AULA 11- Perfil TH , Hipersensibilidades e doenças associadas

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AULA 11
Perfil TH9
· São necessárias duas citocinas para induzir o perfil: TGF-beta e IL-4
· As citocinas IL-4 e TGF-β agem, conjuntamente, na célula TH0, induzindo-a a se diferenciar em TH9;
· A célula TH9 secreta/produz IL-9;
· Funções da IL-9:
· Induz intensa mastocitose;- os lugares que temos muitos mastócitos são , de uma forma geral , tecido cojuntivo , e no BALT( TECIDO RESPIRATORIO
· Induz produção de quimiocinas;-Que atraem mais mastócitos e mais Th9 
· Induz secreção de muco
· Participa das doenças alérgicas, asmáticas e inflamatórias intestinais. - São encontradas nas doenças alérgicas e asmáticas porque como ela induz esse infiltrado de mastócitos no pulmão, tem-se muita produção de muco 
· .
· OBS: tanto a célula TH2 quanto a célula TH9 estão implicadas na asma e doenças alérgicas justamente por induzirem muitos mastócitos e produção de muco.
· Experimentalmente, ela tem sido associada a doenças autoimunes respiratórias, com algum comprometimento respiratorio justamente por induzir essa produção de mastócito.
· Um outro papel associado a TH9 é que ela tem sido associada a doenças inflamatórias intestinais-GALT-
· Obs.: com relação às doenças inflamatórias intestinais, a IL-9 inibe a síntese de claudina, proteína presente nas junções oclusivas, TENDO ASSIM UM AUMENTO DA PERMEABILIDADE DO EPITELIO INTESTINAL PORQUE PERDE ESSA ZONA OCLUDENTE. Dessa forma, a IL-9 torna o epitélio mais permeável a patógenos o que favorece processos inflamatórios intestinais- HÁ UM PROCESSO DE FACILITAÇÃO DA ENTRADA DE BACTERIAS QUE ATÉ ENTÃO ERAM COMENSAIS QUE ESTAVAM ALI FORMANDO A MICROBIOTA DO INTESTINO E ESSA BACTERIAS JUNTO COM BACTERIAS PATOGENICAS PODEM ATRAVESSAR E FAZEREM PARTE DA LAMINA PROPRIA DO INTESTINO , LEVANDO PORTANTO A UM PROCESSO INFLAMATORIO , LEVANDO ASSIM , A DOENÇAS INFLAMATORIAS INTESTINAIS.
Perfil TH17
· Precisa da atuação de duas citocinas conjuntas para induzirem o perfil th17: IL-6 e TGF-β
· As citocinas IL-6 e TGF-β agem, conjuntamente, na célula TH0, induzindo-a a se diferenciar em TH17;
· A célula TH17 secreta /produz 4 citocinas :IL-17, IL-21, IL-22 e IL-23;
· Duas citocinas são de manutenção do perfil TH17: IL-21 e IL-23. e duas citocinas são funcionais do perfil :IL-17 e IL-22
· 
· Atua contra patógenos extracelulares e está presente nas doenças autoimunes;
 
 Figura 38 – Mecanismo de ação da célula TH17
 (ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2013, pág. 113)
· Funções da IL-17:
· Induz extrema inflamação neutrofílica, pois age nas células inatas estimulando a produção das citocinas inflamatórias e na medula óssea, estimulando a produção das granuloquinas CSF-GM e CSF-G;
· Induz a síntese das citocinas pro-inflamatórias: TNF, IL-1, IL-6. É a célula mais inflamatória dentre os perfis TH. Então a célula Th17 devido a citocina IL-7 é a célula mais inflamatória dentre os perfis Th.-essas citocinas agem fazendo todas as suas funções vistas anteriormente :induzem a neutrofilia , induzem febre , resistência a insulina , coagulação .
· Também vai induzir fator estimulado de colônia - GM-CSF e G-CSF;ou seja a citocina IL-17 age na medula óssea induzindo essas granuloquinas e o principal granulócito é o neutrófilo 
· Além disso, essa IL-17 induz a síntese da quimiocina como IL-8 que é uma quimiocina para neutrofilo – que induz neutrofilia 
· Em suma, essa IL-17 induz uma extrema inflamação neutrofilica. Então tem-se um infiltrado neutrofilico.
· Essa célula Th-17 tem sido associada a resposta contra patógenos extracelulares, principalmente as bactérias e fungos. pois quando se tem patógenos extracelulares precisa-se de muitos fagócitos e o principal fagocito do sangue é o neutrófilo.
· As doenças candidíase mucocutenea , cistos pulmonares , abcessos e pneumonia por estafilococos é muito comum nessas doenças ter uma deficiência das células TH17 . Uma vez que essas doenças que dependem de uma resposta eficiente contra fungos e bactérias estão presentes justamente porque há uma deficiência nas células Th17.Quando o individuo tem uma boa resposta nas células Th17 ele tem uma boa produção de neutrófilos e consegue debelar as infecções de patógenos extracelulares. 
