Antimicrobianos nitrofurantoína, fosfomicina e metronidazol

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ANTIMICROBIANOS – NITROFURANTOÍNA, FOSFOMICINA, METRONIDAZOL, TETRACICLINAS E CLORANFENICOL
NITROFURANTOÍNA
· É uma substância que pertence a uma classe chamada Nitrofuranos
· Nessa classe existe uma substância que é utilizada sobre a forma tópica para tratamento de feridas chamada furacin 
· Existe uma outra droga chamada Giarlan para tratar basicamente giardíase, hoje em dia é muito mais utilizada
· E tem a nitrofurantoína que é um antimicrobiano muito utilizado na parte clínica, particularmente na questão de infecções urinárias 
· Derivados do Nitrofurano:
· Nitrofurazona (Furacin®)
· Furazolidona (Giarlan®)
· Nitrofurantoína (Macrodantina®)
Mecanismo de ação
· Ação bacteriostática
· Lesa o ribossomo bacteriano: diminui a síntese proteica 
· Ação bactericida (em altas concentrações)
· Alterações no DNA 
· Em termos práticos, ela habitualmente age como uma substância bacteriostática 
· O espaço de ação é muito pequeno, ela age especialmente sobre a Escherichia coli e enterococos
· Pouca ação sobre Proteus, Pseudomonas, Enterobacter e Klebsiella
· Ação dela é fundamentalmente para combater E. coli
· Absorvida por via oral, não dá concentração sistêmica, elimina-se por via renal e dá concentração na bexiga (vias urinárias baixas)
· Então sua recomendação é para tratar e fazer profilaxia de infecção urinária baixa (cistite)
· Germe causador de infecção urinária mais frequente é E. coli, na comunidade/no hospital, infecção urinária baixa/alta
Farmacocinética
· Rápida excreção renal
· Não dá concentração no parênquima renal, por isso não serve para tratar nefrite, só serve para tratar nefrite (infecção urinária baixa)
· É um antibiótico muito bem tolerado, efeitos colaterais são mínimos 
· Não atinge níveis terapêuticos no plasma
· Mais ativo em meio ácido: não alcalinizar a urina
· Cora a urina de marrom
· Uso em gestantes e crianças:
· Seguro, exceto ao final da gestação, 3 semanas antes do parto (risco de anemia hemolítica neonatal), porque há grande passagem da substância pela placenta. Essa é a única contraindicação 
· Não é teratogênico 
Efeitos adversos
· Muito raros
· Reações de hipersensibilidade erupções/febre/pneumonite)
· Náuseas, vômito, diarreia (evitados quando administrado junto à alimentação)
· Anemias: megaloblástica ou hemolítica
· Icterícia colestática
· Cefaleia, tonteira, nistagmo, polineurite
· Fibrose pulmonar intersticial: idosos, crianças
CONTRAINDICAÇÕES
· Insuficiência renal: deve-se reduzir dose, mas risco de não atingir níveis terapêuticos na urina
· Fim da gestação e crianças <1 ano
Uso clínico
· Infecção urinária comunitária 
· Tratamento da cistite na mulher pré-menopausa, na gestante, na idosa, na criança, na diabética*, HIV positivo
· Na diabética = 10 dias – porque E. coli gosta de açúcar, a mulher diabética (principalmente a que não está compensada) tem teor maior de açúcar da urina isso facilita o crescimento do germe, por isso tem que manter por um tempo maior 
· Nitrofuratoína macrocristais* - 100 mg/6h, em livros estrangeiros pode ver que é utilizada de 12h/12h, mas é uma outro apresentação de nitrofurantoína, a que a gente tem no Brasil (macrocristais) não tem ação prolongada 
· Duração 5 dias Eficácia > 90%
· Essa é a problemática da Nitrofurantoína, pois muitas vezes quando a paciente para de ter a sintomatologia para de tomar o remédio, mesmo antes dos 5 dias 
· Depois de 15 dias/1 mês a paciente tem uma recaída, pois a E. coli não foi erradicada 
· É necessário insistência para paciente tomar o remédio durante os 5 dias, mesmo que não esteja sentindo mais nada 
· Pode usar profilaticamente em pessoas que tem infecções urinárias recorrentes, 3 ou mais durante 1 ano, ou 2 durante 6 meses 
· Relacionado com má higiene, queda da bexiga (em idosas), com obesidade, paciente que fica sentada muito tempo, mais recorrente é relação sexual 
· Mais frequente na mulher jovem com vida sexual ativa, muitas vezes basta orientar melhor a questão da sexualidade, a higiene após o ato sexual diminui a recorrência da infecção urinária 
· Uma das maneiras de evitar infeção urinária recorrente é fazendo a quimioprofilaxia:
· Na Mulher Idosa:
· Quimioprofilaxia Contínua 	 
· Nitrofurantoína por 6 a 12 meses
· Um dos fatores de infecção urinária recorrente é a mudança que acontece no epitélio vaginal, na mudança do pH que faz com que haja mudança da microbiota natural da vagina (que deveria ser Lactobacillus e passa a ser por E. Coli), tudo isso devido a baixa do estrogênio.
