Resumo - Matriz Extracelular

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Transcrição da Aula 7 – Matriz Extracelular
Camilla Ribeiro de Oliveira
Todas as células, tanto células vegetais quanto células eucariontes, formam tecidos não só constituídos por células, mas também por matriz extracelular. Esses tecidos são formados por um conjunto de células que são embebidas em um material chamado matriz extracelular.
A matriz extracelular é um material formado por proteínas e polissacarídeos que envolvem as células dos tecidos. Ela é importante para que o tecido desempenhe as suas funções adequadamente e para unir as células formadoras do tecido.
Sendo assim, a matriz extracelular está presente em diversos tipos de tecidos. Existem aqueles que apresentam uma quantidade maior e outros que a matriz celular está em uma quantidade menor. O tecido conjuntivo frouxo é um tecido com grande quantidade de matriz extracelular, enquanto que o tecido epitelial, com células mais aderidas umas as outras, tem uma quantidade mais baixa. 
Todos os tecidos apresentam matriz extracelular, o que difere é a quantidade dessa substância e a sua constituição. Dependendo do tecido, a matriz extracelular pode ter uma quantidade maior de certa proteína ou de determinado polissacarídeo.
Um exemplo de matriz extracelular bastante conhecida é a lâmina basal, esta é importante para apoiar o tecido epitelial e revestir vasos sanguíneos, células nervosas e células musculares. Dessa forma, diz-se que a lâmina basal é um tipo de matriz extracelular que apoia o tecido epitelial e separa-o do tecido conjuntivo. A lâmina basal é constituída por alguns tipos de proteínas, como o colágeno.
O colágeno é uma proteína abundantemente encontrada na matriz extracelular e apresenta diferentes tipos dependendo da sua localização. Na lâmina basal, por exemplo, o tipo de colágeno presente é o colágeno tipo 4. O nosso organismo consegue sintetizar diversos tipos de colágeno. Existem, na verdade, 20 tipos de colágeno, sendo que os principais são o 1, 2, 3 e 4. Na lâmina basal está presente o colágeno tipo 4, que é uma proteína estrutural, e também outra proteína denominada laminina, um tipo de proteína de adesão. Ademais, a lâmina basal possui polissacarídeos, responsáveis por hidratar essa estrutura, ou seja, responsáveis por formar um gel hidratado na lâmina basal.
As células presentes no tecido conjuntivo frouxo são chamadas de fibroblastos, estes não estão aderidos ou muito ligados entre si. Na verdade, entre os fibroblastos existe a matriz intersticial ou matriz extracelular, que possue proteínas estruturais fibrosas (destacam-se o colágeno e a elastina), proteínas de adesão (as lamininas e fibronectinas) e glicosaminoglicanos com função de hidratação da matriz extracelular. 
Os glicosaminoglicanos podem vir isolados na matriz extracelular ou associados a proteínas formando os proteoglicanos. 
A matriz extracelular pode-se diferenciar dependendo do tecido em estudo. Exemplificando, a matriz extracelular do tecido ósseo é enriquecida por cálcio que promove uma característica rígida a esse tecido. 
Se falarmos de regiões como os tendões, a matriz extracelular apresenta uma quantidade muito maior de proteínas fibrosas do que de polissacarídeos. A quantidade de proteínas fibrosas é muito grande, conferindo a este tecido uma característica de maior resistência.
Diferentemente do que se nota nos tendões, as cartilagens possuem uma matriz extracelular rica em géis de polissacarídeos, ou seja, rica em glicosaminoglicanos. Estes géis hidratados conferem proteção aos nossos órgãos contra impactos. A hidratação maior das cartilagens é o que fornece proteção contra os impactos e atritos dos ossos. 
Principais tipos de proteínas estruturais fibrosas na matriz extracelular:
- Colágeno ou fibras colágenas.
- Elastina ou fibras elásticas.
O colágeno é a principal proteína presente no nosso organismo, apresentando não apenas grande quantidade como também grande variedade (existe colágeno do tipo 1 até colágeno do tipo 20). Isso ocorre porque o nosso organismo possui mais de 20 genes capazes de codificar um tipo de colágeno. 
