Farmacologia I

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Farmacologia I AULA 01
Ciência que estuda os fármacos e medicamentos
Droga- qualquer substancia química capa de interagir com o organismo receptor e produzir um efeito farmacológico.
Medicamento ? Veneno ?
“ Só a dose faz o veneno “
Margem terapêutica
Terapêutica- uso de substancias químicas, no diagnostico, prevenção e tratamento de doenças.
Fármaco- substancia química, de estrutura conhecida, que interage com o organismo receptor, exercendo um efeito farmacológico benéfico.
Medicamento- 1 ou mais fármacos associados, que exerce um efeito farmacológico benéfico.
Efeito colateral- efeito conhecido que ocorre em todas as pessoas.
Reação adversa- efeito que acontece em alguns indivíduos e em outros não.
Polifarmácia- termo aplicado a fórmula farmacêutica que encerra um número muito grande de componentes, em geral sem base cientifica.
Fórmula ou formulação- representa o conjunto de componentes de uma receita prescrita pelo médico ou então a composição de uma especialidade farmacêutica.
Especialidade farmacêutica- o nome comercial do medicamento.
Iatrogenia- problemas adicionais ou complicações resultantes de um tratamento clinico ou cirúrgico.
Idiossincrasia- particularidade do paciente, variabilidade genética.
Placebo- substancia destituída de qualquer ação terapêutica, porém exerce uma ação psicológica ao paciente que está administrado.
Dose efetiva- dose necessária para que haja uma resposta terapêutica.
Indice terapêutico- refere-se aos níveis plasmáticos de um fármaco em que há maior probabilidade de ocorrer o efeito terapêutico.
Posologia- correta dosagem do medicamento a ser administrado.
Medicação- medicamento prescrito e administrado a um paciente.
Pró- fármaco- fármaco que exerce efeito apenas após o metabolismo.
Como surge um novo fármaco 
Idea/estudo/desenvolvimento/verba/testes 
De 5 a 10 anos para se produzir um novo fármaco
 
Fase química:
Sintéticos -> síntese química -> biblioteca de compostos 
 ALVO TERAPEUTICO
Produtos naturais -> medicina tradicional/ etnofarmacologia -> isolamento de compostos 
Fase pré-clínica:
In Vitro 
In Vivo 
Fase Clínica I: 
Uso de medicamento pela primeira vez em um ser humano;
Geralmente um indivíduo saudável e que não tem a doença para a qual o medicamento está sendo estudado;
São avaliadas diferentes vias de administração e diferentes doses;
Realiza-se testes iniciais de segurança e de interação com outras drogas ou álcool;
Cerca de 20 a 100 indivíduos participam dessa fase.
Fase Clínica II:
Cerca de 100 a 300 indivíduos que tem a doença ou condição para a qual o procedimento está sendo estudado;
Tem como objetivo obter mais dados de segurança e começar a avaliar a eficácia do novo medicamento ou procedimento;
Os testes de fase II, geralmente testam-se diferentes dosagens assim como diferentes indicações do novo medicamento também são avaliadas nesta fase.
Fase Clínica III:
Grandes estudos multicêntricos acompanham milhares de pacientes, 5 a 10 mil, em geral, dependendo da patologia em questão com a doença em questão, por um período maior de tempo, geralmente sendo comparados a outros tratamentos existentes e recomendados para o mesmo problema;
Durante esta fase se espera obter maiores informações sobre segurança, eficácia e interação de drogas;
Ao participar de uma pesquisa em fase III, o voluntario poderá receber ou o novo tratamento ou o tratamento habitual (ou placebo). O Placebo é aplicado em um grupo de doentes;
Recebendo o tratamento habitual, o paciente será tratado com o qual os especialistas avaliam como o melhor tratamento da atualidade;
Se o paciente receber o novo tratamento, será tratado com uma alternativa de tratamento que os especialistas esperam obter vantagens significativas sobre o habitual;
O objetivo desta fase de estudos é comparar ambos os tratamentos e estabelecer a superioridade de um sobre o outro;
Os testes de fase III devem fornecer todas as informações necessárias para a elaboração do rótulo e da bula do medicamento;
A análise dos dados obtidos na fase III pode levar ao registro e aprovação para uso comercial do novo medicamento ou procedimento, pelas autoridades sanitárias.
Fase Clínica IV:
Após um medicamento ou procedimento diagnóstico ou terapêutico ser aprovado e levado ao mercado, testes de acompanhamento de seu uso são elaborados e implementados em milhares de pessoas, possibilitando o conhecimento de detalhes adicionais sobre a segurança e a eficácia do produto.
Um dos objetivos importantes dos estudos fase IV é detectar e definir efeitos colaterais previamente desconhecidos ou incompletamente qualificados, assim como os fatores de risco relacionados.
Esta fase é conhecida como Farmacovigilância.
Farmacologia AULA 02
Farmacocinética 
Previsibilidade dos efeitos das drogas de todas as fases da interação droga- organismo.
Apesar de idiossincrasias
Controle racional do efeito do fármaco que permitiu o uso de digitálicos, anticonvulsivantes, psicotrópicos e outros medicamentos.
 Fármaco vs Veneno 
A farmacocinética é o estudo quantitativo dos fenômenos de absorção, distribuição, metabolismo (biotransormação) e excreção dos fármacos através de modelos matemáticos.
