Antimicrobianos- NITROFURANTOÍNA, FOSFOMICINA E METRONIDAZOL

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Nitrofurantoína, Fosfomicina e Metronidazol
Nitrofurantoína
É uma substância que pertence a uma classe chamada Nitrofuranos
Nessa classe existe uma substância que é utilizada sobre a forma tópica para tratamento de feridas chamada furacin 
Existe uma outra droga chamada Giarlan para tratar basicamente giardíase, hoje em dia é muito mais utilizada
E tem a nitrofurantoína que é um antimicrobiano muito utilizado na parte clínica, particularmente na questão de infecções urinárias 
Derivados do Nitrofurano:
· Nitrofurazona (Furacin®)
· Furazolidona (Giarlan®)
· Nitrofurantoína (Macrodantina®)
Mecanismo de ação
1) Ação bacteriostática
· Lesa o ribossomo bacteriano: diminui a síntese proteica 
2) Ação bactericida (em altas concentrações)
· Alterações no DNA 
Em termos práticos, ela habitualmente age como uma substância bacteriostática 
O espaço de ação é muito pequeno, ela age especialmente sobre a Escherichia coli e enterococos
Pouca ação sobre Proteus, Pseudomonas, Enterobacter e Klebsiella
· Ação dela é fundamentalmente para combater E. coli
Absorvida por via oral, não dá concentração sistêmica, elimina-se por via renal e dá concentração na bexiga (vias urinárias baixas)
Então sua recomendação é para tratar e fazer profilaxia de infecção urinária baixa (cistite)
· Germe causador de infecção urinária mais frequente é E. coli, na comunidade/no hospital, infecção urinária baixa/alta
Resistência de E. coli
1% no Canadá
3% no Brasil
Mas não atua em ESBL 
Farmacocinética
Rápida excreção renal
Não dá concentração no parênquima renal, por isso não serve para tratar nefrite, só serve para tratar nefrite (infecção urinária baixa)
É um antibiótico muito bem tolerado, efeitos colaterais são mínimos 
Não atinge níveis terapêuticos no plasma
· Mais ativo em meio ácido: não alcalinizar a urina
· Cora a urina de marrom
Uso em gestantes e crianças:
· Seguro, exceto ao final da gestação, 3 semanas antes do parto (risco de anemia hemolítica neonatal), porque há grande passagem da substância pela placenta. Essa é a única contraindicação 
· Não é teratogênico 
Efeitos adversos
Muito raros
· Reações de hipersensibilidade erupções/febre/pneumonite)
· Náuseas, vômito, diarreia (evitados quando administrado junto à alimentação)
· Anemias: megaloblástica ou hemolítica
· Icterícia colestática
· Cefaleia, tonteira, nistagmo, polineurite
· Fibrose pulmonar intersticial: idosos, crianças
Contra-indicações:
Insuficiência renal: deve-se reduzir dose, mas risco de não atingir níveis terapêuticos na urina
Fim da gestação e crianças <1 ano
Uso clínico
Infecção urinária comunitária 
Tratamento da cistite na mulher pré-menopausa, na gestante, na idosa, na criança, na diabética*, HIV positivo
*Na diabética = 10 dias – porque E. coli gosta de açúcar, a mulher diabética (principalmente a que não está compensada) tem teor maior de açúcar da urina isso facilita o crescimento do germe, por isso tem que manter por um tempo maior 
· Nitrofuratoína macrocristais* - 100 mg/6h, em livros estrangeiros pode ver que é utilizada de 12h/12h, mas é uma outro apresentação de nitrofurantoína, a que a gente tem no Brasil (macrocristais) não tem ação prolongada 
Duração 5 dias Eficácia > 90%
· Essa é a problemática da Nitrofurantoína, pois muitas vezes quando a paciente para de ter a sintomatologia para de tomar o remédio, mesmo antes dos 5 dias 
· Depois de 15 dias/1 mês a paciente tem uma recaída, pois a E. coli não foi erradicada 
· É necessário insistência para paciente tomar o remédio durante os 5 dias, mesmo que não esteja sentindo mais nada 
Pode usar profilaticamente em pessoas que tem infecções urinárias recorrentes, 3 ou mais durante 1 ano, ou 2 durante 6 meses 
· Relacionado com má higiene, queda da bexiga (em idosas), com obesidade, paciente que fica sentada muito tempo, mais recorrente é relação sexual 
· Mais frequente na mulher jovem com vida sexual ativa, muitas vezes basta orientar melhor a questão da sexualidade, a higiene após o ato sexual diminui a recorrência da infecção urinária 
Uma das maneiras de evitar infeção urinária recorrente é fazendo a quimioprofilaxia:
Na Mulher Idosa
· Quimioprofilaxia Contínua 	 
· Nitrofurantoína por 6 a 12 meses
· Um dos fatores de infecção urinária recorrente é a mudança que acontece no epitélio vaginal, na mudança do pH que faz com que haja mudança da microbiota natural da vagina (que deveria ser Lactobacillus e passa a ser por E. Coli), tudo isso devido a baixa do estrogênio.