· Para isso é recomendado creme vaginal com estrogênios 
· Mulher com Vida Sexual e na Gestante*
· Quimioprofilaxia pós-coito, porém isso é difícil na mulher que tem vida sexual ativa
· Nitrofurantoína – 100 mg/dose
· Quimioprofilaxia Contínua
· Nitrofurantoína – 100 mg/dia
· *Com restrições: Suspender próximo ao parto	
· Sempre há possibilidade de pessoas que fazem uso contínuo desenvolver resistência, porém é muito difícil acontecer resistência a Nitrofuranos
· A experiência vem mostrando que essa dose baixa que é utilizada, (uma dose que impede a colonização da E. coli, não está tratando, está dando uma dose que impede a aderência ao epitélio urogenital) não tem ocorrido resistência, apesar do uso prolongado 
· Conhecida com nome de Macrodantina 
· Custo – é muito barato – este é o grande apelo para seu uso na prática clínica 
· R$ 11,00 – 13,00 (caixa com 28 comprimidos)
· Tem o inconveniente dos 5 dias, não pode parar mesmo que os sintomas tenham acabado 
· Não é fornecido pelo SUS 
· Pode dar a urina uma coloração escura (meio marrom)
FOSFOMICINA
· Antibiótico absorvido por via parenteral e retal e tem uma excelente atividade
· É bactericida
· Age contra E. coli, Estafilococos, pode agir até contra Pseudomonas aeruginosa 
· Administrado por via venosa 
· Não tem mais Fosfomicina injetável no Brasil (era utilizada para tratar sepses estafilocócicas), foi retirada pois não dava muito lucro para a indústria farmacêutica 
· Fosfomicina é o antibiótico natural, Fosfomicina trometamol é um estér 
· Temos no Brasil uma apresentação da fosfomicina absorvida por via oral, que chama Fosfomicina trometamol
· Derivados do ácido fosfônico
· Fosfomicina: único de valor na prática clínica.
· Sal dissódico: uso parenteral
· Fosfomicina trometamol 
· Possibilita por via oral, mas não tem ação sistêmica, porque é imediatamente eliminada por via renal (até aquela que é injetada por via venosa)
· Não dá concentração no parênquima renal, só dá concentração ao nível da bexiga
Mecanismo de ação
· É um antibiótico bactericida
· Age nas fases iniciais da formação da parede celular
· Na formação do peptídeoglicano que a fosfomicina age
· Bem na fase inicial da síntese dos componentes do peptídeoglicano 
Espectro de ação
· Estafilococos
· E. coli 
· Haemophilus
· Klebsiella
· Pseudomonas 
· Mas apresentação que nós temos não tem ação sobre esses microrganismos, a não ser a E. coli 
· Devido a localização da E. coli dentro da bexiga 
· Já que a indicação da Fosfomicina é para tratar infeções urinárias baixas 
Resistência de E. coli
· Basicamente não existe
· 0,3% na Espanha
· 0% no Brasil
· Klebsiella 7%
Farmacocinética 
· Fosfomicina (que é administrada por via venosa, não temos no Brasil)
· Molécula pequena, solúvel
· Boa distribuição tissular
· Se difunde inclusive no sistema nervoso
· Excreção: renal
· Fosfomicina trometamol = nível renal 48h
· Não dá concentração sistêmica
· A vantagem é que é capaz de manter níveis eficazes contra E. coli por tempo prolongado nas vias urinárias baixas 
· Toxicidade quase que nula
· Antibiótico muito bem tolerado por via oral, por via venosa 
· Uso em gestante: seguro 
· Não causa problemas para o feto
· Pode ser usada até durante o parto 
Uso clínico 
· Da Fosfomicina Trometamol, que é a que nós temos: 
· Tratamento da cistite na mulher pré-menopausa, na gestante, na idosa, na criança, no homem, na mulher diabética, na mulher HIV positiva 