L iberação
A bsorção
D istribuição
M etabolismo 
E xcreção
Vias de administração de fármacos 
As vias de administração, tem como padrão e podem distribuir de maneira direta sobre a duração e extensão da ação de um fármaco.
A administração de um fármaco à distância implica a sua absorção e distribuição pelo organismo ou em parte dele.
O volume de distribuição do fármaco irá ditar a concentração inicial a ser obtida.
Dose do fármaco deve manter os níveis sanguíneos terapêuticos, para que a quantidade suficiente do fármaco atinja o seu sítio de ação.
Administração de fármacos próximos ao local de ação 
Aerosóis para inalação, gotas para os olhos ouvidos e nariz, cremes e loções para a pele.
Pode-se controlar tecnologicamente a liberação dos fármacos.
Pode haver apenas efeito tópico, não havendo necessidade de absorção. Ex.: Medicamentos para inflamação da conjuntiva.
Pode haver absorção. Ex.: Medicamentos mióticos e midriáticos.
A via oral pode ser um sítio de aplicação direta de fármacos no local de ação. Ex.: Medicamentos inabsorvíveis como óleo mineral, dimeticona, antiácido.
Administração de fármacos a distancia 
 
Via oral (p.o; v.o)
Tradicionalmente chamada de “uso interno” ou “enteral”;
Muitos fármacos são passiveis de administração por via oral, e é a modalidade mais conveniente para administração de fármacos;
Via utilizada como forma de acesso a circulação sistêmica através do sistema digestório;
Comodidade para o paciente- facilita a adesão ao tratamento.
Via Oral (p.o; v.o)
a absorção por v.o pode ocorrer na boca (mucosa bucal e sublingual), no intestino delgado, no reto, e em menor extensão no estomago e no intestino grosso.
O fármaco pode estar apresentado em formas farmacêuticas solidas ou líquidas: 
Líquidas (soluções e suspensões): 
· Alcançam rapidamente o duodeno e logo começam a ser absorvidas. As partículas em suspensão precisam ser dissolvidas na secreção gastrointestinais antes que ocorra a absorção.
· Pode ser administrada em sondas nasogástricas em pacientes hospitalizados.
Sólidos (comprimidos e cápsulas):
· Melhor estabilidade 
· Melhor controle da posologia
· Mais baratos 
· Flexibilidade na formulação e apresentação
Comprimidos sublinguais: absorção e início de ação rápidos, usualmente fármacos de baixa biodisponibilidade ou com elevado metabolismo hepático. Dissolvem-se com a saliva. 
Ex: nitratos orgânicos (vasodilatadores) em crises de angina pectoris.
Comprimidos e cápsulas: precisam se desintegrar no estomago ou intestino delgado antes de ocorrerem a dissolução e a absorção. Biodisponibilidade muito influenciada por variáveis da formulação, método de fabricação e propriedades físico-químicas da droga.
Desvantagens 
Passara por processos de biotransformação (metabolismo);
Processo de desintegração e dissolução é fundamental. Contato comaágua;
Depende de inúmeras variáveis como: quantidade de alimento presente motilidade das vísceras com consequentes alterações do tempo de passagem através do sistema, pH local e pKa do fármaco, temperatura, etc.
Uma série de fármacos podem ser inativados se administrados por v.o.
Ex: hormônios peptídicos (insulina, oxicotina), alguns antibióticos (bacitracina, polimixina tirotrocina). Penicilina ácido- lábeis (Penicilina G) se administrados v.o devem ser em altas concentrações.
Contra- indicações
Presença de vômitos e irritações graves do trato digestivo, ou quando o próprio medicamento os provoca (ulcerações por AAS entre outros).
Destruição do fármaco por enzimas digestivas ou outras enzimas.
Presença de alimentos que formem complexos insolúveis com o fármaco.
Sabor ou odor desagradável do fármaco.
Eliminação pré-sistemica (eliminação na primeira passagem – lidocaína).
Orientação ao paciente 
A maioria dos comprimidos e capsulas deve ser ingerida com muita água.
Preparações líquidas preferenciais para criança e idoso.
Pacientes devem ser instruídos quanto ao ritmo de tomada do medicamento com partículas referência as refeições e a administração noturna.
Via Retal 
Supositórios: são formas sólidas a temperatura ambiente, passando para a fase líquida quando na temperatura corporal.
Enemas: são formas líquidas e a ação terapêutica de seus constituintes pode ser obtida localmente ou a distância.
Mais utilizados para estimular a evacuação do intestino ou aplicar agentes de contrastes radiológico.
Primeiros usos: muito utilizada em pacientes com intolerância gástrica ou estados de inconsciência do paciente.
Tanto para efeitos locais quanto para sistêmicos.
Pediatria, psiquiatria e geriatria.
Interferentes: volume de líquido no local de aplicação e motilidade intestinal.
Vantagens: Na parte inferior e praticamente em toda a parte mediana do reto, as veias afluem diretamente para a circulação sistêmica através da veia cava inferior.
Portanto, os fármacos administrados por esta via podem evitar, em parte o efeito de primeira passagem pelo fígado.
Os supositórios tendem a mover-se para uma região acima do reto, onde as veias, tal como a hemorroidal superior, afluem diretamente a circulação porta. Sugere-se que cerca de 50% de uma concentração de fármaco no reto sofre de primeira passagem.