· Para isso é recomendado creme vaginal com estrogênios 
Mulher com Vida Sexual e na Gestante*
· Quimioprofilaxia pós-coito, porém isso é difícil na mulher que tem vida sexual ativa
· Nitrofurantoína – 100 mg/dose
· Quimioprofilaxia Contínua
· Nitrofurantoína – 100 mg/dia
· *Com restrições: Suspender próximo ao parto	
Sempre há possibilidade de pessoas que fazem uso contínuo desenvolver resistência, porém é muito difícil acontecer resistência a Nitrofuranos
· A experiência vem mostrando que essa dose baixa que é utilizada, (uma dose que impede a colonização da E. coli, não está tratando, está dando uma dose que impede a aderência ao epitélio urogenital) não tem ocorrido resistência, apesar do uso prolongado 
Conhecida com nome de Macrodantina 
Custo – é muito barato – este é o grande apelo para seu uso na prática clínica 
R$ 11,00 – 13,00 (caixa com 28 comprimidos)
Tem o inconveniente dos 5 dias, não pode parar mesmo que os sintomas tenham acabado 
Não é fornecido pelo SUS 
Pode dar a urina uma coloração escura (meio marrom)
FOSFOMICINA
Antibiótico absorvido por via parenteral e retal e tem uma excelente atividade
· É bactericida
· Age contra E. coli, Estafilococos, pode agir até contra Pseudomonas aeruginosa 
· Administrado por via venosa 
Não tem mais Fosfomicina injetável no Brasil (era utilizada para tratar sepses estafilocócicas), foi retirada pois não dava muito lucro para a indústria farmacêutica 
Fosfomicina é o antibiótico natural, Fosfomicina trometamol é um estér 
Temos no Brasil uma apresentação da fosfomicina absorvida por via oral, que chama Fosfomicina trometamol
Derivados do ácido fosfônico
· Fosfomicina: único de valor na prática clínica.
