DOENAMISTADOTECIDOCONJUNTIVO-200629-145630-1593722481 (1)

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SUMÁRIO
1 Introdução ...................................................................... 3
2. Epidemiologia .............................................................. 3
3. Manifestações clínicas ............................................. 3
4. Diagnóstico ................................................................14
5. Tratamento .................................................................15
6. Prognóstico ................................................................18
Referências bibliográficas ........................................22
3DOENÇA MISTA DO TECIDO CONJUNTIVO
1 INTRODUÇÃO
A doença mista do tecido conjunti-
vo (DMTC) foi originalmente defini-
da em 1972 como um distúrbio do 
tecido conjuntivo caracterizado pela 
presença de altos títulos de um au-
toanticorpo distinto, agora chamado 
de ribonucleoproteína anti-U1 (RNP) 
(anteriormente denominado anticor-
po para antígenos nucleares extraí-
veis [anti-ENA ]). A premissa central 
do conceito de DMTC é a de uma sín-
drome de sobreposição associada a 
anticorpos anti-U1 RNP que incorpo-
ra características clínicas seleciona-
das de lúpus eritematoso sistêmico 
(LES), esclerose sistêmica (esclero-
dermia [SSc]) e polimiosite (PM).
Figura 1. Foto de um paciente com DMTC com acome-
timentos nas mãos. Fonte: https://images.app.goo.gl/
Y44qy1suQNymtTrf9
2. EPIDEMIOLOGIA
Há informações limitadas sobre a pre-
valência e incidência de doença mista 
do tecido conjuntivo. Em um estudo 
comunitário do condado de Olms-
ted, Minnesota, a incidência anual de 
DMTC foi de 1,9 por 100.000 adul-
tos. Outro estudo de base populacio-
nal da Noruega descobriu que a inci-
dência de DMTC é menor, com uma 
taxa de 0,21 por 100.000 adultos [ 6 
]. O DMTC é muito mais comum em 
mulheres do que em homens, embo-
ra as estimativas da diferença variem 
amplamente (de uma proporção de 
3,3: 1 a 16: 1).
3. MANIFESTAÇÕES 
CLÍNICAS
As características clínicas iniciais da 
doença mista do tecido conjuntivo são 
inespecíficas e podem consistir em 
mal-estar geral, artralgias, mialgias e 
febre baixa. Uma pista específica de 
que esses sintomas são causados 
por uma doença do tecido conjuntivo 
é a descoberta de um anticorpo an-
tinuclear positivo (FAN) associado ao 
fenômeno Raynaud.
Como será descrito abaixo, quase 
qualquer sistema orgânico pode es-
tar envolvido no DMTC. No entanto, 
existem quatro características clínicas 
que sugerem a presença de DMTC 
em vez de outro distúrbio do tecido 
conjuntivo, como lúpus eritematoso 
sistêmico (LES) ou esclerose sistêmi-
ca (ES):
• Fenômeno de Raynaud, bem como 
mãos inchadas ou dedos inchados 
4DOENÇA MISTA DO TECIDO CONJUNTIVO
Figura 2. Foto fenômeno de Raynaud. Fonte: UpToDa-
te, 2020
• A ausência de doença grave do 
sistema nervoso central e renal 
(SNC) 
• Artrite mais grave e início insidioso 
da hipertensão pulmonar (não re-
lacionada à fibrose pulmonar), que 
diferenciam a DMTC do LES e da 
ES 
• Autoanticorpos cuja especificidade 
fina é a ribonucleoproteína anti-U1 
(RNP), especialmente anticorpos 
contra a proteína de 68 kD 
Características gerais - A maioria 
dos pacientes com DMTC é do sexo 
feminino, apresentando-se na se-
gunda ou terceira décadas de vida. 
Ao contrário do LES, no entanto, a 
exposição ao sol não é um fator pre-
cipitante. A DMTC induzida por dro-
gas é uma ocorrência rara, mas pode 
ser uma característica ocasional da 
terapia com fator de necrose tumoral 
(TNF). Cloreto de vinila e sílica são os 
únicos agentes ambientais que foram 
associados ao DMTC.
SE LIGA! Nas fases iniciais do DMTC, 
muitos pacientes se queixam de fácil fa-
tigabilidade, de mialgias mal definidas, 
de artralgias e do fenômeno de Raynaud, 
e considerações diagnósticas incluem 
os estágios iniciais da artrite reumatóide 
(AR), LES ou doença do tecido conjunti-
vo indiferenciada (UCTD). A maioria, se 
não todos, dos principais sistemas or-
gânicos pode estar envolvida em algum 
momento durante o curso da DMTC, 
incluindo pele, articulações, músculos, 
coração, pulmões, trato gastrointestinal, 
rins, sistema nervoso central e sistema 
hematológico. Um alto título de anti-
corpos anti-RNP em um paciente com 
UCTD é um poderoso preditor para uma 
evolução posterior no DMTC.
Pele - O envolvimento da pele ocorre 
na maioria dos pacientes com DMTC, 
e geralmente é o recurso de apresen-
tação. A alteração cutânea mais co-
mum é o fenômeno de Raynaud, que 
geralmente se apresenta no início da 
doença. Dedos inchados e, ocasional-
mente, edema total da mão também 
são características distintivas. Vascu-
lite superficial dos dígitos, acroscle-
rose e calcinose cutânea são todas 
bem descritas. A autoamputação de 
dígitos pode ocorrer com o fenômeno 
grave de Raynaud.