A estrutura primária do colágeno é muito simples, é uma estrutura repetitiva de 3 tipos de aminoácidos: glicina, um aminoácido X e um aminoácido Y. As proteínas fibrosas não são complexas, ou seja, não apresentam grande variedade de aminoácidos (são formadas por uma repetição de aminoácidos). Esta característica é o que justifica o fato do colágeno não ser considerado um bom suplemento proteico, pois ele não varia os tipos de aminoácidos, mas sim é formado por uma repetição deles. O colágeno é formado por 3 aminoácidos: a glicina, um aminoácido X que geralmente é a prolina e um aminoácido Y que normalmente é a hidroxiprolina. O colágeno após ser sintetizado, ou seja, após a cadeia polipeptídica ser sintetizada no ribossomo, precisa formar uma tripla hélice. Sendo assim, ocorre a síntese de três cadeias polipeptídicas que se entrelaçarão entre si formando uma estrutura parecida com um cordão denominada estrutura em tripla hélice. Isto justifica a utilização daqueles 3 aminoácidos específicos na estrutura do colágeno. A glicina por ser o aminoácido que contém o menor grupamento R (seu grupamento R é formado pelo hidrogênio, não apresentando quiralidade) é importante para a estrutura em tripla hélice, pois o grupamento R permite que os aminoácidos entrelacem entre si formando essa estrutura em forma de cordão. Portanto, ao retirar a glicina, há uma dificuldade no entrelaçamento das 3 cadeias polipeptídicas para formar o colágeno. O segundo aminoácido geralmente é a prolina, este possui o grupamento R ciclizado, favorecendo, consequentemente, a compactação do colágeno. O terceiro aminoácido é normalmente a hidroxiprolina, ou seja, uma prolina ligada a um grupamento hidroxila. Este hidrogênio presente no grupamento hidroxila da prolina é importante para estabilizar a tripla hélice. 
Podem ocorrer mudanças no segundo ou no terceiro aminoácido, assim, o aminoácido X e o aminoácido Y podem ser outros além da prolina e da hidroxiprolina. Contudo, esta mudança não compromete a estrutura básica do colágeno. Além disso, o que difere um tipo de colágeno de outro é a sequência de aminoácidos presentes na sua estrutura primária. A troca de um dos aminoácidos da estrutura primária do colágeno altera o seu tipo (do tipo 1 para o tipo 4, por exemplo). 
A hidroxiprolina é um aminoácido modificado. Sendo assim, as cadeias polipeptídicas são sintetizadas no ribossomo em: glicina, prolina e prolina. A segunda prolina precisa ser transformada em hidroxiprolina no retículo endoplasmático, organela responsável por fazer as modificações pós-traducionais. Tudo o que necessita ser modificado em uma proteína, adicionando ou removendo da estrutura da proteína, ocorre através das modificações pós-traducionais no retículo endoplasmático após as traduções. Uma das modificações pós-traducionais do colágeno é a hidroxilação da prolina. Esta ocorre com o auxilio de uma enzima chamada prolil-hidroxilase, responsável por adicionar um grupo hidroxila na prolina presente na estrutura primária do colágeno. Esta enzima para exercer a sua ação necessita de 3 cofatores: oxigênio (O2), ferro no estado reduzido (Fe2+) e ascorbato (Vitamina C). A prolil-hidroxila irá retirar um hidrogênio da prolina e adicionar um grupo hidroxila, transformando esta prolina em hidroxiprolina. 
Há situações em que o paciente possui anemia ferropriva ou a patologia escorbuto. 
Anemia ferropriva significa que o indivíduo possui redução de ferro no seu organismo.
Já no escorbuto, o paciente possui redução de vitamina C ou ascorbato.
Nessas duas patologias mencionadas, a síntese de colágeno pode ser prejudicada. Isto ocorre já que sem um desses cofatores, a prolil-hidroxilase não consegue hidroxilar a prolina, não formando a hidroxiprolina e, por conseguinte, a tripla hélice não é estabilizada. Isto explica os sangramentos presentes em pacientes que apresentam escorbuto, pois há alteração na síntese de colágeno das gengivas ou no colágeno presente na lâminabasal dos vasos sanguíneos. 
O mesmo ocorre com a lisina que também necessita ser hidroxilada no colágeno. A enzima envolvida nesse processo é chamada de lisina-hidroxilase e também dependente daqueles 3 cofatores para realizar o processo de hidroxilação. Consequentemente, a deficiência deste aminoácido também provoca patologias como o escorbuto e a anemia ferropriva.
Existem dois tipos principais de aminoácidos que necessitam ser hidroxilados no colágeno: a prolina e a lisina.