Vias Parentais 
Qualquer via de administração de fármacos que não seja enteral.
Injeção de fármacos diretamente num compartimento ou cavidade do corpo, afim de evitar obstáculos de pele e mucosa.
Mais comuns: intravenosa, intramuscular e subcutânea.
Outras: intra-arterial, intra-articular, intracardiaca, intradérmica epidural, intraóssea, intrasinovial, intratecal.
Administração em pacientes que cooperam, inconscientes ou que apresentam náuseas e vômitos.
Drogas pouco eficazes por via oral.
Via intravenosa proporciona início imediato de ação.
Outras vias podem prolongar ou retardar o inicio de ação do fármaco.
Transgressão do paciente evitados.
Ajuda a corrigir desequilíbrios fluidos e eletrólitos e proporcionar a alimentação por essa via.
Desvantagens 
Exige pessoal adequadamente treinado.
Observação a processo asséptico.
Usualmente há alguma dor.
Efeitos dos fármacos são mais difíceis de reverte em casos de hipersensibilidade, intolerância ou toxicidade.
Inconveniente se as aplicações se tornam muito frequentes.
Fatores importantes: local da injeção; volume da injeção; tamanho da agulha; domínio da técnica de injeção.
Efeitos adversos mais frequentes: dor no local da injeção; extravasamento; infiltração; flebite após i.v.; sangramento ou lesão do nervo periférico devido a técnica i.m. inadequada.
Via intravenosa (i.v)
Via intramuscular (i.m)
Via subcutânea 
Via intramuscular e subcutânea:
Intimamente relacionados ao grau de absorção e principalmente o fluxo sanguíneo local.
Músculo deltoide tem absorção mais rápida que o glúteo.
Formação de depósito do fármaco que fica sujeito a uma maior taxa de metabolização (química ou enzimática) do que por via intravenosa.
O músculo é mais vascularizado e menos sensível que o tecido subcutâneo, por isso soluções irritantes são melhor toleradas via intramuscular.
Via intravenosa (i.v): fornece a mais rápida e completa disponibilidade do fármaco.
Devido a falta de fatores concorrentes a absorção, esta via invariavelmente atingira o coração e em seguida os pulmões.
Os fármacos tem papel fundamental no metabolismo e depuração dos fármacos administrados via i.v.
O conjunto de células endoteliais dos pulmões são um importante sistema de captação (propranolol), metabolização (serotonina, noroadrenalina e prostaglandinas) e ativação (angiotensina I em III) farmacológicas.
Liberação e absorção de fármacos 
Desintegração do fármaco 
Desintegração -> grânulos ou agregados do fármaco.
Desintegração -> grânulos ou agregação do fármaco -> dissolução -> princípios ativos em solução -> absorção.
Liberação do fármaco 
Formas convencionais de dosagem: a dissolução geralmente é mais rápida do que a absorção.
Formas de liberação programada: a dissolução é lenta para manter uma taxa de absorção constante.
Aumentam a margem de segurança, permitindo o uso de fármacos de maior toxicidade e meia-vida biológica curta.
Objetivos: transferir o fármaco do lugar onde é administrado para fluidos circulantes, representados especialmente pelo sangue.
Para alcançar seu local de ação, o fármaco é obrigado a atravessar barreiras biológicas como: epitélios gastrointestinal, endotélio vascular e membrana plasmática.
Fatores analisados: membranas biológicas; propriedades físico-químicas das moléculas dos fármacos; forças responsáveis pela passagem dos fármacos através das membranas; modalidade de absorção dos fármacos; locais de absorção.
Membrana Plasmática 
Transporte através das membranas 
Propriedades do fármaco que influencia na absorção 
Lipossolubilidade: travessia por difusão passiva na bicamada lipídica da membrana.
Hidrossolubilidade: absorvido apenas com mecanismos transportadores específicos.
Estabilidade química. 
Peso molecular: tamanho e volume das moléculas do fármaco.
pKa do fármaco.
Difusão Aquosa: movimento através do fluido corporal; poros.
Difusão lipídica: movimento dos fármacos lipossolúveis através das barreiras lipídicas.
Determinada pela solubilidade relativa: óleo/água -> coeficiente de participação Log D, quanto maior o Log P, mais lipossolúvel é a molécula.
A lipossolubilidade é inversamente proporcional a carga da molécula.
Para ácidos e bases fracas, a carga é determinada pelo pKa do fármaco e o pH do meio.
Absorção do fármaco 
Lipossolubilidade
Ácidos e bases fortes:
R-COOH R-COO + H +
Lipossolúvel / Hidrossolúvel
R-NH3 R-NH2 + H +
Hidrossolúvel/ Lipossolúvel 
· Quanto menos ionizado, mais absorvido será.
Ácido é toda substancia que doa prótons.
Base é toda substancia que recebe prótons.
Dissociam-se parcialmente em água, portanto são ácidos e bases fracas.
A grande maioria dos fármacos são ácidos ou bases fracas, no meio estão em sua forma ionizada e não-ionizada.
pKa: é valor referente quando tem-se 50% da molécula ionizada e 50% da molécula não-ionizada.
Fármacos ácidos são ionizados em meio básico.
Fármacos básicos são ionizados em meio ácido.