5DOENÇA MISTA DO TECIDO CONJUNTIVO
Figura 3. Lesões de pele no DMTC. Fonte: UpToDate, 
2020
Figura 4. autoamputação de dígitos em uma paciente 
com DMT. Fonte: UpToDate, 2020
Outras manifestações cutâneas, como 
placas discóides e erupção cutânea 
malar, são indistinguíveis do LES. O 
envolvimento da membrana mucosa 
pode incluir ulcerações orogenitais e 
bucais, perfuração do septo nasal e o 
complexo sicca.
Figura 5. Erupção malar. Fonte: UpToDate, 2020
Figura 6. Lesão cutânea na doença mista do tecido 
conjuntivo. Fonte: UpToDate, 2020
Febre - A febre de origem desconhe-
cida pode ser a característica de apre-
sentação do DMTC [ 32 ]. Nesse ce-
nário, geralmente pode ser atribuída 
a uma miosite coexistente, meningite 
asséptica, serosite, linfadenopatia ou 
infecção intercorrente.
Artrite - O envolvimento articular 
no DMTC é mais comum e freqüen-
temente mais grave do que no LES 
clássico.
6DOENÇA MISTA DO TECIDO CONJUNTIVO
Figura 7. Deformidade articular na doença mista do 
tecido conjuntivo. Fonte: UpToDate, 2020
Aproximadamente 60% dos pacien-
tes com DMTC desenvolvem uma 
artrite óbvia, geralmente com defor-
midades características da doença 
SAIBA MAIS! 
Um fator reumatóide positivo (FR) é encontrado em aproximadamente 70% dos pacientes 
com DMTC, e os anticorpos do peptídeo citrulinado anticíclico (CCP) são encontrados em 
aproximadamente 50%, especialmente naqueles pacientes com DMTC que também atendem 
ao diagnóstico do American College of Rheumatologycritérios para AR. Uma sobreposição 
semelhante entre o LES e a AR foi denominada “rhupus”. É raro, com uma taxa de prevalência 
estimada de 0,09 por cento. Rhupus é caracterizado por uma poliartrite erosiva simétrica das 
articulações pequenas e grandes e sintomas de LES com altos títulos de anticorpos para fita 
dupla (DNAseB) e Sm, bem como anticorpos RF e anti-CCP. O Rhupus difere do DMTC por 
ter apenas um envolvimento sistêmico leve, e a presença do fenômeno Raynaud é menos 
comum. A artropatia de Jaccoud é outra manifestação do envolvimento conjunto no LES. É 
caracterizada por severas deformidades das mãos (desvio ulnar, deformidades no pescoço 
de cisne e deformidade Z do polegar) e pés devido a múltiplas subluxações não erosivas.
reumatóide, como deformidades da 
flor na lapela e alterações do pescoço 
de cisne. Outras alterações incluem 
pequenas erosões marginais e uma 
artrite destrutiva, incluindo artrite 
mutilana.
Figura 8. Lesão erosiva na doença mista do tecido 
conjuntivo. Fonte: UpToDate, 2020
A síndrome de Sjögren - síndrome 
de Sjögren é relativamente comum 
em pacientes com DMTC, com rela-
tórios que um estudo em 32 por cen-
to. Os sintomas oculares e orais eram 
tipicamente moderados a graves.
Miosite - Uma das três características 
de sobreposição necessárias para o 
diagnóstico de DMTC é uma miopatia 
inflamatória clínica e histologicamen-
te idêntica à polimiosite (PM). Mialgia 
é um sintoma comum em pacientes 
7DOENÇA MISTA DO TECIDO CONJUNTIVO
com a síndrome DMTC. Na maioria 
dos pacientes, não há fraquezas de-
monstráveis, anormalidades eletro-
miográficas (EMG) ou elevação de 
enzimas musculares. Muitas vezes, 
não está claro se o sintoma repre-
senta uma miosite de baixo grau, um 
descondicionamento físico ou umasíndrome de fibromialgia associada. 
No entanto, uma verdadeira miosite 
pode ocorrer como um surto agudo 
em um contexto de atividade geral da 
doença. Casos de miopatia inflama-
tória de baixo grau, insidiosa e per-
sistente também foram descritos. A 
histologia do envolvimento muscular 
na DMTC é a mesma da miopatia in-
flamatória idiopática, com caracterís-
ticas tanto do envolvimento vascular 
da dermatomiosite quanto das alte-
rações celulares da PM. É cada vez 
mais aparente que um diagnóstico 
de MP “pura” é relativamente raro, e 
a maioria dos pacientes com miopatia 
inflamatória apresenta uma síndrome 
de sobreposição.
Doença cardíaca - O envolvimento 
cardíaco é responsável por aproxi-
madamente 20% da mortalidade por 
DMTC. Cerca de 30% dos pacientes 
com DMTC têm doença cardíaca sin-
tomática e até 40% têm doença sub-
clínica. Todas as três camadas do co-
ração podem estar envolvidas.
