Biossíntese do Colágeno

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Biossíntese do
Colágeno
CODIFICAÇÃO GENÉTICA
-Alguns colágenos possuem cadeias mais longas
e outros mais curtas, as alterações nas cadeias
do colágeno levam à alterações genéticas
● Lúpus – alteração do colágeno na pele
● Autismo – associado ao colágeno
● Cegueira – degeneração do colágeno
● Fibromialgia – alteração de colágeno
nos músculos, dores, falta a tensão
muscular característica
● Miastenia grave
● Doença de Parkinson
● Prolapso mitral – colágeno da valva
mitral cardíaca tem alteração e passa a
ser frouxo, levando ao mal
funcionamento
● Escleroderma – renovação muito
acentuada do colágeno – esclerose da
pele
PROCESSAMENTO DO RNA
- o DNA formato é processado – nem todas as
regiões transcritas serão traduzidas – íntrons –
RNA transcreve todo o DNA – enzimas
específicas afastam a região de íntrons e veem
as regiões que serão traduzidas – éxons
-POR QUE EXISTEM COLÁGENOS COM PEQUENAS SEQUÊNCIAS
DE AMINOÁCIDOS DIFERENTES? Uma região de íntron
pode se transformar em éxon e ser traduzida,
gerando uma sequência um pouco maior
-As regiões de íntrons e éxons são controladas
por compostos bioquímicos específicos, ou seja,
compostos bioquímicos diferentes fazem a
entrada ou a colocação de regiões de íntrons
diferentes
-Cada aminoácido tem um RNA transportador
especifico – há o encaixe do aminoácido ao RNA
transportador – enzimas fazem essa conexão e
só operam com gasto de ATP, só são ativas na
presença do cofator magnésio, na carência de
ATP ou de magnésio NÃO ocorre a ativação da
síntese proteica
INICIAÇÃO DA SÍNTESE PROTEICA
-A metionina é o aminoácido iniciador da
síntese proteica – primeiro há a entrada de
metionina no ribossomo (seu códon de
iniciação é sempre o primeiro), para que ela
entre há compostos bioquímicos que gastam
energia na forma de GTP (análogo do ATP,
apenas tem trocada sua base nitrogenada,
sendo guanina trifosfato, porém equivale ao
ATP em termos de energia)
ELONGAMENTO
-Após a entrada a metionina no ribossomo há o
elongamento – aminoácidos sendo colocados
na sequência correta com gasto de energia
-OU SEJA, produzir proteína é um evento
bioquímico que exige GRANDE GASTO
energético
-Diabético – carência de glicose, célula tem
carência energética – síntese proteica
prejudicada
● Na diabetes descontrolada há perda
maciça de proteínas (1° de proteínas
musculares – perda de proteínas de
tecido periodontal, gerando mais
chances de doenças periodontais –
perca maciça de colágeno na dentina
sem que haja a reposição necessária)
TERMINAÇÃO
-É lido um códon vazio – não corresponde a
entrada de nenhum aminoácido – nenhum RNA
transportador traz aminoácidos para se acoplar
nesse códon – fita se desliga do ribossomo, está
pronta a estrutura primária
-O código genético tem 1 códon para
metionina, se houver uma mutação nesse
códon a síntese proteica não se inicia, ou seja,
para METIONINA o código NÃO é degenerado
ESTRUTURA PRIMÁRIA DO COLÁGENO
-Não há variedade de aminoácidos no colágeno
– a sequência é repetitiva de aminoácidos
-A prolina gera uma curvatura brusca na
estrutura proteica
-Há uma pequena variação no terceiro, sendo o
segundo geralmente a prolina
PROCESSAMENTO PÓS-TRADUCIONAL
-No início da fita e no final há uma sequência de
aminoácidos totalmente diferente – depois que
a proteína sai do ribossomo ela sofre inúmeras
modificações bioquímicas – processamento
pós-traducional – a grande maioria ocorre no
retículo endoplasmático – colágeno tem um
peptídeo sinal que conduz a fita da estrutura
primária para o retículo endoplasmático, onde
os aminoácidos serão atacados por enzimas
específicas e o colágeno vai se enovelar, sendo
o enovelamento facilitado por chaperonas
HIDROXILAÇÃO DE PROLINA
-No retículo endoplasmático: enzimas
específicas vão colocar hidroxilas no radical R
da prolina (há curvatura brusca na estrutura da
proteína), levando ao início do enovelamento,
quando a prolina é hidroxilada, a fita se torce
mais – fica mais rígida, porém diminui de
tamanho
-Tipos mais hidroxilados são mais rígidos e mais
curtos, tipos menos hidroxilados mais flexíveis e
mais longos
-A hidroxilação da prolina ocorre pela
hidroxilase, que só é ativa na presença de
oxigênio (ou seja, ele não é só consumido pela
mitocôndria), a enzima precisa de Fe no estado
+2 e de vitamina C
● O indivíduo anêmico tem deficiência
do processamento do colágeno –
enzima não entra em atividade – fita é
menos torcida e mais flexível, não
possui rigidez característica
HIDROXILAÇÃO DE LISINA
-Hidroxilação de lisina – enzima específica,
precisa de O2, Fe +2 e ácido ascórbico
● A deficiência de ascorbato leva ao
escorbuto – colágeno não foi
hidroxilado, se torceu pouco e a fibra
fica frágil
-O O2 será o oxigênio da hidroxila e o Fe +2 doa
elétrons – são CONSUMIDOS – ascorbato é
consumido e se transforma em ácido
deidroascórbico – é eliminado
GLICOSILAÇÃO DE HIDROXILISINA
-Ainda no retículo endoplasmático
-Glicosidase (enzima que adiciona carboidratos)
dependendo da sua especificidade
-Se a hidroxilação falha, há falha da glicosilação