Relação entre pH e pKa
Equação de Henderson- Hasselbalch
Para ácidos fracos: pka = pH + Log HA/ A-
Para bases fracas: pKa= pH + Log B-/ BOH
Fármacos ácidos se tornam ionizados em pH básico, dessa forma, são melhor absorvidos em meios ácidos.
Fármacos básicos se tornam ionizados em pH ácido, sendo melhor absorvidos em meios com pH básico.
A membrana só é permeável a parte não ionizada do fármaco.
Quando existe uma diferença de pH entre os dois lados de uma membrana, cria-se um gradiente de concentração em relação a parte não- ionizada, de mode que, quando se alcança o equilíbrio, a quantidade total do eletrólito pode ser muitas vezes maior de um lado da membrana do que do outro.
· A forma iônica do fármaco não atravessa as membranas por dois motivos básicos:
HIDROSSOLUBILIDADE E LIPOINSOLUBILIDADE 
· Suascargas elétricas interagem com as cargas negativas e positivas das membranas, criando um obstáculo a absorção e distribuição.
· Para que ocorra a absorção e distribuição de moléculas lipoinsolúveis e carregadas eletricamente, é necessário que existem nas membranas sistemas transportadores especiais.
Modalidade de absorção:
1- Processos passivos- não há interferência ativa das membranas nesses processos e não há gasto energético.
· Difusão simples ou passiva
A- Ser apolares.
B- Possuir peso molecular compatível com a bicamada lipídica da membrana a ser atravessada.
C- Ser lipossolúvel.
Filtração: Na filtração, tanto solvente quanto soluto movem-se através das membranas. Geralmente água, que transporta consigo moléculas polares, de pequeno tamanho e certas moléculas apolares.
A- Ultrafiltração do glomérulo renal.
B- Filtração a partir do LCR para o plasma sanguíneo.
C- Ao nível dos capilares.
2- Processos ativos: Há interferência ativa das membranas e há gasto energético.
· Difusão facilitada: transporte ativo porque necessita de um transportador de membrana, mas não há dispedio de energia (ou muito pouco). A membrana participa da seleção de partículas, moléculas e íons, o que lhe confere caráter de processo ativo.
Ex: Transporte de glicose.
· Transporte ativo: o soluto precisa combinar-se com uma proteína transportadora existente na membrana, formando com ela um complexo. Dirige-se contra um gradiente de concentração.
A- Fármaco move-se contra o gradiente de concentração ou um grande gradiente eletroquímico.
B- O sistema pode ser saturado, ou seja, os receptores podem estar todos ocupados num momento.
C- O transporte ativo é seletivo.
D- Pode haver inibição competitiva entre substancias transportadas pelo mesmo sistema.
· Vesicular (Pinocitose e Fagocitose):
Processo de absorção onde a membrana celular se invagina em torno de uma molécula ou de várias pequenas moléculas e as engloba junto com gotículas do meio extracelular.
Fatores que influenciam a absorção:
· Prioridade físico-químicas
· Solubilidade: quanto > a solubilidade > difusibilidade
· Dissolução
· Área de superfície de absorção
· Circulação local 
· pH do meio e pKa do fármaco
· Concentração do fármaco 
· Interação com alimentos
Distribuição dos Fármacos aula 03
A bsorção 
D distribuição 
M etabolismo 
E xcreção 
· Após administrado e absorvido, o fármaco é distribuído, ou seja, é transportado pelo sangue e outros fluidos para todos os tecidos do corpo.
· Apesar de ser um todo funcional, o organismo divide-se em diferentes compartimentos, bem delimitados pelas membranas biológicas.
· O estudo da distribuição procura conhecer os fatores que condicionam esse movimento do fármaco de m compartimento para o outro.
Significância: 
A ação farmacológica de um fármaco depende da sua concentração no local de ação, portanto, a distribuição exerce papel importante sobre:
· O início de ação do fármaco.
· Intensidade da ação fármaco.
· Duração da ação do fármaco.
Os princípios e prosperidade de que depende a absorção são também aplicáveis a distribuição.
· A análise da distribuição inicia-se a partir do momento em que o fármaco chega ao sangue, e então são estudados:
1- A permeabilidade do endotélio capilar.
2- A ligação do fármaco as proteínas plasmáticas.
3- A concentração plasmática do fármaco e a biodisponibilidade.
4- O volume de distribuição do fármaco.
Ligação do fármaco as proteínas plasmáticas:
· No sangue, quase todos os fármacos se subdividem em duas partes:
· Fármaco livre: dissolvida no plasma.
· Fármaco ligado as proteínas plasmáticas: o fármaco e a proteína formam um complexo reversível. Ligação ocorre especialmente a fração albumínica.
· Somente a parte livre pode ser distribuída, atravessar o endotélio vascular e atingir o compartimento extravascular.
· Forma-se no sangue um equilíbrio entre a parte livre e a parte ligada do fármaco.
· A medida que a parte livre é utilizada pelo organismo, a parte ligada vai se deligando para substituir aquela parte livre que é distribuída, acumulada, metabolizada e excretada.
Complexo fármaco-proteína +
Fármaco livre- ação
 Biotransformação/eliminação
O fármaco nos diversos compartimentos do organismo estabelece equilíbrio entre a parte livre e a parte ligada.
A ligação dos fármacos influi na sua excreção e nos seus defeitos.
Proteínas Ligantes aos Fármacos:
· Lipoproteínas: transportam ativamente lipídeos no plasma. Varia com idade, sexo, dieta e presença de distúrbios. 