· Qualquer paciente, homem ou mulher, qualquer que seja a idade, a morbidade... a fosfomicina pode ser utilizada, pela suaexcelente tolerabilidade e sua segurança 
· Muito utilizada para tratar cistite na gestante
· Fosfomicina trometamol = é apresentada em sachês contendo 3g* (em jejum)
· Duração: dose única
· É uma vantagem, é possível porque se mantém um nível prolongado nas vias urinárias (48h a 72h) 
· Na mulher diabética se pergunta se precisa fazer outra dose após 3/5 dias 
· Eficácia > 90%
· Crianças até 1 ano = 1g
· Crianças 1 a 15 anos = 2g
· Nome comercial: Monuril
· Envelope 3g
· Problema da fosfomicina 
· Custo: R$ 44,00- 50,00 (envelope 3g)
· Não é disponível no SUS
· Indicação: tratar infecção urinária 
· Fosfomicina não é utilizada para quimioprofilaxia contínua, primeiro pelo custo, segundo pois não há trabalhos sobre a sua duração 
· Pode ser usada para quimioprofilaxia após relações sexuais 
Controvérsias em Infecção Urinária
	
Nitrofurantoína
	
Fosfomicina
	Ação específica
Eficácia
Bactericida
Baixa resistência
Baixa toxicidade
Via oral
Boa tolerabilidade
Comodidade posológica
Duração*
Adesão*
Gestante*
Custo
Só cistite
	Ação específica
Eficácia
Bactericida
Baixa resistência
Baixa toxicidade
Via oral
Boa tolerabilidade
Comodidade posológica
Duração
Adesão
Gestante
Custo*
Via IV - Outras infecções
METRONIDAZOL
· Pertence a classe das substâncias nitroimidazólicas
· Primeiro nitroimidazol usado na clínica, em 1959, com ação contra protozoários intestinais (amebíase e giardíase)
· Hoje em dia grande parte foi substituído por Secnidazol (para giardíase, por exemplo), tem a vantagem da dose única 
· Somente em 1962 foi descoberto sua ação contra bactérias anaeróbias
· A grande indicação atual é para tratar infecções por germes anaeróbios 
· Sua ação antimicrobiana resulta da produção de radicais livres, que são tóxicos para as bactérias 
· É um dos antimicrobianos com atividade contra o Bacteroides fragilis (faz parte da nossa microbiota intestinal) e o de escolha para o tratamento da colite pseudomembranosa, causada pelo Clostridium difficile
· Temos uma microbiota aeróbia e anaeróbia que habita nosso cólon
· As aeróbias são principalmente as enterobactérias
· Bacteroides fragilis se diferencia das outras anaeróbias por ser resistente à penicilina e cefalosporinas
· Anaeróbios, no geral, são bactérias sensíveis à penicilina e cefalosporinas
· As vezes tem infecção onde tem germes anaeróbios presentes, muitas vezes é uma infecção mista
· Por exemplo paciente com apendicite supurada (quem causa apendicite são os germes que vivem no intestino). Se tratar esse paciente utilizando cefalosporina ou aminoglicosídeo, não agirão sobre o Bacteroides fragiilis. Então tem que associar a alguma coisa, metronidazol por exemplo, ... [não consegui entender o nome] + metronidazol é uma indicação para tratar infecção mista (germes gram negativos e anaeróbios) 
· Bacteroides fragilis são resistentes a beta-lactâmicos 
· É também ativo contra o Helicobacter pylori é uma bactéria que pode estar envolvida na úlcera péptica– gastrite 
Resistência de Bacteroides fragilis
· 5% a 8%
· Fragilis já pode ser 20% resistente à Clindamicina, por isso Metronidazol é na atualidade o grande medicamento para tratar infecção por fragilis 
· Há também Cloranfenicol, um antibiótico antigo que tem ação contra fragilis, porém é pouco utilizado na atualidade por sua toxicidade hematológica
