Resumo - Transporte de Lipídios - Bioquímica Médica

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Transporte de lipídios
Camilla Ribeiro de Oliveira
Os quilomícrons possuem apoproteína B, fosfolipídios, colesterol esterificado e, principalmente, muitos triglicerídios. Este lipídio foi criado e precisa ser transportado pelo sangue em forma de lipoproteína. 
O ácido graxo é um lipídio e, por isso, é transportado no sangue ligado a uma proteína chamada albumina. 
As lipoproteínas são formadas a nível de hepatócito, enterócito e no sangue, onde ocorrerá a transformação de uma em outra.
As apoproteínas possuem a função de possibilitar o transporte de lipídios no sangue. Então, só é possível transportar lipídios no sangue a partir de proteínas que estarão ligadas às lipoproteínas.
Principais funções das apoproteínas:
- Interagir com receptores celulares. Sendo assim, são elas que irão promover a entrada das lipoproteínas no fígado e em outros tecidos.
- Ativar ou inibir enzimas dos ciclos endógeno e exógeno.
As lipoproteínas podem ser separadas, especialmente, por eletroforese. A partir dele podem ser vistas as bandas de cada lipoproteína. Ademais, se não tiver uma hiperquilomicronemia, o quilomícron não aparece; se tiver, o quilomícron aparece no ponto de partida (porque ele não possui muitas proteínas e são as proteínas que ionizam permitindo a formação de bandas).
Depois dos quilomícrons aparece o LDL (fração β), depois o VLDL (fração pré- β) e, por fim, o HDL (fração α).
O IDL fica entre o LDL e o VLDL e forma a banda β alargada. Quando se tem uma banda com β alargada, o diagnóstico do paciente é uma disbetalipoproteinemia.
Outra forma de diagnóstico é por ultracentrifugação. Uma centrífuga especial separa de baixo para cima: ácidos graxos (mais pesado), HDL, LDL, VLDL e quilomícron.
TABELA DE LIPOPROTEÍNAS (PRIMEIRA PÁGINA DE TRANSPORTE DE LIPÍDIOS)
Na ordem das lipoproteínas: diminui proteína e aumenta triglicerídios e outros.
O quilomícron é originado do intestino e possui pouca proteína (menos que as outras lipoproteínas) e muitos triglicerídios. A apoproteína do quilomícron é a B48.
O VLDL será feito no fígado e possui a apoproteína que é a B100. A proteína C e E, o VLDL receberá depois durante o caminho. O VLDL é lançado na corrente sanguínea e origina o IDL.
O IDL é originado do VLDL e a sua apoproteína é a B100 também. O IDL dará origem ao LDL.
O LDL é originado do VLDL e do IDL e a sua apoproteína também é a B100.
O HDL possui quatro origens: pode ser da síntese intestinal, da síntese hepática ou da síntese no sangue, a partir do VLDL ou do quilomícron. As suas apoproteínas são a A-I, A-II, C e E.
Além disso, existem os ácidos graxos livres na corrente sanguínea.
TABELA DE APOPROTEÍNAS (SEGUNDA PÁGINA DE TRANSPORTE DE LIPÍDIOS)
A apoproteína A está no HDL (e algumas vezes no quilomícron também). A maior importância desta apoproteína é no HDL. A apoproteína A-I ativa a lecitina-colesterol-acil-transferase (LCAT) e a apoproteína A-II inibe a LCAT ou lecitina-colesterol-acil-transferase.
A apoproteína B100 está no VLDL, IDL e LDL. Esta apoproteína serve para promover entrada do VLDL no fígado e nos tecidos periféricos. Assim, ela ajuda a ativar receptores para permitir a internalização do VLDL no fígado e nos tecidos periféricos.
A apoproteína B48 é do quilomícron e possui quase a mesma função da B100. Então, ela permite a entrada de quilomícron no fígado.
A apoproteína C será transferida do HDL para as outras lipoproteínas. 
A apoproteína C-I irá ativar a LCAT (lecitina-colesterol-acil-transferase).
A apoproteína C-II vai ativar a LPL (lipoproteína lipase).