Ex: clorpromazina: anti- psicótico 
 Imipramina: anti- depressivo
· B-Globulina: ligam-se a esteroides androgênicos e estrogênicos.
· Glicoproteínas (alfa 1- glicoproteína ácida): transporte de fármacos de caráter básico. Proteína de fase aguda.
Ex: propranolol: antagonista de receptores B-adrenérgicos (anti-hipertensivo e antiarrítmico).
· Eritrócitos: várias bases orgânicas, dependendo do grau de ionização e da lipossolubilidade do fármaco.
Ex: clorpromazina e imipramina
· Albumina: é a proteína plasmática mais importante quantitativamente. De forma geral fármacos ácidos costumam ligar-se a albumina.
Ligação dos fármacos a proteínas:
A relação entra as partes livre influi na ação terapêutica.
Ex: A Fenilbutazona, por exemplo, liga-se na proporção de 98% da quantidade administrada. Logo, nesse exemplo, apenas 5% é utilizada farmacologicamente.
O grau da ligação proteica das drogas depende de:
· Afinidade entre drogas e proteínas plasmáticas
· Concentração sanguínea da droga 
· Concentração das proteínas sanguíneas 
Afinidade do Fármaco pela Proteínas:
· Um fármaco ligado a albumina pode ser deslocada por outra droga que possua a maior afinidade pela albumina.
· Por competição farmacológica, a concentração plasmática da parte livre da droga deslocada se eleva e pode inclusive produzir níveis tóxicos.
(Deslocamento de fármacos ligados as proteínas plasmáticas por outro fármaco).
Alguns fatores envolvidos na diminuição da quantidade de albumina circulante.
	Evento 
	Mecanismo 
	Redução na quantidade total 
	Diminuição da síntese
Eliminação excessiva (renal, fecal, cutânea)
Aumento do catabolismo
Câncer
Queimaduras
Cirurgias 
	Redução da concentração (hipoalbuminemia), porém sem alteração na quantidade total
	Aumento do volume plasmático
Aumento do volume intersticial e difusão para os tecidos 
Fatores patológicos que alteram as concentrações de proteínas plasmáticas:
· Distúrbios hepáticos: o fígado é o principal local de síntese de proteínas como a albumina, portanto, patologias hepáticas podem influenciar essa síntese.
· Redução da biossíntese proteica 
· Síntese de proteínas com alterações conformacionais
· Alteração nas atividades enzimáticas 
· Variações na bilirrubina 
· Cirrose hepática, hepatite viral
· Distúrbios renais: afetam de forma variável a relação fármaco-proteína plasmática
· Síndrome nefrótica: maior na excreção de proteínas
· Na vigilância de distúrbios renais o fármaco de natureza ácida tem sua união as proteínas diminuídas, enquanto os fármacos básicos apresentam grau de união normal ou diminuído
· O plasma de indivíduos com insuficiência renal tem menor capacidade de unir fármacos do que o plasma de indivíduos normais, o que é atribuído em parte a alteração nas próprias proteínas ligantes
· Hemodiálise 
· Distúrbios na tireoide: Hipertireoidismo: menor concentração de albumina
Hipotireoidismo: diminuição a ligação de propranolol as proteínas
· Distúrbios cardíacos: infarto agudo do miocárdio: maior proteína plasmáticas de fase aguda 
· Distúrbios alimentares: desnutrição, anorexia 
· Distúrbios intestinais: perda de absorção de aminoácidos
Fatores Fisiológicos que Alteram as Concentrações de Proteínas Plasmáticas: 
Idade:
· De forma geral, a fração livre do fármaco aumenta com idade
· Em recém-nascidos a fração livre também é aumentada:
a- Menor concentração plasmática de proteínas totais;
b- Presença de albumina fetal, a qual possui baixa afinidade por fármacos;
c- pH sanguíneo ligeiramente mais baixo;d- Concentração de ácidos graxos livres pouco maior que o adulto;
e- Eventual presença de substancias de origem materna que competem com os fármacos ao nível dos sítios de união das proteínas.
Gravidez:
· A concentração de albumina fluta no primeiro mês de gravidez e a de ácidos graxos não essenciais de eleva a partir da segunda metade da gravidez
· Quantidade de proteínas pode descrever com o decorrer da gravidez 
Estado hormonal:
· Uso de anticoncepcionais diminui a síntese de alfa 1- glicoproteínas ácidas 
Concentração de ácidos graxos livres:
· Ácidos graxos livres podem se unir as proteínas 
· Maior concentração de ácidos graxos livres, e menor ligação fármacos proteínas 
Extração Hepática vs Proteínas Plasmáticas:
Alta extração hepática: o fármaco que tem alta afinidade hepática pode estar ligado 98% com proteínas plasmáticas, porém, quando passa pelo fígado é extraído da proteína e sofre metabolização.
Baixa extração hepática: fármaco com baixa afinidade hepática quando ligado a proteínas, passa pelo fígado, mas não desliga das proteínas plasmáticas.
Volume de Distribuição dos Fármacos:
· Uma vez que o fármaco foi administrado, tende a seguir em direção do líquido intersticial e do meio intracelular.
· Se conseguir atravessas o endotélio capilar de dentro para fora e sair da corrente sanguínea, o fármaco se distribuirá no liquido extracelular dos tecidos.