· Essa célula TH17, o excesso dessa célula TH17 tem sido implicada em algumas patologia autoimunes como artrite reumatoide , esclerose múltipla e psoriase;então as doenças autoimunes é onde ver o perfil th17 sobressaído, tem grande infiltrado de células Th17 nessas doenças autoimunes .
· Induz produção de defensinas na nossa pele (peptídeos antimicrobianos) que podem atuar tanto por efeito tóxico direto (rompendo a parede do microorganismo) como por indução do processo inflamatório. – então tem muita produção de defensinas na pele . – A IL-17 POR INDUZIR A SINTESE DESSES PEPTIDEOS ANTIMICROBIANOS ELA É CONHECIDA COMO UMA CITOCINA QUE FORMA A IMUNIDADE DE BARREIRA. E essa função de imunidade de barreira é compartilhada por outra citocina que é a IL-22
· Função da IL-21:
· Induz feedback positivo na célula TH17.
· A citocina IL-21 forma uma alça de amplificação na célula TH17- ou seja ela faz o feedback positivo na célula TH17.ou seja ela induz a proliferação dessa célula TH17. Então quanto mais IL-21 mais haverá essa diferenciação nessa célula TH17
· Funções da IL-22:
· Induz produção de defensinas, contribuindo, assim, para a imunidade de barreira, ao ajudar a manter a pele íntegra;- FUNÇÃO DE IMUNIDADE DE BARREIRA .Porque imunidade de barreira ? porque nossa pele integra ela consegue produzir essas defensinas sobre estimulação das citocinas IL-17 e IL-22 e essas defensinas promovem uma barreira na nossa pele .
· Induz proliferação de queratinócitos que podem secretar citocinas inflamatórias.
· Função da IL-23:
· Mantém os sinais de sobrevivência e proliferação da célula TH17.
· Mantém o perfil TH17
Perfil TH22
· As citocinas IL-6 e TNF agem, conjuntamente, na célula TH0, induzindo-a a se diferenciar no perfil TH22;
· A célula TH22 secreta IL-22;-lembre-se que essa IL-22 também é produzida pelo perfil Th17. 
· E o que essa IL-22 FAZ ? Sintese de denfensina e proliferação de queratinócitos : Estimula os queratinócitos a secretarem defensinas.. Também induz os peptídeos antimicrobianos assim como a IL-17
· Está presente nas doenças autoimunes da pele e outras dermatoses.-Altos níveis de IL-22 tem sido associados com dermatites , eczemas e psoríase ( patologias da pele )
Perfil Treg
· Inibe a resposta imunológica;
· Todo Treg Possui os marcadores: FOXP3+, CD4+, CD25+;
· Pode ser nTreg ou iTreg;
· nTreg:
· Realiza supressão das respostas imunes por contato via CTLA-4. Quando o CTLA-4 do Treg se liga aos co-estimuladores das APCs induzem down regulation na expressão das moléculas co-estimulatórias. Vale destacar que o CTLA-4 tem uma maior afinidade pelos co-estimuladores das APCs do que o CD28+;
· Essa célula nTreg é proveniente de uma falha no terceiro ponto de controle da célula T
· Esse nTreg expressa em sua membrana uma molécula chamada de CTLA-4. Essa molécula de CTLA-4 é muito semelhante ao CD28 expresso na célula T. Quando tem CTLA-4 essa molécula tem maior afinidade pelo co-estimulador da APCS. Então se tiver uma célula T e uma célula Treg no caminho o co-estimulador B7 tem maior afinidade pelo CTLA-4. Então se tiver na frente de uma APC que tem o B7 o Treg que tem o CTLA-4 e outra célula T com CD28 o B7 terá maior afinidade pelo CTLA-4. Ou seja quando o Treg chega ele puxa esse B7 para ele , então esse B7 interage com o CTLA-4 , SÓ QUE ESSA INTERAÇÃO CTLA-4 COM B7 ELA PRODUZ UMA AUSENCIA DO CO-ESTIMULADOR . ENTÃO O B7 DEIXA DE ESTAR DISPONIVEL PARA A CÉLULA T SER ATIVADA A PARTIR DO CD28.
· Então quando mais CTLA-4 tive rno ambiente mais essa molécula se ligará ao B7 E ESSA INTERAÇÃO IMPEDE QUE O B7 fique disponível para o CD28. Logo quando o Treg chega ele faz uma supressão . Uma vez que essa interação do CTLA-4 com B7 FAZ UM FEEDBACK NEGATIVO na APCs de uma forma que essa APCs COMEÇA A DIMINUIR A EXPRESSÃO DE B7.Então a célula CTLA-4 FAZ UMA SUPRESSÃO POR CONTATO .Essa interação do CTLA-4com B7 faz com que a APCs faça uma down modulação ou seja ela diminui a expressão desse B7. Ou seja não se terá mais B7 disponivel para outra célula T . Então esse Treg impede a resposta imune por contato via CTLA-4.