Um eletrocardiograma anormal é ob-
servado em cerca de 20% dos pa-
cientes. As anormalidades mais co-
muns no eletrocardiograma incluem 
hemibloqueio, bloqueio de ramo e 
bloqueio atrioventricular. O ecocar-
diograma pode detectar comprome-
timento cardíaco subclínico em até 
38% dos pacientes. O derrame pe-
ricárdico e o prolapso da valva mitral 
estão entre as anormalidades ecocar-
diográficas mais comuns e podem ser 
observadas em até 25% dos pacien-
tes com DMTC.
A pericardite é a manifestação clíni-
ca mais comum de comprometimento 
cardíaco, sendo relatada em até 40% 
dos pacientes. O envolvimento do 
miocárdio também é reconhecido. Em 
alguns pacientes, o envolvimento do 
miocárdio é secundário à hiperten-
são pulmonar (HAP), que geralmen-
te é assintomática em seus estágios 
iniciais.
Há também um reconhecimento 
crescente da aterosclerose acelerada 
na DMTC. Os fatores de risco docu-
mentados incluem níveis elevados de 
proteína C reativa (PCR) de alta sen-
sibilidade, dislipidemia, anticorpos 
antiendoteliais, anticorpos antifosfolí-
pides e deficiência de vitamina D.
Envolvimento pulmonar - Os pul-
mões são comumente afetados no 
DMTC com envolvimento em cerca de 
75% dos pacientes. Existe um amplo 
espectro de problemas pulmonares 
que podem ocorrer no DMTC:
• Derrames pleurais
• Dor pleurítica
8DOENÇA MISTA DO TECIDO CONJUNTIVO
• Hipertensão arterial pulmonar
• Doença pulmonar intersticial (DPI)
• Doença tromboembólica
• Hemorragia alveolar
• Disfunção diafragmática
• Pneumonite por aspiração / 
pneumonia
• Doença obstrutiva das vias aéreas
• Infecções pulmonares
• Vasculite pulmonar
SE LIGA! Os primeiros sintomas que de-
vem alertar a pessoa para o envolvimen-
to pulmonar são tosse seca, dispnéia e 
dor no peito pleurítica.
Doença pulmonar intersticial - DPI 
ocorre em cerca de 50 a 66% dos 
pacientes com DMTC. Os fatores de 
risco para o desenvolvimento de DPI 
são fenômeno de Raynaud, sintomas 
de disfagia, artrite, anti-Sm e FR.
Uma redução na capacidade única de 
difusão da respiração para monóxi-
do de carbono (DLCO) é comumente 
encontrada em testes de função pul-
monar nos estágios iniciais da DPI. A 
tomografia computadorizada de alta 
resolução (TCAR) é um teste sensível 
para determinar a presença de DPI. 
Os achados mais comuns da TCAR 
são espessamento septal, opacida-
des em vidro fosco, opacidades line-
ares não septais e predominância de 
lobo periférico / inferior, que são mais 
semelhantes aos encontrados na ES.
A rápida depuração do pentaaceta-
to de dietilenotriamina marcado com 
tecnécio (DTPA pulmonar) está in-
timamente correlacionada com as 
evidências tomográficas da doença 
intersticial pulmonar e com uma dimi-
nuição da DLCO [ 64 ]. Pacientes com 
fibrose mais grave apresentam redu-
ções adicionais no DLCO; capacidade 
vital forçada reduzida e volume expi-
ratório forçado, consistente com do-
ença pulmonar restritiva; distâncias 
reduzidas de teste de caminhada de 
seis minutos; e maior (pior) média da 
classe funcional da New York Heart 
Association.
Com base em uma combinação de 
exames de TCAR e DTPA, a preva-
lência de DPI no DMTC foi relatada 
em 67%. A DPI não tratada geral-
mente é progressiva com o desenvol-
vimento de fibrose pulmonar grave 
em 25% dos indivíduos após quatro 
anos de acompanhamento. A dilata-
ção esofágica tem sido associada a 
uma tendência a desenvolver doença 
pulmonar intersticial na DMTC.
Hipertensão pulmonar - HAP é 
uma das principais causas de morte 
na DMTC. Essa complicação é cau-
sada por proliferação íntima branda 
e hipertrofia medial das arteríolas 
pulmonares.
9DOENÇA MISTA DO TECIDO CONJUNTIVO
Figura 9. Hipertensão pulmonar na doença mista do 
tecido conjuntivo. Fonte: UpToDate, 2020
Pode haver suspeita de presença de 
HAP no histórico, nos achados físicos 
e nos testes laboratoriais, principal-
mente se o paciente tiver quatro ou 
mais dos seguintes :
• Dispnéia por esforço
• Pulsação sistólica na borda ester-
nal esquerda
• Um segundo som pulmonar 
acentuado
• Dilatação da artéria pulmonar na 
radiografia
• Hipertrofia ventricular direita no 
eletrocardiograma
• Aumento do ventrículo direito no 
ecocardiograma
A detecção precoce da HAP é cada vez 
mais importante, pois existem opções 
terapêuticas potencialmente eficazes.
HAP provavelmente é subdiagnos-
ticado; sua prevalência na prática de 
reumatologia comunitária foi de 13%, 
com base no ecocardiograma para 
estimar a pressão sistólica do ventrí-
culo direito.