A apoproteína C-II vai inibir a LPL (lipoproteína lipase).
A apoproteína D ainda não foi descoberta a sua função.
A apoproteína E está presente no HDL e será transferida para o VLDL e para o LDL. A sua função é ajudar o VLDL a entrar no fígado e nos tecidos periféricos.
CICLO EXÓGENO
O ciclo exógeno é com os lipídios exógenos que vêm da dieta alimentar. 
O músculo em repouso utiliza triglicerídios, enquanto que no exercício são queimadas as glicoses.
O ciclo inicia-se no intestino. No intestino é sintetizado o quilomícron com apoproteína B48, algumas vezes com apoproteína A (A-I e A-IV), com muitos fosfolipídios, colesterol e muitos triglicerídios. Na veia subclávia esquerda, o quilomícron tem acesso ao sangue. Ele começa a ser transportado pelo sangue e, neste transporte, recebe apoproteína C e E doadas pelo HDL. Após receber estas apoproteínas C e E, o quilomícron passa perto do tecido adiposo e do tecido muscular e, ao chegar ao endotélio capilar do tecido adiposo e do tecido muscular, é liberada a enzima LPL (lipase lipoproteica) ativada pela insulina e pela apoproteína C-II. A enzima LPL quebra os triglicerídios em ácidos graxos e glicerol, permitindo a sua entrada nas células destes tecidos. No interior do tecido adiposo e tecido muscular, os ácidos graxos e glicerol voltam a ser triglicerídios. No tecido adiposo, os triglicerídios são armazenados na forma de gordura e no tecido muscular, estes lipídios serão usados para produção de energia. Após esta internalização para dentro dos tecidos muscular e adiposo, ocorre a diminuição da quantidade de triglicerídios no sangue. O quilomícron continua o seu caminho com pouca quantidade de triglicerídios e com fosfolipídios, colesterol e apoproteína B48. A apoproteína C e E é devolvida para o HDL após a entrada de triglicerídios nos tecidos. Depois, o quilomícron recebe colesterol do HDL por meio de uma enzima chamada proteína transferidora de ésteres de colesterol (CETP). Ademais, outra enzima presente no quilomícron, denominada proteína transferidora de fosfolipídios (PLTP), promove a doação de triglicerídios para o HDL. Assim, tem-se uma grande diminuição de triglicerídios dos quilomícrons (80% de triglicerídios a menos) e os quilomícrons passam a se chamar remanescentes de quilomícrons. A parte superficial (com proteínas e lipídios superficiais) do remanescente de quilomícron irá desfazer-se e formar um HDL nascente de origem vascular. O que restou do quilomícron vai para o fígado mediado por apoproteína B48 e apoproteína E e entra por receptores relacionados a proteína (LRP).
Se o HDL sofrer muitas trocas com o quilomícron e com o VLDL e ganhar muitos triglicerídios, ele irá perder a apoproteína A e será destruído. Dessa forma, terá uma diminuição de HDL por utilização. 
CICLO ENDÓGENO
O ciclo inicia-se no fígado. O fígado vai reunir as gorduras que estão sobrando (colesterol, fosfolipídios, triglicerídios) e vai mandar aos tecidos periféricos para que ocorra a produção de membranas, hormônios e vitaminas. 
