubi-
na conjugada pelo fígado não se processa livremente, 
existirá evidentemente um predomínio sérico da fra-
ção direta ou conjugada da bilirrubina, situação que se 
verifica sobretudo em pacientes portadores de icterí-
cias conjugadas hereditárias (síndrome de Dubin-
-Johnson e Rotor), nas colestases intra e extra-hepá-
ticas de natureza benigna ou maligna.
Heme (ferroprotoporfirina IX) 
β
α γ
δ1 
HCO 
Fe 
2 
Citocromo P450 
Hemeoxitidase 
microcromo 
HCO 2 HCO 2 HCO 2 
O O N 
H 
N 
H 
N 
H 
N 
H 
Biliverdina IX αHCO 2 HCO 2 
CH 2 CH 2 
CH 2 CH 2 
CH 2 
CH 2 
CH 
Me 
N 
H 
N 
H 
N 
H 
N 
H 
A B C D 
Me Me Me 
CH 2 
CH 
Sinusoide Biliverdina IX α (B) 
2 
BI 
ALB 
ALB 
4 5 6 
Ligandina 
(y) 
? BI 
BI 
BI Z 
Heme 
proteína SCC 
UDP 
UDPGA 
Glicuronil- 
transferas e BMG 
BMG ligandina Bile 
BMG 
DDC 
B 
B 
Refluxo 
8 
7 
Intestino 
o
 
i 
n
 
ê
 
g
 
o
 
n
 
i l i 
b
 
o
 
r 
U
 
- 
G
 
D
 
B
 
Figura 2.1 Fases do metabolismo da bilirrubina: 1: transformação do 
heme (ferroprotoporfina IX) em bilirrubina IXa; 2: transporte sinusoidal 
da bilirrubina não conjugada ligada à albumina; 3: captação hepática da 
bilirrubina não conjugada (indireta); 4: transporte intra-hepático de bi-
lirrubina indireta; 5: conjugação microssômica da bilirrubina indireta em 
presença de glicuroniltransferase; 6: excreção no polo biliar das células; 7: 
presença em nível intestinal.
HOOC COOH
CH2 CH2
CH2 CH2
N
H
N
H
N
H
N
H
O
O
O O
O O O O
OO
COOH HOCC
C C
CH2
CH2
CH2
CH2
OH
OHHO
HO
HO
N
H
N
H
N
H
N
H
Bilirrubina IX a
Diglicuronídio de bilirrubina IX a
Figura 2.2 Representação da bilirrubina IXα não conjugada e do di-
glicuronídeo de bilirrubina IXα. A conjugação impede a existência de 
pontes intramoleculares de hidrogênio.
2 Icterícia
29
HEM Sistema reticuloendotelial
Bilirrubina não conjugada
Metabolismo da bilirrubina
Hb
Fe
Globina
Formação da
bilirrubina
1 Albumina
Transporte plasmático2 
3 Captação
Proteínas
Y e Z
Microssoma
Polo biliar
Colangíolo
4 Conjugação
glucurônica
5 Excreção
Polo sinusoidal
Transporte da bilirrubina
conjugada desde o 
canalículo até o duodeno
circulação
sistêmica
Urobilinogênio
urinário
0-4/24 h
Porta
Ciclo entero-
hepático
Bilirrubina conjugada 
Ação bacteriana
� -glucuronidase
Urobilinogênio fecal (Estercobilinogênio)
40-200 mg/24 h
Mesobilifucsina
(coloração marrom)
Bilirrubina livre
Urobilinogênio
Figura 2.3 Etapas do metabolismo da bilirrubina.
 