O ecocardiograma bidimensional com 
estudos de fluxo Doppler é o teste de 
triagem mais útil, com um diagnóstico 
definitivo que requer cateterismo car-
díaco mostrando uma pressão mé-
dia da artéria pulmonar em repouso 
superior a 25 mmHg em repouso. O 
desenvolvimento da HAP foi corre-
lacionado com um padrão capilar de 
pregos semelhante ao observado na 
ES, com anticorpos anti-célulasote-
liais e com anticorpos anticardiolipina.
SAIBA MAIS! 
Uma força-tarefa incluiu os seguintes estudos como parte da investigação inicial para detec-
ção precoce de HAP em pacientes com DMTC [ 78 ]:
• Teste de função pulmonar (TFP)
• Capacidade de difusão dos pulmões por monóxido de carbono (DLCO)
• Ecocardiograma transtorácico (ETT)
• Peptídeo natriurético do tipo N pro-B-terminal (NT-Pro BNP)
10DOENÇA MISTA DO TECIDO CONJUNTIVO
Crises hipertensivas semelhantes à 
crise renal de esclerodermia também 
foram relatadas.
Doença gastrointestinal - O envol-
vimento gastrointestinal é a caracte-
rística de sobreposição clínica mais 
comum da ES, ocorrendo em cerca de 
60 a 80% dos pacientes. Motilidade 
desordenada no trato gastrointestinal 
superior é o problema mais comum. 
As biópsias esofágicas podem mos-
trar atrofia severa e perda de células 
musculares lisas na camada muscu-
lar do esôfago inferior, seguidas de fi-
brose. Os tecidos atrofiados mostram 
deposição de IgG e C3 na microsco-
pia de imunofluorescência.
Doença renal - A ausência de doen-
ça renal grave é uma marca registra-
da da DMTC. É possível que altos tí-
tulos de anticorpos anti-U1 RNP, que 
são característicos do DMTC, possam 
proteger contra o desenvolvimento 
de glomerulonefrite proliferativa di-
fusa, independentemente de esses 
anticorpos ocorrerem no DMTC ou no 
LES clássico.
No entanto, algum grau de envolvi-
mento renal ocorre em cerca de 25% 
dos pacientes. A nefropatia por mem-
brana é o achado mais comum, e pode 
ocorrer proteinúria na faixa nefrótica.
Figura 10. Micrografia leve mostrando nefropatia mem-
branosa. Fonte: UpToDate, 2020
SAIBA MAIS! 
Houve relatos de casos de hemoperitônio, hematobilia, sangramento duodenal, megacólon, 
pancreatite, ascite, enteropatia perdedora de proteínas, colangite biliar primária (anteriormen-
te referida como cirrose biliar primária), hipertensão portal, pneumatose intestinal e hepatite 
auto-imune. A síndrome de má absorção pode ocorrer secundariamente à dilatação do intes-
tino delgado com crescimento bacteriano. O envolvimento hepático na forma de hepatite crô-
nica ativa e síndrome de Budd-Chiari foi descrito. Pseudodiverticulae, idênticas às observa-
dasna ES, podem servistas ao longo da borda antimesentérica do cólon. A dor abdominal na 
DMTC pode resultar de hipomotilidade intestinal, serosite, vasculite mesentérica, perfuração 
do cólon e pancreatite.
11DOENÇA MISTA DO TECIDO CONJUNTIVO
posterior reversível e adesivo arac-
noidite também foram relatados. Em 
geral, os pacientes com DMTC apre-
sentam comprometimento cognitivo 
relativamente leve em comparação 
com pacientes com lúpus que sofrem 
envolvimento neuropsiquiátrico.
Anormalidades hematológicas e la-
boratoriais - Anormalidades hema-
tológicas e laboratoriais inespecíficas 
são comuns no DMTC:
• Aproximadamente 75% dos pa-
cientes têm anemia de baixo grau
• Como no LES clássico, a leucope-
nia, afetando principalmente a sé-
rie de linfócitos, é um achado co-
mum que tende a se correlacionar 
com a atividade da doença 
• A maioria dos pacientes tem 
hipergamaglobulinemia
• O fator reumatóide é positivo em 
50 a 70% dos pacientes
• Anticorpos anticíclicos para PCC 
são encontrados em cerca de 50% 
dos pacientes
• Muitos pacientes têm anticorpos 
direcionados contra ribonucle-
oproteína nuclear heterogênea 
(hnRNP)-A2, fibrilina-1 e nucleos-
somos, mas não contra polimera-
ses do ácido ribonucleico (RNA) [ 
112 ] ou proteassoma
• Anticorpos antifosfolípides ocor-
rem com menos frequência do que 
no LES [ 114,115 ]. Se presentes, 
Doença do sistema nervoso cen-
tral - A descrição original do DMTC 
enfatizou a falta de envolvimento do 
SNC. Essa observação permanece 
amplamente correta, pois os pacien-
tes com DMTC não desenvolvem 
complicações graves, como cerebrite, 
psicose ou convulsões. No entanto, 
aproximadamente 25% dos pacien-
tes apresentam alguma forma tipica-
mente leve da doença do SNC.
A manifestação mais frequente do 
SNC é uma neuropatia do nervo tri-
gêmeo (quinto crânio), que pode ser 
a característica de apresentação da 
doença. A neuropatia do trigêmeo 
também é o problema mais comum 
do SNC em pacientes com ES.
• Dores de cabeça são comuns. 