Sal dissódico: uso parenteral
Fosfomicina trometamol 
Possibilita por via oral, mas não tem ação sistêmica, porque é imediatamente eliminada por via renal (até aquela que é injetada por via venosa)
Não dá concentração no parênquima renal, só dá concentração ao nível da bexiga
Mecanismo de ação
É um antibiótico bactericida
Age nas fases iniciais da formação da parede celular
· Na formação do peptídeoglicano que a fosfomicina age
· Bem na fase inicial da síntese dos componentes do peptídeoglicano 
Espectro de ação
Estafilococos
· E. coli 
· Haemophilus
· Klebsiella
· Pseudomonas 
Mas apresentação que nós temos não tem ação sobre esses microrganismos, a não ser a E. coli 
· Devido a localização da E. coli dentro da bexiga 
· Já que a indicação da Fosfomicina é para tratar infeções urinárias baixas 
Resistência de E. coli
Basicamente não existe
· 0,3% na Espanha
· 0% no Brasil
· Mas Klebsiella 7%
Farmacocinética 
Fosfomicina (que é administrada por via venosa, não temos no Brasil)
· Molécula pequena, solúvel
· Boa distribuição tissular
· Se difunde inclusive no sistema nervoso
Excreção: renal
Fosfomicina trometamol = nível renal 48h
· Não dá concentração sistêmica
· A vantagem é que é capaz de manter níveis eficazes contra E. coli por tempo prolongado nas vias urinárias baixas 
Toxicidade quase que nula
· Antibiótico muito bem tolerado por via oral, por via venosa 
Uso em gestante: seguro 
· Não causa problemas para o feto
· Pode ser usada até durante o parto 
Uso clínico 
Da Fosfomicina Trometamol, que é a que nós temos: 
Tratamento da cistite na mulher pré-menopausa, na gestante, na idosa, na criança, no homem, na mulher diabética, na mulher HIV positiva 
· Qualquer paciente, homem ou mulher, qualquer que seja a idade, a morbidade... a fosfomicina pode ser utilizada, pela sua excelente tolerabilidade e sua segurança 
· Muito utilizada para tratar cistite nagestante
Fosfomicina trometamol = é apresentada em sachês contendo 3g* (em jejum)
Duração: dose única
· É uma vantagem, é possível porque se mantém um nível prolongado nas vias urinárias (48h a 72h) 
· Na mulher diabética se pergunta se precisa fazer outra dose após 3/5 dias 
Eficácia > 90%
Crianças até 1 ano = 1g
Crianças 1 a 15 anos = 2g
Nome comercial: Monuril
Envelope 3g
· Problema da fosfomicina 
· Custo: R$ 44,00- 50,00 (envelope 3g)
· Não é disponível no SUS
Indicação: tratar infecção urinária 
Fosfomicina não é utilizada para quimioprofilaxia contínua, primeiro pelo custo, segundo pois não há trabalhos sobre a sua duração 
· Pode ser usada para quimioprofilaxia após relações sexuais 
Controvérsias em Infecção Urinária
	
Nitrofurantoína
	
Fosfomicina
	Ação específica
Eficácia
Bactericida
Baixa resistência
Baixa toxicidade
Via oral
Boa tolerabilidade
Comodidade posológica
Duração*
Adesão*
Gestante*
Custo
Só cistite
	Ação específica
Eficácia
Bactericida
Baixa resistência
Baixa toxicidade
Via oral
Boa tolerabilidade
Comodidade posológica
Duração
Adesão
Gestante
Custo*
Via IV - Outras infecções
Metronidazol
Pertence a classe das substâncias nitroimidazólicas
Primeiro nitroimidazol usado na clínica, em 1959, com ação contra protozoários intestinais (amebíase e giardíase)
· Hoje em dia grande parte foi substituído por Secnidazol (para giardíase, por exemplo), tem a vantagem da dose única 
Somente em 1962 foi descoberto sua ação contra bactérias anaeróbias
· A grande indicação atual é para tratar infecções por germes anaeróbios 
Sua ação antimicrobiana resulta da produção de radicais livres, que são tóxicos para as bactérias 
É um dos antimicrobianos com atividade contra o Bacteroides fragilis (faz parte da nossa microbiota intestinal) e o de escolha para o tratamento da colite pseudomembranosa, causada pelo Clostridium difficile
· Temos uma microbiota aeróbia e anaeróbia que habita nosso cólon
· As aeróbias são principalmente as enterobactérias
· Bacteroides fragilis se diferencia das outras anaeróbias por ser resistente à penicilina e cefalosporinas
· Anaeróbios, no geral, são bactérias sensíveis à penicilina e cefalosporinas
As vezes tem infecção onde tem germes anaeróbios presentes, muitas vezes é uma infecção mista
· Por exemplo paciente com apendicite supurada (quem causa apendicite são os germes que vivem no intestino). Se tratar esse paciente utilizando cefalosporina ou aminoglicosídeo, não agirão sobre o Bacteroides fragiilis. Então tem que associar a alguma coisa. 