HEM SRE Hiperbilirrubinemias
Bilirrubina não conjugada
Icterícia do recém-nascido
Drogas competitivas
(sulfas)
Transporte plasmático
defeituoso
Formação da
bilirrubina
Defeito na
captação
1
3
Enfermidades de Gilbert 
Microssoma
hepatocitário
Defeito de conjugação
2
4 
Deficiência de glucuroniltransferase
I - Completa. Crigler-Najjar tipo II
II - Parcial. Enf. de Arias ou CN tipo I
 Enf. de Gilbert
 Inibidores da conjugação
 Pregnanodiol e novobiocina
D efeito no transporte
canalicular intra-hepático6 
Metástases
Tumores
Cistos
Granulomas
5 
Enfermidade hepatocelular
Hepatites
Álcool
Drogas
Esteróides
Anticonceptivos
Dubin-Jonhson
Rotor
Cirrose biliar primária
7 
Litíase
Estenose de via biliar
Carcinoma
Defeito no transporte
extra-hepático
Papilar
Pâncreas
Defeito na excreção celular
Figura 2.4 Mecanismos patogênicos da icterícia.
Bilirrubina total e frações: valores de referência 
Bilirrubina indireta 0,2 a 0,8 mg/dL
Bilirrubina direta 0 a 0,2 mg/dL
Bilirrubina total 0,3 a 1,2 mg/dL
Tabela 2.1
As síndromes ictéricas
As tabelas 2.2 e 2.3 mostram duas formas de clas-
sifi cação das icterícias. Há também outras denomina-
ções úteis. Assim, Sherlock e Dooley (1997) delineiam 
as causas das icterícias em três grupos: pré-hepática 
(hemólise), hepá tica (síndrome de Gilbert, hepatites 
por vírus, drogas, álcool), e colestática (hormônios se-
xuais, promazinas, câncer dos dutos biliares, colelitía-
se, câncer da cabeça do pâncreas).
Classificação das icterícias 
Hiperbilirrubinemia indire-
ta (hemolítica e não hemo-
lítica)
Predomínio de bilirrubina 
indireta
Hepatocelular Mista, mas com predomínio 
de bilirrubina direta
Obstrutiva (colestática) Mista, mas com predomínio de 
bilirrubina direta 
Tabela 2.2 Ver fi gura 2.4.
Hiperbilirrubinemias familiares
1 - Hiperbilirrubinemias não conjugadas
A - Por aumento da produção de bilirrubina
a) Anemias hemolíticas, hemoglobinopatias, síndromes talas-
sêmicas, defeitos enzimáticos, defeitos no nível de membrana 
e outros
b) Hiperbilirrubinemias de shunt, síndromes de icteríciasdi-
seritropoiéticas congênitas mistas
B - Por distúrbio do clareamento hepático da bilirrubina
a) Síndrome de Gilbert
b) Síndrome de Crigler-Najjar (tipos I e II)
2 - Hiperbilirrubinemias conjugadas
a) Síndrome de Dubin-Johnson
b) Síndrome de Rotor
c) Síndrome de armazenamento hepático
Tabela 2.3
Crigler-Najjar tipo I
É uma síndrome hereditária autossômica 
recessiva, caracterizada por hiperbilirrubinemia não 
conjugada intensa (> 20 mg%) desde os primeiros dias 
de vida. A maioria desses pacientes morre nos pri-
meiros 15 meses em consequência da encefalopatia 
bilirrubínica (kernicterus). Raros são os pacientes 
que apresentam as primeiras manifestações neuroló-
gicas na adolescência.
Clinicamente, exceção feita às alterações neu-
rológicas (quando existentes), nenhuma outra mu-
dança que não a icterícia é observada. A bilirrubine-
mia total oscila de 15 a 50 mg%, todo o pigmento 
sendo virtualmente não conjugado. As fezes são de 
cor normal ou amarelo pálido, a concentração de 
bilirrubina na bile é menor do que 4 mg% (normal 
50-100 mg%), sendo a maior parte não conjugada e 
observam-se pequenas quantidades da fração conju-
gada, sobretudo de monoconjugados.
Hepatologia | Clínica médica
SJT Residência Médica - 201530
A patogenia dessa síndrome consiste na au-
sência total da glicuronidação da bilirrubina em 
virtude de uma completa falta da atividade da 
UDP-GT. Nesses pacientes há também uma menor 
atividade para a glicuronidação dos fenóis. Isso 
sugere que a síndrome é resultante de uma muta-
ção na região do gene que codifica as UGT-Br-2 e a 
UGT-P (fenólica).
Não existe terapêutica eficaz para essa síndro-
me. Os pacientes não respondem ao fenobarbital. 
Em crianças, a fototerapia é capaz de reduzir a bilir-
rubinemia a 10 mg%, mas requer a aplicação da luz 
por período de até 12 horas, o que a torna imprati-
cável. À medida que a criança cresce, a fototerapia 
vai perdendo eficácia por causa do espessamento da 
pele ou pela alteração da relação volume/superfície. 
Na ausência de lesão cerebral, o transplante de fíga-
do seria justificável.
Crigler-Najjar tipo II
São pacientes que se apresentam fenotipica-
mente similares aos do tipo I de Crigler-Najjar, mas 
diferem fundamentalmente na resposta ao fenobar-
bital, que é capaz de provocar uma redução de no mí-
nimo 25% dos níveis de bilirrubina do plasma.
Habitualmente, a bilirrubinemia nesses pacien-
tes é menor do que 20 mg%, e o kernicterus é raro. Os 
monoglicuronídeos respondem por 30% ou mais dos 
pigmentos excretados na bile. A atividade da UDP-
-GT é usualmente menor do que 10% do normal. A 
transmissão hereditária não está ainda bem defini-
da, e, por isso, é sugerida uma herança autossômica 
dominante com penetrância incompleta ou recessiva 
autossômica.
O tratamento consiste na administração de fe-
nobarbital (180-200 mg/dia). Porém, esses pacientes 
respondem com queda dos níveis de bilirrubinemia 
a 5 mg%. Devem ser evitadas todas as situações ca-