Eles são mais frequentemente de 
origem vascular, mas podem ser 
causados por meningite asséptica, 
devido à própria doença ou a uma 
reação a medicamentos antiinfla-
matórios não esteróides (AINEs), 
e pela tensão muscular e pontos-
-gatilho miofasciais.
• A perda auditiva neurossensorial 
geralmente não é reconhecida, mas 
é relatada a ocorrência em cerca de 
50% dos pacientes com DMTC.
Casos isolados de hemorragia cerebral, 
mielite transversa, síndrome da cauda 
equina, vasculite retiniana, encefalo-
patia multifocal progressiva, neuro-
patia desmielinizante, encefalopatia 
12DOENÇA MISTA DO TECIDO CONJUNTIVO
eles tendem a se correlacionar com 
trombocitopenia e HAP, mas não 
com trombose e / ou abortos. Anti-
corpos antibeta (2) -glicoproteína I 
são bastante incomuns na DMTC, 
ocorrendo em cerca de 10% dos 
pacientes. Sua presença está fre-
quentemente associada ao desen-
volvimento de HAP
• Anticorpos de células antiendo-
teliais ocorrem em 50% dos pa-
cientes com DMTC [ 116 ] e pare-
cem ser reativos com um canal 1 
seletivo de ânion-dependente de 
voltagem 1 (VDAC-1) [ 117 ]. Sua 
ocorrência tende a estar associada 
a lesão microvascular no pulmão e 
nos rins [ 118 ]. O uso de trimeto-
prim-sulfametoxazol é um fator de 
risco significativo para o desenvol-
vimento desses anticorpos
• Problemas menos comuns incluem 
trombocitopenia, púrpura trom-
bocitopênica trombótica, anemia 
hemolítica positiva de Coombs e 
aplasia de glóbulos vermelhos
• O único achado sorológico univer-
sal no DMTC é um ANA positivo 
cuja especificidade fina é anti-U1 
RNP, especialmente anticorpos 
contra a proteína de 68 kD 
Vasculopatia - O fenômeno Raynaud 
é uma característica inicial típica da 
DMTC; sua ausência deve pôr em dú-
vida o diagnóstico. A lesão vascular ca-
racterística da DMTC é a proliferação 
íntima e a hipertrofia medial que afe-
tam os vasos de tamanho médio e 
pequeno; essa também é a patologia 
característica na HAP e nascrises re-
novasculares. Essas alterações pato-
lógicas diferem daquelas geralmente 
observadas no LES, nas quais infiltra-
dos inflamatórios perivasculares e ne-
crose são mais característicos. Níveis 
elevados deendostatina na DMTC 
estão associados a úlceras digitais e 
mortalidade por todas as causas.
Semelhante à ES, a capilaroscopia 
anormal das unhas é uma caracte-
rística comum da DMTC. O padrão 
capilar é caracterizado por dilatação 
e abandono. A capilaroscopia prega 
das unhas pode ser realizada à bei-
ra do leito, um teste que é útil para a 
estratificação prognóstica daqueles 
com fenômeno precoce de Raynaud. 
Figura 11. Capilaroscopia ungueal na doença mista do 
tecido conjuntivo. Fonte: UpToDate, 2020
Os estudos angiográficos revelam 
uma alta prevalência de oclusões ar-
teriais de tamanho médio.
13DOENÇA MISTA DO TECIDO CONJUNTIVO
Manifestações
Miosite
Aterosclerose
Renal
Febre
Gastrointestinal
Laboratorial
Cardíaca
Artrite
Pele Sistema nervoso central
Pulmonar Síndrome de Sjogren
Erupção malar
Edema em mãos
Fenômeno de Raynaud
Nefropatia membranosa
Neuropatia do 
nervo trigêmeo Disfagia
Pericardite
Bloqueios
Prolapso da valva mitral
FR +
Anemia
Leucopenia
Anti-RNP
Doença pulmonar 
intersticial
Hipertensão arterial 
pulmonar
Derrame pleural
MAPA MENTAL DAS MANIFESTAÇÕES
14DOENÇA MISTA DO TECIDO CONJUNTIVO
4. DIAGNÓSTICO
O diagnóstico definitivo de doença 
mista do tecido conjuntivo (DMTC) é 
muitas vezes complicado pelo fato de 
as características de sobreposição do 
lúpus eritematoso sistêmico (LES), es-
clerose sistêmica (esclerodermia, ES) 
e miopatia inflamatória, encontradas 
em associação com altos títulos de 
anti- U1 anticorpo ribonucleoproteína 
(RNP), tendem a ocorrer sequencial-
mente. A confusão geralmente surge 
devido à sobreposição de várias do-
enças difusas do tecido conjuntivo 
(DDTC), bem como a alterações na 
patologia subjacente às doenças.
Critérios de diagnóstico - Várias ten-
tativas foram feitas para padronizar os 
critérios de diagnóstico para DMTC. 
Um estudo revisou quatro conjuntos 
de critérios de diagnóstico (Sharp, 
Alarcon-Segovia, Kasukawa e Kahn) 
e concluiu que os de Alarcon-Segovia 
e Kahn eram “melhores”. Os critérios 
utilizados pela Alarcon-Segovia apre-
sentaram sensibilidade e especifici-
dade de 63 e 86%, respectivamente.