Outra modificação pós-traducional que deve ocorrer na cadeia polipeptídica do colágeno é a glicosilação de hidroxilisina. Neste caso, a lisina já foi hidroxilada, sendo transformada, por conseguinte, em uma hidroxilisina. Após esta hidroxilação, ela será glicosilada, ou seja, ganhará um carboidrato qualquer. Assim, a hidroxilisina perde um átomo de hidrogênio e ganha um carboidrato, sendo este carboidrato importante para garantir a estabilização da tripla hélice.
Glicação: proteína ganha uma glicose.
Glicosilação: proteína ganha um carboidrato.
As cadeias polipeptídicas do colágeno são sintetizadas no ribossomo e nesta cadeia polipeptídica existem duas terminações: a terminação N-terminal e a terminação C-terminal. Após a cadeia ser formada no ribossomo, ela precisa ir para o retículo endoplasmático e isto ocorre por meio do peptídeo sinal. O peptídeo sinal é uma sequência que irá localizar e levar a cadeia polipeptídica para determinado local, neste caso para o retículo endoplasmático. No retículo endoplasmático, a cadeia polipeptídica sofrerá os processos de modificações pós-traducionais: a hidroxilação da prolina, a hidroxilação da lisina e a glicosilação da hidroxi-lisina. Após sofrerem estes processos, as 3 cadeias polipeptídicas, ainda no retículo endoplasmático, se entrelaçaram para formar a tripla hélice do colágeno. As duas terminações N-terminal e C-terminal não entrelaçam entre si, já que não são formadas por aquela sequência de aminoácidos glicina, aminoácido X e aminoácido Y. Estas terminações são formadas pelo sequenciamento de outros aminoácidos, por isso elas não se entrelaçam. A importância destas terminações é devido ao fato do colágeno ser sintetizado na forma de pró-colágeno, um colágeno solúvel no organismo que ainda possui as duas terminações ligadas à tripla hélice, e ele possuir nas suas terminações o peptídeo sinal responsável por levar o pró-colágeno do retículo endoplasmático para o complexo de golgi (com função de secretar o colágeno). Só após a saída do pró-colágeno da célula, ocorre a transformação do pró-colágeno em colágeno por meio da perda das suas terminações N-terminal e C-terminal, ficando apenas com a tripla hélice em sua estrutura. Portanto, enquanto o colágeno estiver no meio intracelular, ele estará na sua forma solúvel chamada de pró-colágeno; após a sua ida para a matriz extracelular, que apresenta enzimas proteolíticas (como a colagenase), o pró-colágeno terá as suas terminações clivadas por estas enzimas e se tornará colágeno.
Um indivíduo pode apresentar alterações na síntese das colagenases. Logo, existem pacientes que possuem um desequilíbrio entre a síntese e a degradação de colágeno. Indivíduos que possuem aumento da síntese de colagenases produzem colágeno de forma adequada, porém possuem uma degradação maciça desta proteína. Dessa forma, estes indivíduos perdem a elasticidade da pele (colágeno é importante para dar elasticidade à pele) e outras alterações na pele. 
Os diferentes tipos de colágenos sintetizados no organismo, após a sua formação em tripla-hélice, são distribuídos em quantidades diferentes pelo organismo. O colágeno tipo 1 é encontrado amplamente em tecidos duros, como os ossos. Já o colágeno tipo 4 está presente na lâmina basal (a lâmina basal não possui colágeno do tipo 1). 
É importante ressaltar, então, que os colágenos estão distribuídos de formas diferentes pelo organismo.
Existem colágenos que estão dispostos no organismo na forma de fibrilas. Assim, após a síntese das 3 cadeias polipeptídicas, estas entrelaçaram entre si e formarão fibrilas de colágeno. Os únicos colágenos presentes na forma de fibrilas são os colágenos tipo 1, 2, 3, 5 e 10. O colágeno tipo 4 não está disponível em forma de fibrilas, mas sim em forma de rede e esta forma em rede é importante na lâmina basal para conferir sustentação aos tecidos. Há colágenos disponíveis na forma de fibras de colágeno e estas são formadas por meio da junção de fibrilas entre si.
A capacidade do organismo em sintetizar diversos tipos de colágeno faz com que existam muitas patologias relacionadas com o colágeno. (Disfunções genéticas na apostila).
Disfunção na síntese de colágeno tipo 1 provoca a patologia chamada osteogênese imperfeita. Já a alteração na síntese de colágeno tipo 4, não formando a lâmina basal adequadamente, causa a Síndrome de Alport.