pazes de aumentar os níveis de bilirrubina não con-
jugada – jejum prolongado, infecções, álcool etc. O 
mecanismo de ação do fenobarbital é desconhecido.
Síndrome de Gilbert
É uma síndrome heterogênea, genética, caracte-
rizada por hiperbilirrubinemia não conjugada crônica, 
de pequena intensidade (< 5 mg%), benigna e com fí-
gado estruturalmente conservado. Na definição clássi-
ca da síndrome, a hemólise é explicitamente excluída. 
Entretanto, até 42% desses pacientes apresentam um 
discreto encurtamento da sobrevida das hemácias, 
não sendo a hemólise, no entanto, suficiente para jus-
tificar a hiperbilirrubinemia.
É a mais frequente alteração congênita do me-
tabolismo da bilirrubina, com a sua prevalência na 
população calculada em torno de 5% a 7%. No en-
tanto, dada a natureza intermitente da icterícia, é de 
se presumir que essa porcentagem seja, na realidade, 
bem maior. Embora a herança autossômica dominante 
tenha sido sugerida, há questionamentos feitos.
Nessa doença, a atividade da enzima UDP-
-GT encontra-se reduzida para cerca de 30% do 
normal em virtude de uma mutação na região 
promotora 5’ do gene da UDP-GT. Nos pacientes 
homozigotos para o gene mutante, no entanto, essa 
alteração não é suficiente para causar a doença e, por 
isso, acredita-se que outros fatores ainda ignorados 
estejam envolvidos na fisiopatologia do problema.
A base molecular dessa síndrome é ignorada. A 
melhora da icterícia pelo fenobarbital sugere a 
presença de uma atividade normal da UDP-GT. 
Como as UDP-GT são enzimas dependentes dos li-
pídios de membrana, anormalidades deles poderiam 
ser a causa em pelo menos alguns pacientes. Isso, in-
clusive, poderia explicar os defeitos de captação dos 
ânions orgânicos observados em alguns pacientes 
com essa síndrome.
Clinicamente, os pacientes são assintomáti-
cos. Exceção feita à icterícia leve, o exame físico 
é normal. 
A concentração de bilirrubina sérica normalmen-
te é inferior a 3 a 4 mg/dL. Alguns testes provocativos 
podem sugerir o diagnóstico de síndrome de Gilbert. 
Uma dieta restritiva com 400 kcal em 24 horas pode 
aumentar a concentração de bilirrubina em duas vezes 
o valor basal. O teste com administração de ácido nico-
tínico endovenoso provoca aumento da bilirrubina in-
direta. No entanto, esse teste não é específico, poden-
do causar elevação de bilirrubina em outras situações 
clínicas, entre elas em pacientes com doença hepática 
crônica. O uso da rifampicina como teste diagnóstico 
tem sido descrito na literatura médica. Essa droga é 
metabolizada pelo citocromo p-450. Em pessoas com 
baixa atividade da enzima UDP-GT, esse agente induz 
importante aumento da bilirrubina indireta. O estu-
do histológico do fígado é normal, exceto pelo 
possível achado inespecífico de pigmentos de li-
pofuscina nas zonas centrolobulares. Alterações 
mínimas podem ser observadas à microscopia ele-
trônica. Uma vez diagnosticado o problema, torna-se 
importante enfatizar para o paciente o caráter benig-
no da doença e o prognóstico excelente. A sobrevida 
é semelhante à da população geral. Os episódios de 
icterícia são autolimitados e não necessitam de 
tratamento específico, restando ao paciente re-
ceber hidratação e boa alimentação com deter-
minado grau de repouso. Outros exames diagnósti-
cos não são habitualmente necessários.
2 Icterícia
31
Hiperbilirrubinemias indiretas familiares
Síndrome de Crigler-Najjar 
tipo I
Síndrome de Cliger-Najjar 
tipo II
Síndrome de Gilbert
Incidência Rara Incomum 5% a 7% da população
Modo de herança Autossômica recessiva Autossômica dominante
com penetrância variável
Autossômica dominante
Níveis de bilirrubina > 20 mg/dL < 20 mg/dL < 6 mg/dL, em geral, < 3 mg/dL
Achados clínicos Icterícia e kernicterus
em crianças 
Icterícia assintomática,
raramente kernicterus
Diagnosticada em jovens, a icterícia 
surge no jejum
Atividade da UDGT Nenhuma Muito reduzida Levemente reduzida
Defeitos associados Nenhum Redução da captação hepática 
da bilirrubina?
Hemólise discreta e redução da 
captação hepática da bilirrubina
Bile Traços de bilirrubina não conju-
gada e monoglicuronídeo
Predomínio de monoglicuro-
nídeo
Redução relativa do diglicuronídeo
Ação do fenobarbital Nenhuma Importante redução da
hiperbilirrubinemia
Normalização dos níveis
de bilirrubina plasmática
Tabela 2.4
Síndrome de Dubin-Johnson 
(síndrome do fígado negro) 
Descrita pela primeira vez por Dubin e Johnson 
(e por Sprinz e Nelson, de modo independente), é 
uma síndrome de evolução benigna, caracterizada 
por uma hiperbilirrubinemia conjugada crônica, 
fl utuante, com depósito de um pigmento escuro 
no fígado, mais intensamente na região centro-
lobular. A natureza desse pigmento ainda não está 
totalmente esclarecida. Os primeiros investigadores 
sugeriram estar o pigmento relacionado às lipofusci-
nas. Mais tarde, outras investigações apontaram es-
tar o pigmento na dependência da melanina. Estudos 
mais recentes indicam não ser o pigmento nem mela-
nina nem porfi rina, mas provavelmente polímeros