CRITÉRIOS DE ALARCON-SEGOVIA
A. Critérios sorológicos
Anticorpos anti-RNP com um título de hemagluti-
nação ≥1: 1600
B. Critérios clínicos
1. mãos inchadas
2. Sinovite
3. Miosite *
4. Fenômeno de Raynaud
5. Acrosclerose
MCTD está presente se:
O critério A é acompanhado por três ou mais cri-
térios clínicos - um dos quais deve incluir sinovite 
ou miosite.
Tabela 1. Critério diagnóstico de Alarcon-Segovia
CRITÉRIOS DE KAHN
A. Critérios sorológicos
Título elevado anti-RNP, correspondendo a um 
ANA salpicado de ≥1: 1200 títulos
B. Critérios clínicos
1. Dedos inchados
2. Sinovite
3. Miosite
4. Fenômeno de Raynaud
MCTD está presente se:
O critério A é acompanhado pelo fenômeno de 
Raynaud e dois ou mais dos três critérios clínicos 
restantes.
Tabela 2. Critério diagnóstico de Kahn
Sintomas e características clínicas 
- Os sintomas presentes na DMTC 
geralmente são inespecíficos, como 
fadiga, mialgias, artralgias e febres 
de baixo grau. Alguns pacientes, no 
entanto, apresentam-se agudamente 
com neuropatia trigeminal, polimiosite 
15DOENÇA MISTA DO TECIDO CONJUNTIVO
grave, artrite aguda, meningite assép-
tica, gangrena digital, abdome agudo 
ou febre alta.
Os sintomas clínicos característicos 
da DMTC emergem eventualmente, 
incluindo o fenômeno de Raynaud, 
edema das mãos, dedos inchados e / 
ou sinovite proeminente. As caracte-
rísticas clínicas sobrepostas incluem 
doença inflamatória muscular e es-
clerodactilia. Os pacientes afetados 
são propensos a desenvolver hiper-
tensão pulmonar e uma vasculopatia 
semelhante à esclerodermia, mas a 
doença séria renal ou do sistema ner-
voso central (SNC) é incomum.
Autoanticorpos - Como observado 
acima, a descriçãooriginal do DMTC 
incluía auto-anticorpos circulantes di-
recionados contra ENA (um antígeno 
nuclear extraível sensível à ribonucle-
ase [RNAse]), que já foi determina-
do como sendo U1 RNP. A presença 
deste anticorpo específico permane-
ce uma condição sine qua non para o 
diagnóstico de DMTC.
MAPA MENTAL DO DIAGNÓSTICO
Anti-RNP Manifestações Clínicas Fenômeno de Raynaud
DIAGNÓSTICO
5. TRATAMENTO
SE LIGA! Embora a doença mista do te-
cido conjuntivo (DMTC) tenha sido origi-
nalmente descrita como extremamente 
responsiva aos glicocorticóides, acredi-
ta-se que seja incurável. Além disso, não 
foram realizados ensaios controlados 
para orientar a terapia. Em vez disso, o 
tratamento de pacientes com DMTC ge-
ralmente se baseia na eficácia conheci-
da de terapias específicas para proble-
mas semelhantes observados no lúpus 
eritematoso sistêmico (LES), esclerose 
sistêmica (ES) ou polimiosite.
Princípios gerais:
• Em geral, essas características da 
DMTC também observadas em 
pacientes com LES (por exemplo, 
pleurisia, pericardite) respondem 
à prednisona na dose de 0,25 a 
1,0 mg / kg por dia. Em compara-
ção, características semelhantes 
à esclerodermia (por exemplo, fe-
nômeno de Raynaud, hipertensão 
pulmonar) geralmente são menos 
responsivas à terapia.
• Como a hipertensão arterial pul-
monar (HAP) é a principal causa 
16DOENÇA MISTA DO TECIDO CONJUNTIVO
de morte entre os pacientes com 
DMTC, o diagnóstico precoce com 
ecocardiografia de rotina é reco-
mendado para todos os pacientes. 
O Comitê de Pesquisa do DMTC ou 
a Sociedade Europeia de Cardiolo-
gia recomendou que o limiar para 
a pressão sistólica arterial pulmo-
nar estimada para o diagnóstico de 
HAP seja fixado em 36 mmHg.
• Esperamos que o diagnóstico opor-
tuno da HAP leve ao seu tratamen-
to precoce com a administração de 
terapias que demonstraram alguma 
promessa nesse distúrbio. Essas 
terapias incluem um bloqueador 
dos canais de cálcio (geralmente 
nifedipina de ação prolongada), an-
ticoagulação, prostaciclina intrave-
nosa, imunossupressão prolongada 
(começando com glicocorticóides e 
combinando com ciclofosfamida, 
se necessário) e inibidores da enzi-
ma de conversão da angiotensina. 
Na doença terminal, um transplan-
te de coração e pulmão precisa ser 
considerado.
• Os avanços no tratamento da hi-
pertensão arterial pulmonar leva-
ram à redução da morbimortali-
dade. O tratamento a longo prazo 
com epoprostenol ou prostaciclina 
intravenosa melhora a capacidade 
de exercício, a hemodinâmica e a 
sobrevivência na maioria dos pa-
cientes. Bosentan, um antagonista 
da endotelina-1 oral e inibidores da 
fosfodiesterase, como o sildenafil, 
estão se mostrando úteis no trata-
mento dessa complicação. O tra-
tamento da hipertensão pulmonar 
em pacientes com doença do teci-
do conjuntivo é discutido em mais 
detalhes em outros lugares.