· Administrado por via oral e intravenosa
· Sua absorção por via oral é integral (total) e não sofre interferência dos alimentos
· A conc. que atinge por via venosa é a msm que atinge por VO. Grande vantagem do farmaco
· Distribui-se amplamente pelos líquidos e tecidos orgânicos
· Atinge concentração no liquor e no tecido cerebral
· Importância disso: tratar abscesso cerebral 
· Anaeróbios frequentemente estão envolvidos em abscessos 
· Atinge concentração no interior de abscessos, inclusive cerebral, mas é baixa sua eficácia no abscesso pulmonar
· É elevada sua concentração na mucosa e no suco gástrico 
· Elimina-se por via renal e biliar após ser metabolizado no fígado
· Acumula em pacientes com insuficiência hepática, com maior toxicidade 
· Pode ser uma droga neurotóxica, nefrotóxica 
Indicações clínicas
· Amebíase intestinal 
· Giardíase 
· Tricomoníase
· Hoje em dia pouco utilizado, pois preferem utilizar outros antimicrobianos
· Abscesso hepático amebiano – grande indicação, até pela sua administração por via parenteral 
· Infecções por anaeróbios
· Apendicite
· Peritonite
· Abscessos intra-abdominais
· Abscessos piogênicos de fígado
· Aborto séptico – infecção mista 
· Gangrena de Fournier
· Apendicite gangrenosa:
· Além da cirurgia tem que usar antimicrobianos que tenham ação para infecções mistas 
· Pode usar gentamicina associada com metronidazol 
Infecção intra-abdominal
Contra gram-negativo: Contra anaeróbios:
Gentamicina ou Metronidazil ou
ciprofloxacina ou + Clindamicina ou 
ceftriaxona Cloranfenicol 
· Ou:
· Moxifloxacino 
· Piperacilina/tazobactam
· Ertapeném
· Gangrena de Fournier:
· É um processo infeccioso de alta gravidade que acomete mais homens, mas pode acometer também mulheres
· Afeta as genitálias (homens o testículo, mulher a vulva)
· É uma infecção mista
· Personagem mais importante para tratamento é o cirurgião 
Tratamento da Gangrena de Fournier
· Metronidazol + Ceftriaxona + Oxacilina (ou Vancomicina)
· Metronidazol + Ciprofloxacina + Oxacilina (ou Vancomicina)
· Piperacilina/Tazobactam + Vancomicina*
· Ertapeném + Vancomicina*
· *Vancomicina ou teicoplanina
· Metronidazol
· 400 mg – IV ou oral – 6/6 h
· Colite pseudomembranosa por uso de cloranfenicol
· Causada pela bactéria C. difficile, não é uma bactéria invasiva, mas produz uma toxina necrotizante (provoca necrose do intestino), e o epitélio intestinal sai, começa com uma diarreia líquida e depois sai como membranas 
Efeitos colaterais
· Sistema nervoso central (raros): Tonteira, confusão mental, convulsões, insônia, alucinações e parestesias reversíveis com o tratamento.
· Dermatológicos (raro): Rash cutâneo.
· Gastrintestinal: Náuseas, vômitos, dor abdominal, diarréia, em uso prologado.
· Gosto metálico na boca - frequente. 
· Hematológicos: leucopenia e neutropenia – raros, mas ocorrem se usado em pacientes hepatopatas.
· Renal: Coloração avermelhada da urina - frequente.
· Neuromuscular (raro): neuropatia periférica.
· Endócrino e metabólico: Reação tipo dissulfiram com álcool – frequente: proibido ingesta de álcool. 
· Metronidazol, secnidazol, tinidazol – não pode bebida alcoólica, porque provoca vômitos 
· Gestante
· Citotoxicidade – nunca foi demonstrada efetivamente 
· Não é conhecida sua ação teratogênica
TETRACICLINAS
· Mostram resistência contra bactérias gram negativas e gram positivas, anaeróbios, espiraladas, atípicos, riquetsias e protozoários.