· Velocidade e extensão desta distribuição dependerá:
· Fluxo sanguíneo;
· Propriedades físico-químicas do fármaco;
· pH da região;
· Demais fatores relacionados ao organismo 
· Após certo intervalo de tempo, o fármaco poderá estar distribuído homogeneamente no volume do liquido extracelular (14L), ou seja, líquido intersticial ou plasma.
· Após, poderá diluir-se pelo volume do líquido intracelular (28L), ou seja, por todo o líquido do organismo.
· Teoricamente, um dado fármaco pode distribuir-se pela água total do organismo (42L).
Volume Real de distribuição:
· Volume anatômico acessível ao fármaco
· Fármacos ionizados tem volume restrito ao líquido extracelular 
· Fármacos lipossolúveis tem a possibilidade de se distribuírem pelos 42L totais. Esses fármacos tendem a exibir queda mais rápida no nível plasmático
Volume aparente de distribuição (VD):
· É o volume no qual o fármaco teria que se dissolver para que sua concentração se igualasse a do plasma
· Depois de um tempo, igualam-se as concentrações sanguíneas e extracelular do fármaco tendem a entrar em equilíbrio
Volume de Distribuição dos Fármacos:
· Este volume estabelece uma relação entra a concentração (ou quantidade total) do fármaco no organismo e sua concentração plasmática.
Vd (mg/Kg) = quantidade total do fármaco (mg/Kg) / concentração plasmática (mg/L)
Maior Vd: afinidade pelo tecido o fármaco estará no tecido!
Menor Vd: menor afinidade pelo tecido o fármaco estará no plasma!
Dose = concentração plasmática x Vd
Exemplo 01:
A teofilina tem um Vd = 0,5 L/ Kg de peso corporal. Qual a dose deverá ser administrada para atingir uma concentração sérica de teofilina de 12 mg/ dl numa pessoa de 62 kg?
D = Cp x Vd
D = 12 mg/ kg x 0,5 L/ Kg
D = 6 mg/ kg
D = 6 mg/ kg = 372 mg (~ 350 – 375 mg)
Exemplo 02:
A teofilina para injeção está disponível com Aminofilina, que contém 80% de teofilina. Qual a dose de aminofilina necessária para obter a mesma concentração do exemplo anterior (372 mg)?
372 mg de Teofilina/ 0,8 = 465 mg de Aminofilina 
· A distribuição dos fármacos é um processo contínuo, o fármaco movimenta-se tanto para dentro quanto para fora de todos os compartimentos simultaneamente.
· Os fármacos ligam-se e desligam-se de seus receptores continuamente.
· Barreira hematoencefálica 
· Barreira placentária (peneira placentária)
Os fármacos que atravessam ambas barreiras precisam ser lipofílicos, ter baixo peso molecular (< 1.000) e com alto volume de distribuição.
Biodisponibilidade dos fármacos aula 04
Conceitos- quantidade de fármaco inalterado que atingira o local de ação com base na influência do tipo de formulação nos processos de absorção.
Indica quantidade de fármaco disponível para ser utilizada pelo organismo e a velocidade com que o fármaco atinge o sangue.
Se administramos 1g de fármaco via oral, a quantidade disponível que chegara ao local de ação será menor após os processos de absorção e distribuição.
Outros aspectos da biodisponibilidade do fármaco os seus metabólitos incluem: 
· Via de administração do fármaco
· Dose
· Forma farmacêutica 
Portanto, a biodisponibilidade pode ser avaliada em curvas de concentração do fármaco em tecidos ou líquidos (sangue ou urina) em função do tempo.
1- Biodisponibilidade absoluta 
a- Sistêmica (entrada do fármaco na circulação sistêmica)
b- Biofásica (chegada do fármaco no tecido alvo)
c- Pré- absortiva 
2- Bioequivalência comparativa 
3- Biodisponibilidade in vitro 
Função
Usada para determinar:
A- a quantidade ou proporção de fármaco absorvido a partir da formulação farmacêutica.
B- Velocidade na qual o fármaco foi absorvido.
C- Duração da presença do fármaco nos líquidos (sangue e linfa) ou tecidos; e correlacionar com as respostas do paciente.
D- A relação entre níveis sanguíneos do fármaco e eficácia clinica ou efeitos tóxicos.
Importância
· Os estudos de biodisponibilidade são decisivos para o tratamento de quadros patológico, principalmente os graves.
· Determina a relação entre a dose do fármaco e a intensidade de sua ação.
· As diferenças da absorção de um mesmo fármaco, proveniente de formas farmacêuticas de diferentes origens ou de diferentes lotes de fabricação, podem levar os pacientes a ficarem super ou
submedicados.
· O resultado se reflete em insuficiência terapêutica ou no aparecimento de efeitos adversos graves.
· Atenção aos fármacos de pequeno índice terapêutico (margem de segurança)!
(Fatores que podem influenciar a biodisponibilidade de fármacos administrados via oral).
Biodisponibilidade e bioequivalência:
Medicamentos bioequivalentes são equivalentes
farmacêuticos (mesma forma farmacêutica e quantidade do mesmo princípio ativo) que, ao serem administrados na mesma dose molar, nas mesmas condições experimentais, não apresentam diferenças estatisticamente significativas em relação a biosponibilidade.