Exemplos de patologias relacionadas com o colágeno são algumas doenças auto-imunes. Existe uma doença chamada Lúpus Eritematoso Sistêmico Bolhoso. Pacientes portadores desta patologia possuem anticorpos contra o colágeno do tipo 7. Doenças auto-imunes são aquelas em que o paciente produz anticorpos contra os seus próprios constituintes. Este indivíduo apresentará alterações na pele, como manchas e bolhas, devido à presença destes auto-anticorpos.
Outra patologia é o prolapso da válvula mitral ou Síndrome de Barlow em que o indivíduo tem degeneração do colágeno tipo 3, responsável pela válvula mitral. Portanto, o paciente apresentará enfraquecimento desta válvula e projeção da válvula cardíaca, podendo possuir alterações no fluxo sanguíneo cardíaco. 
Na patologia Escleroderma ou Esclerodermia, o paciente tem excesso na produção de colágeno. Há, então, um desequilíbrio entre a produção e a degradação de colágeno, sendo maior a síntese desta proteína na pele. Consequentemente, a pele se torna mais rígida e espessa. Pode-se apresentar também a Esclerodermia Sistêmica, neste caso, ocorre o enrijecimento de alguns órgãos, podendo trazer riscos para a vida do indivíduo. 
Outra proteína estrutural importante para a matriz extracelular é a elastina ou fibras elásticas. Elas estão presentes e são importantes nos órgãos e tecidos que dependem de flexibilidade para o seu funcionamento, como a pele e os pulmões durante a inspiração e a expiração.
As fibras elásticas são formadas por dois tipos de proteínas: a elastina e as microfibrilas de fibrilina. 
Existem pacientes que possuem mutações em um gene, localizado no cromossomo 15, chamado FBN1 e este gene é responsável pela codificação de fibrilina 1. Pacientes com mutações neste gene são portadores de uma síndrome chamada Síndrome de Marfan, apresentando deficiência na síntese de fibrilina e por isso terão artérias e ligamentos flácidos. Esta maior flacidez nos ligamentos leva a uma perda de contenção do crescimento dos ossos, fazendo com que o indivíduo possua ossos mais longos (como os ligamentos são mais flácidos, os ossos não possuem condição de pararem de crescer) e encurvamento da coluna (perde a sua capacidade ereta). Além disso, devido à flacidez das artérias, os pacientes podem ter rompimento de artérias (rompimento da aorta).
Os glicosaminoglicanos também estão presentes na matriz extracelular e são formados por duas subunidades de dissacarídeos. Os glicosaminoglicanos são formados por um N-acetilglicosamina ou um N-acetilgalactosamina unido a um ácido glicurônico ou um ácido idurônico. Portanto, todo glicosaminoglicano é isso: ligações de dissacarídeos repetitivos entre um N-acetilglicosamina e um ácido glicurônico ou um N-acetilgalactosamina e um ácido idurônico.
Os glicosaminoglicanos são muito importantes para manterem a hidratação da matriz extracelular, pois todos eles, com exceção do hialuronano, formam ligações com grupos sulfatos que são carregados negativamente. Estes grupos sulfatos carregados negativamente dos glicosaminoglicanos são capazes de formarem ligações com íons carregados positivamente ou com moléculas de água formando um gel hidratado na matriz extracelular. Enfim,eles são importantes para darem suporte físico e mecânico para a matriz. 
Ademais, todos os glicosaminoglicanos, com exceção do hialuronano, são capazes de se ligarem a proteínas formando proteoglicanos. Então, eles se ligam aos resíduos de serina das proteínas formando diferentes tipos de proteoglicanos. Estes proteoglicanos estão presentes tanto na matriz extracelular quanto nas superfícies das células.
Existe um tipo de proteoglicano chamado de sindecano. Este, devido a sua capacidade de ultrapassar a membrana plasmática, serve como molécula de adesão celular em diversos tipos celulares. 
Um tipo de proteoglicano presente nas cartilagens é o agrecano. O agrecano é um proteoglicano que está associado ao hialuronano e esta associação dá a capacidade de amortecimento de impacto no tecido cartilaginoso. 
Outro tipo de proteoglicano é o perlecano. O perlecano está presente na lâmina basal e ele se liga na lâmina basal à proteína estrutural fibrosa que é o colágeno tipo 4 e à proteína de adesão chamada laminina.
Os proteoglicanos são capazes de darem sustentação e suporte para a matriz extracelular.