• Muitas das manifestações clínicas 
da DMTC associadas a morbidade 
significativa tendem a ser intermi-
tentes e responsivas aos glicocor-
ticóides (prednisona 0,5 a 1,0 mg / 
kg por dia); esses distúrbios incluem 
meningite asséptica, miosite, pleu-
risia, pericardite e miocardite. Em 
comparação, a síndrome nefrótica, 
o fenômeno de Raynaud, a artropa-
tia deformada, a acrosclerose e as 
neuropatias periféricas são geral-
mente resistentes aos esteróides.
• Muitos problemas gastrointestinais 
podem ser gerenciados de acordo 
com as diretrizes de tratamento 
estabelecidas para distúrbios se-
melhantes na esclerodermia. A 
prednisona , no entanto, pode ser 
eficaz no tratamento do envolvi-
mento esofágico. Como exemplo, 
um estudo longitudinal de 10 pa-
cientes com DMTC avaliou a eficá-
cia da prednisona (uma dose mé-
dia de 25 mg / dia) no tratamento 
da dismotilidade esofágica. Melho-
ria significativa foi demonstrada na 
menor pressão do esfíncter esofá-
gico, e uma tendência para melho-
ra foi observada nas ondas peris-
tálticas do esôfago proximal.
17DOENÇA MISTA DO TECIDO CONJUNTIVO
• Como no LES, vale a pena consi-
derar o uso de rituximabe em pa-
cientes com trombocitopenia re-
sistente a esteróides ou anemia 
hemolítica auto-imune.
• A IVIG também pode ter um papel 
no tratamento de doenças cutâne-
as graves e eruptivas e de miosite 
resistente a esteróides.
• Pacientes com deformidades gra-
ves nas mãos podem ser ajudados 
por operações de liberação de te-
cidos moles e fusões articulares 
selecionadas.
• Como no LES e em outros distúr-
bios autoimunes, a combinação de 
inflamação sistêmica, anticorpos 
antiendoteliais e hiperlipidemia 
(geralmente agravada pela terapia 
com glicocorticóides) pode levar 
a morbimortalidade a longo prazo 
devido à aterosclerose acelerada.
A menos que contra-indicado, todos 
os pacientes tratados com esteróides 
devem tomar suplementos de cálcio 
e vitamina D. Mulheres na pós-meno-
pausa ou outras pessoas com alto risco 
de osteoporose podem se beneficiar da 
avaliação da densidade mineral óssea 
e do uso de bifosfonatos ou outras in-
tervenções profiláticas ou terapêuticas. 
A experiência anedótica sugere que a 
terapia com estrogênio / progesterona 
não está associada a crises de DMTC.
MAPA MENTAL DO TRATAMENTO
Manifestação leve
TRATAMENTO
Glicocorticoide em baixa dose
Manifestações grave
Hidroxicloroquina Aspirina
Glicocorticoides em alta dose Agentes citotóxicos Imunossupressores
18DOENÇA MISTA DO TECIDO CONJUNTIVO
6. PROGNÓSTICO
A descrição original dos pacientes 
com doença mista do tecido conjun-
tivo (DMTC) enfatizou o prognóstico 
relativamente bom e a excelente res-
posta aos glicocorticóides. Como ob-
servado acima, esses pacientes têm 
uma baixa prevalência de doença re-
nal grave e problemas neurológicos 
com risco de vida.
Embora ambos os sistemas orgâni-
cos estejam envolvidos em cerca de 
25% dos pacientes, a doença renal 
é geralmente uma forma bastante 
benigna de nefropatia membranosa, 
enquanto o envolvimento do sistema 
nervoso central (SNC) é geralmente 
uma neuropatia trigeminal incômoda, 
mas não com risco de vida.
Pacientes diagnosticados inicialmen-
te como portadores de DMTC podem 
se transformar no quadro clínico de 
outro distúrbio do tecido conjunti-
vo, principalmente lúpus eritematoso 
sistêmico (LES), artrite reumatoide, 
síndrome de Sjögren e vasculite. No 
entanto, existem claramente subcon-
juntos de pacientes em risco de sig-
nificativa morbimortalidade. Em um 
relatório de acompanhamento dos 
25 pacientes originais, por exemplo, 
nove (36%) necessitaram de ciclos 
repetidos de glicocorticóides. Além 
disso, em um segundo estudo de 47 
pacientes seguidos por 3 a 29 anos, 
a hipertensão pulmonar foi a causa 
subjacente da morte em 6 dos 11 
pacientes que morreram; cinco dos 
pacientes que morreram tinham anti-
corpos anticardiolipina IgG, um possí-
vel fator de risco para doença grave.
Mortalidade - A mortalidade geral 
é aparentemente mais baixa em pa-
cientes com DMTC do que naqueles 
com LES clássico. No entanto, há uma 
mortalidade apreciável associada à 
DMTC, variando, em diferentes estu-
dos, de 16 a 28% entre 10 e 12 anos. 
A maior mortalidade é observada nos 
pacientes com envolvimento vascu-
lar. O maior estudo de mortalidade 
em pacientes com DMTC relatou ta-
xas de sobrevida de 98, 96 e 88% 
em 5, 10 e 15 anos após o diagnósti-
co entre 280 pacientes.