Curva de Concentração Sanguínea do Fármaco em Função do Tempo:
• A concentração de um fármaco no compartimento intravascular em um determinado instante é relacionada à absorção, distribuição, biotransformação e excreção do fármaco.
• A concentração sanguínea reflete, portanto, a dinâmica do fármaco nos diferentes compartimentos do organismo.
• Na primeira etapa, na qual ocorre a elevação da
concentração sanguínea do fármaco há predomínio da absorção, e nas etapas seguintes, onde ocorrem diminuições da concentração sanguínea do fármaco ao longo do tempo, predominam a distribuição, biotransformação e excreção.
Parâmetro de Avaliação ou Comparação da Biodisponibilidade:
Na curva de concentração sanguínea do fármaco podem ser considerados três parâmetros na avaliação comparativa de duas formulações diferentes, que possuam o mesmo princípio ativo, sendo os seguintes:
• Pico de Concentração máxima (Cmáx).
• Tempo do Pico de Concentração (Tmáx).
• Área sob curva de concentração-tempo sanguínea (ASC ou AUC).
Biodisponibilidade- Pico de Concentração Máxima (Cmáx.):
•É a concentração mais elevada no compartimento intravascular após administração oral do fármaco.
• Estará relacionada com o tempo máximo (Tmáx.) na curva de concentração.
• Para que o efeito terapêutico seja observado, o valor alcançado pela Cmáx do fármaco deve manter-se acima do nível plasmático efetivo e abaixo da concentração máxima tolerada.
Biodisponibilidade- Tempo de Concentração Máxima (Tmáx.):
É o intervalo de tempo necessário para que ocorra o Cmáx.
• Este parâmetro está intimamente relacionado com a velocidade de absorção do fármaco presente na formulação.
Linha 1- Dose de ataque, casos agudos, onde níveis terapêuticos eficientes tem que ser prontamente alcançados.
Linnha 2- Tratamento crônicoe de manutenção, pois o fármaco permanece mais tempo no organismo, o que trará conforto para paciente pois o intervalo entre as doses poderá ser maior.
Biodisponibilidade – Área sob a Curva de Concentração Sanguínea:
• Parâmetro mais importante de avaliação, representando a quantidade de fármaco potencialmente ativo presente no organismo durante um determinado intervalo.
• Cálculo da área sob a curva da concentração sanguínea.
• Comparação entre áreas das curvas de concentração sanguínea para determinar a bioequivalência.
Interpretação das Curvas de Concentração Sanguíneas:
De modo geral, fármacos com elevado coeficiente de partição óleo/água (Log P) e administrados em condições favoráveis são bem absorvidos e o pico de concentração máxima é obtido entre 1 e 2 horas.
• Certos fármacos embora completamente absorvidos (avaliação através da ASC) só atingem o pico de concentração máxima em algumas horas (avaliar formulação).
• Se o fármaco não for completamente absorvido
provavelmente apresentará curva de concentração
sanguínea achatada. (Problemas de dissolução?).
Importância da Bioequivalência:
• Esses estudos estão dirigidos mais recentemente para problemas de avaliação da equivalência, entre produtos farmacêuticos de fabricantes competitivos ou alterações de uma formulação.
• As diferenças na biodisponibilidade entre 
medicamentos de um mesmo princípio ativo podem ser devidas às diferenças na
formulação de excipientes empregados, aos métodos de manufatura utilizados, ao rigor no procedimento de controle de
qualidade do produto e mesmo aos métodos de manipulação, embalagem e estocagem do produto.
• A realização de estudos de biodisponibilidade e
bioequivalência, de forma rotineira, no Brasil, pode ser creditada à Lei dos genéricos 9787/99.
• Comparação e equivalência entre medicamentos referência e genéricos.
• Comparação entre medicamentos referência, genérico e similares.
Comparação entre Biodisponibilidade:
• O planejamento experimental mais comum para
comparação da biodisponibilidade de dois medicamentos é o método cruzado simples (crossover).
• Por esse método, cada indivíduo em um grupo de sujeitos selecionados recebe ambos os produtos
farmacêuticos na mesma dose molar (em diferentes sequências e em diferentes tempos).
• Faz-se uma comparação da absorção de cada produto no mesmo indivíduo, que é determinada com base em valores da concentração sanguinea máxima (Cmax) e área sob a curva (ASC) traçadas pelas variações de concentração sanguínea do fármaco versus tempo.
• Segundo a ANVISA, dois produtos (referência e teste) serão considerados bioequivalentes, quando o intervalo de confiança paras as razões entre os seus parâmetros farmacocinéticos (Cmax e ASC) estiverem compreendidos entre 80 a 125%.
Excreção Aula 05
Excreção e reabsorção:
· A excreção é contrabalanceada com a reabsorção.
· Os fármacos podem ser excretados por diversas vias, incluindo os rins (urina), o sistema digestório (bile e fezes), os pulmões (ar exalado), glândulas mamaria e suor.
· Mais importante são urina e fezes.
· Os fármacos podem ser eliminados pelo processo de excreção sem qualquer alteração, ou serem convertidos em metabólicos.
· A excreção ocorre mais eficazmente com compostos polares do que as substancias altamente lipossolúveis.
· O fármaco pode ser absorvido deve estar lipossolúvel e livre para ser excretado deve estar hidrossolúvel, por isso ele precisa se ionizar para ficar polar. (Precisa ser polar, para sair na urina e não ter perigo de reabsorção).