Bacteroides fragilis são resistentes a beta-lactâmicos 
É também ativo contra o Helicobacter pylori é uma bactéria que pode estar envolvida na úlcera péptica– gastrite 
Resistência de Bacteroides fragilis
5% a 8%
Fragilis já pode ser 20% resistente à Clindamicina, por isso Metronidazol é na atualidade o grande medicamento para tratar infecção por fragilis 
· Há também Cloranfenicol, um antibiótico antigo que tem ação contra fragilis, porém é pouco utilizado na atualidade por sua toxicidade hematológica
Administrado por via oral e intravenosa
Sua absorção por via oral é integral (total) e não sofre interferência dos alimentos
· A concentração que atinge por via venosa é a mesma que atinge por via oral. Essa é a grande vantagem desse medicamento 
Distribui-se amplamente pelos líquidos e tecidos orgânicos
Atinge concentração no liquor e no tecido cerebral
· Importância disso: tratar abscesso cerebral 
· Anaeróbios frequentemente estão envolvidos em abscessos 
Atinge concentração no interior de abscessos, inclusive cerebral, mas é baixa sua eficácia no abscesso pulmonar
É elevada sua concentração na mucosa e no suco gástrico 
Elimina-se por via renal e biliar após ser metabolizado no fígado
Acumula em pacientes com insuficiência hepática, com maior toxicidade 
· Pode ser uma droga neurotóxica, nefrotóxica 
Indicações clínicas
Amebíase intestinal 
Giardíase 
Tricomoníase
· Hoje em dia pouco utilizado, pois preferem utilizar outros antimicrobianos
Abscesso hepático amebiano – grande indicação, até pela sua administração por via parenteral 
Infecções por anaeróbios
· Apendicite
· Peritonite
· Abscessos intraabdominais
· Abscessos piogênicos de fígado
· Aborto séptico – infecção mista 
· Gangrena de Fournier
· Além da cirurgia tem que usar antimicrobianos que tenham ação para infecções mistas 
· Pode usar gentamicina associada com metronidazol 
Infecção intra-abdominal
Contra gram-negativo: Contra anaeróbios:
Gentamicina ou Metronidazil ou
ciprofloxacina ou + Clindamicina ou 
ceftriaxona Cloranfenicol
 
Ou 
Moxifloxacino 
Piperacilina/tazobactam
Ertapeném
É um processo infeccioso de alta gravidade que acomete mais homens, mas pode acometer também mulheres
· Afeta as genitálias (homens o testículo, mulher a vulva)
· É uma infecção mista
· Personagem mais importante para tratamento é o cirurgião 
Tratamento da Gangrena de Fournier
Metronidazol + Ceftriaxona + Oxacilina (ou Vancomicina)
Metronidazol + Ciprofloxacina + Oxacilina (ou Vancomicina)
Piperacilina/Tazobactam + Vancomicina*
Ertapeném + Vancomicina*
*Vancomicina ou teicoplanina
Metronidazol
400 mg – IV ou oral – 6/6 h
· Colite pseudomembranosa por uso de cloranfenicol
· Causada pela bactéria C. difficile, não é uma bactéria invasiva, mas produz uma toxina necrotizante (provoca necrose do intestino), e o epitélio intestinal sai, começa com uma diarreia líquida e depois sai como membranas 
Efeitos colaterais
Sistema nervoso central (raros): Tonteira, confusão mental, convulsões, insônia, alucinações e parestesias reversíveis com o tratamento.
Dermatológicos (raro): Rash cutâneo.
Gastrintestinal: Náuseas, vômitos, dor abdominal, diarréia, em uso prologado.
Gosto metálico na boca - frequente. 
Hematológicos: leucopenia e neutropenia – raros, mas ocorrem se usado em pacientes hepatopatas.
Renal: Coloração avermelhada da urina - frequente.
Neuromuscular (raro): neuropatia periférica.
Endócrino e metabólico: Reação tipo dissulfiram com álcool – frequente: proibido ingesta de álcool. 
· Metronidazol, secnidazol, tinidazol – não pode bebida alcoólica, porque provoca vômitos 
Gestante
· Citotoxicidade – nunca foi demonstrada efetivamente 
· Não é conhecida sua ação teratogênica
Custo
“Flagyl”
Comp. 400 mg – 24 comp. 
· R$ 21,00 – 26,00
Injetável – 500 mg
· R$ ~ 15,00