-Importância: quanto maior a cadeia de
carbonos da proteína, mais ela retém água, pois
os carbonos são polares, cheios de hidroxila na
estrutura, o que leva a formarem pontes de
hidrogênio com a água, ou seja, hidratam
tecidos, pois retém água
-Carboidratos diferentes serão adicionados em
cadeias de colágenos diferentes
-No retículo endoplasmático, chaperonas
ajudam na formação da hélice tripla do
colágeno – ocorre exceto nas extremidades N e
C
-Pré-colágeno tem parte média formando tripla
hélice, mas extremidades terminais não – hélice
tripla é empacotada nas vesículas do golgi – se
fundem na membrana plasmática e a proteína é
entregue na matriz extracelular
-Importância das extremidades C e N terminais:
sinal para empacotamento da proteína –
colágeno que possui as extremidades N e C
diferentes NÃO é lido pelo golgi, fica preso e
NÃO exerce função da matriz extracelular
ESTRUTURA QUATERNÁRIA DO COLÁGENO
-Estrutura quaternária do colágeno – 3 cadeias
diferentes de colágenos enoveladas
-Na membrana extracelular – proteases
especificas vão clivar extremidades N e C
terminais, levando a formação da hélice tripla
em toda a matriz extracelular, ou seja, as
extremidades sinalizam as proteínas que serão
exportadas do aparelho de golgi – atividade de
proteases especificas
FIBRAS DO COLÁGENO
-Última etapa – hélices triplas do colágeno se
juntam formando o escalonamento do colágeno
– fibra de colágeno são milhares de hélices
triplas já devidamente processadas que estão
juntas formando imensa fibra colágena,
altamente resistente, pois já está torcida,
podendo ser mais curta ou mais longa
-Aminoácidos da clivagem podem ser
reutilizados ou descartados
TIPOS DE COLÁGENOS
-Tipos de colágenos – são as estruturas
primárias diferentes ex. colágeno tipo 1 tem
duas cadeias idênticas (alfa) e uma terceira
diferente, ocorre em pele, tendões, córnea,
ligamentos periodontais e dentina (ligamento
periodontal longo – não se torce muito, tem
cadeia mais longa e mais flexível)
-Colágeno tipo 3 – 2 cadeias que se torcem para
formar a hélice tripla são idêntica – mesma
cadeia transcrita e traduzida 3x (ligamento
periodontal curto – torção muito grande, rígido
e curto)
-A estrutura dental é segurada na gengiva pela
combinação de colágeno tipo 1 com colágeno
tipo 3 – difícil de ser rompida
● Doença periodontal com
microrganismo que produz colagenase:
pode provocar perda do dente por
degradação de colágenos dos tipos 1 e
3 – dente tem “movimento”, fibras de
colágeno estão sendo destruídas, o
dente vai se soltar do osso porque vai
perder o colágeno
● O aparelho dental reposiciona o dente
movimentando as fibras de colágeno –
destrói parte do colágeno, porém no
tecido periodontal saudável ele é
rapidamente reconstituído – não há
perda
● Quando o diastema não fecha – falha
no tratamento ortodôntico e não na
reposição de colágeno
-Hácolágenos que ainda tem processo de
calcificação, tipicamente de ocorrência na
dentina
● Pré-dentina: colágeno ainda não
calcificado e dentina colágeno
calcificado
● Tecido dentinário pronto: colágeno
tipo 1 trímero
TURNOVER DO COLÁGENO
-Como qualquer proteína precisa ser renovado,
marcado por ubiquitina, degradada no
proteassoma, sendo destruído – renovação
lenta
-Tipos diferentes de colágeno podem ter tempo
de vida diferente – colágeno do tecido
periodontal é renovado mais rápido que o
colágeno da pele – cicatrização muito rápida em
lesões na boca
-Colágeno velho é marcado por ubiquitinação,
atacado no proteassoma por colagenases
-Equilíbrio entre velocidade de síntese e de
degradação: velocidade de degradação e de
reprodução – colagenases ficam inativas até
que sejam necessárias
● SUPOSIÇÃO: Um erro no proteassoma
passa a reconhecer colágeno não
ubiquitinado – leva à destruição
maciça de colágeno – erro do
organismo
-O que pode deslocar o equilíbrio é o próprio
estado do organismo ex. criança tem muito
mais síntese que de degradação – indivíduo
idoso passa a ter maior risco de doença
periodontal, tem maior degradação do
colágeno do que de síntese – qualquer
degradação leva mais tempo para reposição
● Ex. erro de proteases endógenas,
proteases em atividade maior que
proteases sintetizadas – placa dental
com microrganismos que produzem
colagenases (microrganismos
anaeróbios), crescem em bolsas da
gengiva, levam a destruição maciça de
colágeno – antibiótico doxiclina,
inibidor de colagenase – cura só ocorre
quando o microrganismo é removido
Hipótese – suplemento de colágeno, essa
suplementação significa que acelera a síntese
de colágeno? Não, pois precisa ter mediadores
bioquímicos que afastam a dupla fita de DNA
para início da deposição, se eles não existirem
não adianta ter aminoácidos disponíveis para
acelerar a síntese de colágeno – rugas: fibras
colágenas velhas respostas em velocidade
diferente de deposição – ingerir colágeno não
significa que ele será absorvido de forma
íntegra – há absorção somente de aminoácidos
isolados – aminoácidos não tem gps, não é
porque são absorvidos que serão direcionados
para a síntese desejada – aplicação tópica
funciona