Excreção renal
· A excreção renal dos fármacos e metabólicos na urina inclui 3 processos independentes.
· Filtração glomerular
· Secreção ativa 
· Reabsorção tubular passiva
· A quantidade do fármaco que chega ao lúmen tubular por filtração depende da taxa de filtração glomerular e da extensão da ligação plasmática da substancia, ou seja, apenas a fração livre é filtrada.
· Na filtração glomerular, as moléculas de drogas com peso molecular menor que 20.000 (albumina = 68.000) atingem o filtrado glomerular.
· A maioria dos fármacos sofre uma taxa de filtração glomerular (20%).
· Cerca de 80% do fármaco passa através dos capilares peritubulares do túbulo proximal. Sendo o mecanismo mais eficiente para eliminação do fármaco via renal.
· Nesse ponto, as moléculas da droga são transferidas para a luz tubular por dois sistemas transporte independentes e relativamente não-seletivos.
· Um desses sistemas transporta fármacos ácidos, e vários ácidos endógenos, como o ácido úrico. O outro transporta bases orgânicas.
· Por ser sistema de transporte através de receptores, muito fármacos podem competir entre si.
· A probenecida, por exemplo, prolonga a ação da penicilina porque retarda a sua excreção.
Probenecida compete com: Penicilina
 Salicilato
 Cloropropramida
Salicilato compete com: Penicilina
 Espironolactona
 Cloropropramina 
Excreção e reabsorção/ difusão passiva 
· Quando a urina está mais alcalina, os ácidos fracos estão em grande parte ionizados e, desta forma, são excretados mais rapidamente e em quantidades maiores.
· Quando o fármaco por ácido fraco e a urina tubular estiver mais ácida, a fração do fármaco ionizado é reduzida e o fármaco poderá sofrer reabsorção.
· A alcalinização e acidificação da urina produzem efeitos contrários na excreção de bases fracas.
· Ex: antiácidos + anfetaminas: e maior absorção de anfetamina.
· No plasma com pH 7,4 o ácido slicílico se encontra em mais de 99,9% sob forma ionizada e hidrossolúvel. A parte não ionizada (cerca de 0,1%) é mínima.
· O glomérulo renal filtra ambas as partes, tanto a ionizada como a não ionizada.
· Na acidificação normal da urina, a ionização do ácido salicílico diminui aumentando a parte da forma não ionizada lipossolúvel do ácido salicílico que será reabsorvida.
· Se a urina for alcalinizada, a ionização do ácido salicílico será aumentada, diminuindo a sua reabsorção e aumentando a sua excreção.
 
Menor concentração urinaria do fármaco maior nível plasmático maior duração e intensidade dos efeitos.
Excreção e Clearance (Depuração)
· A excreção renal exerce grande influência sobre a concentração plasmática das drogas.
· Quando há patologia renal, a excreção renal das drogas é profundamente modificada.
· O Clearance é a remoção completa de determinado soluto ou substancia de um volume especifico de sangue por unidade de tempo.
Cl = 0,693 x Vd / t1/2
Cl = Clearance total 
Vd = tempo de distribuição
T1/2 = tempo de meia vida 
0,693 = constante numérica 
· O clearance da creatina pode ser usado para se avaliar o clearance renal dos fármacos, porque a creatinina é uma substancia endógena que sofre filtração glomerular completa e sua secreção e reabsorção tubulares são mínimas.
Tempo de meia- vida de um fármaco 
· É o tempo necessário para eliminar do corpo 50% da concentração do fármaco.
Esquema Posológico 
· A decisão é feita depois de se analisar quatro variáveis:
1- Quantidade de fármaco a ser administrada de uma vez só;
2- Via de administração;
3- Intervalo entre as doses;
4- Período de tempo durante o qual o fármaco será administrado.
Padrões de Administração
Princípios farmacocinéticos:
· Administração continua: fornece o fármaco em taxa constante;
· Dose intermitente: série de doses em porção idênticas;
· Administrado em intervalos de tempo iguais.
· Finalidade das doses: manter o estado estável de equilíbrio dinâmico (Steady State).
Concentração Plasmática Constante Média
· A concentração que está sendo absorvida é igual à que está sendo eliminada.
· São necessárias várias meias- vidas (em médio 4 a 6 tempos meia-vida).
CSS= F x Dose/ Vd x Kel x T
F: biodisponibilidade
Kel: constante de eliminação 
T: Intervalo entre as doses 
Vd: Volume de distribuição 
Padrões de Administração- Ajuste Posológico
Dose de manutenção:
· A dose é ajustada para que a taxa de administraçãoseja igual a de eliminação.
Dose de Ataque:
· Fármacos com meia- vida prolongada. Administra-se uma dose suficiente para elevar rapidamente a concentração no sangue.
· Maneira de se atingir o nível plasmático eletivo de forma mais rápida.
Equilíbrio de Concentração do Fármaco- Steady State 
(Variação da dose com intervalo constante entre as doses).
(Variação do intervalo entre as doses, mantendo-se constante a dose).
(A redução a metade da dose e do intervalo entre doses resulta na diminuição das flutuações, mas a concentração plasmática constante media permanece inalterada).
(A administração de uma dose de ataque adequada elimina a demora em alcançar a concentração constante).
(DOSE DE ATAQUE)