Ocorreu no fígado, então, a produção do VLDL. Esta lipoproteína possui apoproteína B100, triglicerídios, colesterol e fosfolipídios. Ademais, no percurso, o HDL doa apoproteína C e E para o VLDL e, depois, este VLDL chega até o tecido adiposo e o tecido muscular. Acontece a mesma coisa que ocorreu no ciclo exógeno: ao chegar ao endotélio capilar do tecido adiposo e do tecido muscular, é liberada a enzima LPL (lipase lipoproteica) ativada pela insulina e pela apoproteína C-II. A enzima LPL quebra os triglicerídios em ácidos graxos e glicerol, permitindo a sua entrada nas células destes tecidos. No interior do tecido adiposo e tecido muscular, os ácidos graxos e glicerol voltam a ser triglicerídios. Depois, o VLDL com menos triglicerídios continua sendo transportado pelo sangue e, ao encontrar o HDL, ocorre trocas entre estas duas lipoproteínas. O HDL doa colesterol para o VLDL por meio da enzima proteína transferidora de ésteres de colesterol (CETP) e o VLDL doa triglicerídios e fosfolipídios com a ação da enzima proteína transferidora de fosfolipídios (PLTP). Nesta troca, ocorre o aumento de colesterol e a diminuição de triglicerídios, acarretando na formação de IDL. Este IDL possui, então, triglicerídios e colesterol na mesma quantidade aproximadamente, apoproteína B100 e apoproteína E. O VLDL que fez a troca passa a se chamar remanescente de VLDL e depois se produz o IDL. Além disso, materiais da superfície do remanescentede VLDL forma um HDL nascente. Portanto, uma parte do VLDL forma HDL nascente, outra forma IDL e outra vai para o fígado mediado por apoproteína E e entra pelos receptores relacionados a proteína (LRP).
Quando o VLDL é internalizado no fígado, ele libera LH (lipase hepática). A lipase hepática age sobre o IDL, quebrando triglicerídios e fosfolipídios. O IDL continua trocando com o HDL (ganhando colesterol e perdendo triglicerídios) até se tornar LDL. O LDL continua tendo apoproteína B100 e apoproteína E. A lipase hepática age também no LDL e no HDL.
Parte do IDL também pode ir para o fígado mediado por apoproteína E, também liberando LH que irá agir sobre ele.
A disbetaproteinemia é a deficiência de apoproteína E. Então, não ocorrerá neste ciclo a internalização de IDL (porque a apoproteína E é responsável por abrir os receptores relacionados a proteína que promove a entrada do IDL na célula), provocando a β alargada nos exames e sendo possível o diagnóstico. 
A hipertrigliceridemia familiar é a deficiência da apoproteína C-II, então, a LPL não será ativada. Também pode ser deficiência de LPL. Neste caso, terá uma grande quantidade de VLDL e triglicerídios no sangue.
Ademais, parte do LDL produzido (pouco triglicerídios e fosfolipídios e muito colesterol) pela troca entre o IDL e o HDL vai para o fígado mediado por apoproteína B e apoproteína. O LDL é internalizado por receptores de LDL.
Hipercolesterolemia familiar é a deficiência na apoproteína B100 ou nos receptores de LDL hepático ou de células periféricas.
Todas as vezes que tiver aumento de LDL, glicação e oxidação de LDL, o LDL sofrerá uma transformação, se tornando diferente. Dessa forma, o LDL não é mais reconhecido por receptores de LDL e são acumulados no sangue. A glicação e oxidação do LDL são eliminadas por outros receptores chamados receptores de refugo do tipo B.
Se existe um vaso com lesão no endotélio, ocorrerá um processo inflamatório. As células de defesa, principalmente os macrófagos, possuem os receptores de refugo do tipo B, também chamado de receptores Scavenger (lixeiros). Portanto, os macrófagos irão fagocitar o LDL, iniciar o processo inflamatório, formando as células espumosas e iniciando o ateroma. Todas as vezes que tem lesão ou oxidação, estas células de defesa são recrutadas e promovem este processo de fagocitar o LDL, iniciando um ateroma. Sendo assim, LDL em excesso, glicose, glicação irão acarretar na oxidação e glicação de LDL, impedindo o seu reconhecimento pelos receptores de LDL. Há a proliferação de células espumosas e o centro do ateroma morre por falta de vascularização e, consequentemente, oxigênio. Dessa forma, com a morte do ateroma, este material é exposto para o sangue, porque as enzimas fibrinolíticas irão quebrar o tampão, e as plaquetas se aderem, formando o trombo. Tem-se, então, o fator aterotrombótico. Obstrui o vaso e promove o AVC e o infarto.
No diabetes mellitus tem um aumento da probabilidade de produção de ateroma porque, nesta patologia, há um aumento de glicação e aumento de oxidação. Principalmente no diabetes mellitus tipo II devido a grande quantidade de radicais livres. No diabetes também tem aumento de VLDL e, assim, aumento de quilomícrons.