As principais causas de morte 
incluem:
• Hipertensão arterial pulmonar pro-
gressiva (HAP) e suas complica-
ções cardíacas. Em alguns casos, a 
HAP devido à vasculopatia seme-
lhante à esclerodermia pode levar 
à morte em algumas semanas. Em 
uma coorte de 147 pacientes com 
DMTC acompanhados por uma 
média de 5,6 anos, 3,14 por cento 
haviam estabelecido HAP. Em ou-
tro estudo de 201 pacientes com 
DMTC seguidos por 12,7 anos em 
média, a prevalência de HAP foi de 
56%.
• A doença pulmonar intersticial é 
cada vez mais reconhecida como 
uma das principais causas de 
19DOENÇA MISTA DO TECIDO CONJUNTIVO
morbimortalidade. Em um estudo 
norueguês em 120 pacientes com 
DMTC (75% das mulheres), 52% 
tiveram imagensanormais de to-
mografia computadorizada de alta 
resolução (TCAR) com duração 
média da doença de nove anos. A 
fibrose estava concentrada nas re-
giões inferiores dos pulmões. Após 
média de 4,2 anos de acompanha-
mento, a mortalidade geral foi de 
7,9%; pacientes com fibrose pul-
monar grave tiveram uma mortali-
dade de 20,8 por cento.
• Miocardite
• Hipertensão renovascular e he-
morragia cerebral
Morbidade - A morbidade é bastante 
alta em pacientes com DMTC. A qua-
lidade de vida pode ser reduzida devi-
do a vários fatores, incluindo dor mus-
culoesquelética recorrente, baixos 
níveis de energia e estresse de viver 
com uma condição potencialmente 
fatal. Surtos de polimiosite, pericar-
dite, pleurisia e miocardite são geral-
mente tratados com esteróides em 
doses razoavelmente altas por vários 
meses. Como resultado, os pacientes 
podem sofrer as muitas consequên-
cias do uso prolongado de glicocor-
ticóides, incluindo necrose asséptica, 
fraturas vertebrais por compressão, 
cataratas, ganho de peso, ateroscle-
rose acelerada, infecções nosoco-
miais e miopatia proximal.
Outros problemas também podem 
ser debilitantes:
• Como em pacientes com LES, não 
é incomum que pacientes com 
DMTC desenvolvam a síndrome 
da dor generalizada da fibromial-
gia. Isso geralmente pode se tor-
nar mais debilitante do que a do-
ença primária
• Pacientes com fenômenos graves 
de Raynaud podem desenvolver 
úlceras isquêmicas e até gangrena 
total dos dedos. Esses pacientes 
geralmente têm uma mortalidade 
mais alta
• Um pequeno subconjunto de pa-
cientes com DMTC desenvolve 
uma artrite deformadora e até ar-
trite mutilante
• A dismotilidade esofágica pode 
progredir com o tempo; Como re-
sultado, alguns pacientes devem 
sofrer uma dilatação regular de 
bougie. O refluxo ácido gastroe-
sofágico pode levar ao esôfago 
de Barrett e, eventualmente, ao 
carcinoma.
• Uma minoria de pacientes com do-
ença renal desenvolve insuficiên-
cia renal em estágio final
Os pacientes diagnosticados com 
DMTC também podem evoluir para 
um quadro clínico mais consistente 
com LES, esclerodermia ou artrite reu-
matóide. Essa evolução é, em parte, 
20DOENÇA MISTA DO TECIDO CONJUNTIVO
geneticamente predeterminada. Ale-
los específicos do antígeno leucocitário 
humano (HLA) -DR têm sido associa-
dos a uma propensão a desenvolver 
uma doença conectiva em oposição 
a outra. Como exemplo, o LES é mais 
provável em pacientes com HLA-DR3, 
esclerodermia com HLA-DR5 e DMTC 
com HLA-DR4 ou HLA-DR2.
MAPA MENTAL DO PROGNÓSTICO
Evolução
PROGNÓSTICO
Morbidade
Bom prognóstico Mortalidade
Artrite reumatoide
Lúpus eritematoso 
sistêmico
Síndrome de Sjogren
Miocardite
Hipertensão arterial 
pulmonar
Hemorragia cerebral
Dismotilidade esofágica
Úlceras isquêmica
Pericardite
Doença pulmonar 
intersticial
Polimiosite
Fibromialgia
21DOENÇA MISTA DO TECIDO CONJUNTIVO
MAPA MENTAL FINAL
Diagnóstico
DMTC
Dismotilidade esofágica
Úlceras isquêmica
Pericardite
Polimiosite
Laboratorial
Prognóstico
TratamentoManifestações
Cardíaca
Artrite
Renal
Pele
Febre
Pulmonar
Manifestações Clínicas
Fenômeno de Raynaud
Anti-RNP
Manifestação leve
Manifestação grave
Aspirina
Glicocorticoide 
em baixa dose
Hidroxicloroquina
Imunossupressores
Agentes citotóxicos
Glicocorticoides 
em alta dose
Morbidade
Mortalidade
Bom prognóstico
Fibromialgia
Hemorragia cerebral
Hipertensão arterial pulmonar
Doença pulmonar intersticial
Miocardite
22DOENÇA MISTA DO TECIDO CONJUNTIVO
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