· Tetraciclina e Oxitetraciclina – antibióticos naturais originados de cepas de Streptomyces
· Doxiciclina e Minociclina – derivados semi-sinteticos da oxitetraciclina
· Tetraciclina é o natural. 
· Utilizamos mais a Doxiciclina, pois ela é feita em 12/12h enquanto a Tetraciclina natural é administrada de 6/6h
· Hoje em dia, as bactérias gram negativas criaram resistencia
· O mecanismo principal de resistência é o efluxo
· Apesar das resistências, as tetraciclinas ainda tem indicação para algumas situações: Riquetsias, clamídia, micoplasmas, vibrião colérico, haemophilus decreyi, Staphylococcus aureus e espiroquetas. 
· Porque age bem em clamídia e micoplasmas? Clamidia é intracelular, e a tetraciclina age dentro da célula. É o mesmo utilizado pelas riquetsias. 
· As tetraciclinas exercem função intracelular
· Mecanismo de ação: em atividade antimicrobiana bacteriostática por inibirem a síntese proteica
· Farmacocinética: As naturais devem ser ingeridas SEM alimento, com exceção da DOXICICLINA, que tem melhor absorção com alimentos. 
· Absorção por via IM e IV – NÃO TEM NO BRASIL
·Passam bem pela barreira placentária
· Não atravessam a barreira hematoencefálica, não concentram no cérebro
· Metabolizadas no fígado
· Excreção hepática e renal (exceção: doxicilina, que é intestinal)
· Indicações clínicas principais: Riquetsioses, pneumonia atípica, uretrites não-gonocócicas, linfogranuloma venéreo, cancróide, Ca-MSRA, sífilis e profilaxia da leptospirose. 
· Diagnostico diferencial da febre maculosa: Dengue, doença meningocócica, leptospirose. 
Tratamento da febre maculosa
· 7 a 10 dias
· Tetraciclina – VO 300 mg/kg/dia de 6/6h
· Doxiciclina – VO 100mg 12/12h
· Cloranfenicol – IV 50mg/kg/dia de 6/6h (gravidas)
Obs: se dói é cancro mole, se não dói é cancro duro (lesão da sífilis). Trata-se com azitromicina ou tetraciclina. 
· Na cólera as fezes do paciente ficam em “água de arroz”. 
· Usa-se tetraciclinas
· Efeitos adversos das tetraciclinas
· Digestivos
· Superinfecções intestinais
· Hepatotoxicidade
· Neutropenia
· Fototoxicidade
· Teratogenicas
· Alterações dentárias. (coloração ruim)
· Não se recomenda em criança (exceto na febre maculosa) nem gestante. 
CLORANFENICOL E TIANFENICOL
· Cloromicetina – antibiótico natural
· Cloranfenicol – antibiótico sintético, derivado do propanodiol
· Tianfenicol – antibiótico sintético, análogo do cloranfenicol 
· Mecanismo de ação: Antibioticos com atividade antimicrobiana bacteriostática, agindo por inibir a síntese proteica. Podem ter atividade bactericida sobre meningococo e pneumococo e hemofilos
· Penetram em células, exercendo atividade intracelular
· Espectro de ação: bactérias gram positivas e negativas, anaeróbios, espiraladas, atípicos e riquetsias. 
· Farmacocinética: 
· Absorção oral com biodisponibilidade de 100%
· Via IM e IV – uso somente em situações críticas
· Ampla difusão nos líquidos e tecidos orgânicos
· Excelente passagem pela barreira hematoencefálica
· Atravessa a barreira placentária
· Elevada concentração no cérebro
· Elevada concentração em abscessos
· Cloranfenicol: metabolizado no fígado. Eliminado pelos rins sob a forma de metabolitos inativos
· Tianfenicol: não sofre metabolização. Eliminado pelos rins sob forma ativa. 
· Outras indicações clínicas: febre tifoide e abcsessos intracerebral. 
· Efeitos adversos: depressão medular, aplasia medular, síndrome do bebê cinzento e neurites.
Cloranfenicol é CONTRAINDICADO PARA CRIANÇAS E GRAVIDAS. Deve ser utilizado como segunda ou terceira escolha.