O HDL nasce como um disco fino. Esta lipoproteína tem origem sanguínea (VLDL e quilomícron) e origem celular (fígado e intestino). Ele possui apoproteína A de vários tipos. O HDL nascente possui quantidades mínimas de colesterol e fosfolipídios e quando está com esta concentração, ele não é funcional. Para poder se tornar funcional, a apoproteína A-I precisa mediar a ligação do HDL nos receptores ABC-AI em células periféricas. Então, este HDL começa a ganhar colesterol e fosfolipídios das células. Os receptores ABC-AI ligados também são chamados de transportadores K7 ligados a ATP. Dessa maneira, estes transportadores irão promover o ganho de colesterol e fosfolipídios no HDL, fazendo com que ele aumente o seu diâmetro e se chame HDL 3 (HDL funcional). O HDL mediado por apoproteína A-I se liga nas células e ganha colesterol delas. Este colesterol fica na periferia do HDL inicialmente. Ademais, o HDL precisa da lecitina dos fosfolipídios para esterificar o colesterol por meio da lecitina-colesterol-acil-transferase (LCAT). O colesterol esterificado vai para o meio/interior do HDL, engordando ele. Este HDL maior chama-se HDL 2. Depois, o HDL faz trocas com as outras lipoproteínas (como VLDL e quilomícron) e, depois, quando estiver com bastante colesterol, o HDL entra no fígado por meio do receptor de refugo do tipo A. Ao chegar no fígado, ocorre a liberação de lipase hepática que quebra triglicerídios e fosfolipídios. Assim, o HDL 2 pode voltar a ser HDL 3, retornando para fazer trocas, ou pode internalizar tudo, deixando todo o colesterol no fígado.
CONTROLE HORMONAL
Insulina:
- Estimula lipase lipoproteica (LPL), responsável por guardar triglicerídios.
- Inibe lipase hormônio sensível (LHS), responsável por quebrar triglicerídios para liberar para a corrente sanguínea e fazer β-oxidação. Age quando tem hormônios lipolíticos.
Glucagon (aumentado no jejum):
- Ativar lipase hormônio sensível para que possa fazer o uso de triglicerídios. No jejum, precisa guardar glicose e usar triglicerídios.
Esteróides endógenos ou sintéticos (corticosteroides, estrogênios).
- Influenciam na produção de HDL e triglicerídios. Aumentam principalmente o HDL. Estimulam como cortisol endógeno, então, também estimulam a lipólise.
Progesterona e androgênicos:
- Reduz triglicerídios e HDL.
- Aumentam LDL.
Tiroxina:
- Síntese de receptores de LDL e ativação adequada das enzimas LPL e LHS.
Hipotireoidismo causa diminuição de metabolismo basal e reduz a ativação de receptores de LDL e das LPL e LHS.
A concentração de colesterol no organismo é regulada pelo próprio colesterol. Quando se tem muito colesterol nas células, há uma diminuição de receptores de LDL. Então, mais LDL e mais colesterol no sangue. Portanto, a alta concentração de colesterol e LDL nas células irá diminuir a quantidade de receptores para não internalizar mais.
A estatina inibe a síntese de colesterol endógeno, diminuindo, dessa forma, a quantidade de colesterol no organismo. Todavia, se tem pouco colesterol e o organismo necessita de colesterol, ocorrerá o estímulo para síntese de receptores de LDL e haverá a captação de LDL para dentro das células. Então, a estatina age de duas formas para diminuir colesterol:
- Diminuição de síntese;
- Aumento de receptores de LDL.
Ademais, a estatina estabiliza e diminui placas de ateroma, além de reduzir lesões de vasos e abaixar a produção de radicais livres. 
O fígado irá metabolizar todos os lipídios. Com uma hepatite colestásica (fígado com deficiência), ocorre a produção de uma lipoproteína x que é jogada no sangue e promove o aumento de colesterol.
ESTUDAR APOSTILA COM A PARTE DE TRANSPORTE DE LIPÍDIOS.