· Outra característica desse nTreg é que ele apresenta plasticidade celular – é quando uma célula possui o potencial de se diferenciar em outra linhagem. Então a célula nTreg sobre estimulação da IL-6 ela se transforma no perfil TH17.
· São originadas de linfócitos auto reativos do timo;
· Possuem plasticidade celular, podendo se diferenciar em células TH17 em ambientes ricos em IL-6.
· iTreg:é o Treg induzido e que não possui origem no timo. Tem origem no GALT.
· O iTreg é proveniente de uma célula dendrítica regulatória. A célula dendrítica regulatória deixa o antígeno ser absorvido pela lâmina própria do intestino e apresenta esses antígenos aos linfócitos T do intestino e essa apresentação dos antígenos pelas células dendríticas ao linfócito T induzia esse linfócito a se diferenciar em iTreg
· Também é uma célula T CD4 , FOXP3, CD25 
· Atuam por meio da secreção das citocinas imunossupressoras TGF-β e IL-10; 
· Possuem origem no GALT;
· Não apresentam plasticidade celular. - Então sempre será iTreg
· A Itreg age suprimindo, porque ela produz as citocinas imunossupressoras (TGF-beta e IL-10) que inibem as respostas imunes.
 
Obs.: as células TFH estão descritas no capítulo “Ativação de linfócitos B”.
Hipersensibilidades
· Quando o sistema imune reage de forma exarcebada /exagerada . É uma resposta tão exagerada que leva ao dano ao próprio hospedeiro
As hipersensibilidades são reações exageradas/exacerbadas do sistema imune frente à presença de um autoantígeno/ antígenos próprios ou de um antígeno estranho que levam a um dano ao hospedeiro.
· OBS:Se é uma reação exagerada contra o antígeno próprio quer dizer que muitas reações de hipersensibilidade na verdade são doenças autoimunes. Então algumas doenças hipersensibilidades também são doenças autoimunes.
 Essas reações causam danos ao hospedeiro e podem ser classificadas em 4 tipos:
· Hipersensibilidade tipo I ou imediata;
· Hipersensibilidade tipo II ou citotóxica;
· Hipersensibilidade tipo III ou dos imunocomplexos;
· Hipersensibilidade tipo IV ou tardia ou retardada ou celular. 
 
 Figura 39 – Tipos de Hipersensibilidade
Hipersensibilidade tipo I ou imediata
· É mediada por IgE; É uma hipersensibilidade imediata quando é mediada pelo anticorpo IgE . 
· As células que expressam o receptor para IgE que é o FcεRI são os mastócitos, os basófilos e eosinófilos . Por isso Possui como células efetoras os mastócitos, basófilos e eosinófilos (células que apresentam o receptor FcεRI), sendo o mastócito a principal célula;
· No primeiro contato com o antígeno/alérgeno, ocorre apenas a sensibilização do organismo, tendo em vista que as células efetoras passam a ficar carregadas de IgE (produzido pelos linfócitos B em decorrência do contato com o antígeno). Não há manifestações clínicas durante esse momento. Obs.: vale lembrar que a troca do isótipo IgM por IgE é induzida na célula B pela ação da citocina IL-4;
· Alergeno:o que seria um alérgeno ?é qualquer substancia que possui as seguintes 5 caracteristicas: são antígenos que possui epítopos repetitivos em sua estrutura ( polivalente) , baixo peso molecular- PM (5-70kDa) , alta estabilidade , glicosilação e alta solubilidade em fluidos biológicos – então pode ser qualquer coisa que apresente essas 5 características : alimento , cosméticos ....Essa substancia alergênica vai induzir uma resposta em geral que acontece dentro de 15 a 20 minutos , uma resposta no hospedeiro , uma resposta exagerada.
· Essa hipersensibilidade 1 é chamada da hipersensibilidade da doença alérgica ou da alergia. chamada assim porque tem o envolvimento de um alérgeno. Também são chamadas de reações atópicas.
· Essas reações de hipersensibilidade imediata possuem 2 fases :uma fase imediata e uma fase tardia.
· Quando somos expostos pela primeira vez a um alérgeno, esse alérgeno como qualquer antígeno vai interagir com as células B. E a célula B sempre produz o anticorpo da classe IgM, então o primeiro contato com a célula B vai induzir a IgM e essa IgM é o anticorpo primário é o anticorpo da fase aguda.É importante lembrar que essa célula B também é uma célula apresentadora de antígeno , portanto essa célula B vai endocitar esse antígeno vai processa-lo via MHC-2 e vai apresentar esse antígeno ao linfócito T CD4. Então a célula B vai fazer duas coisas produzir IgM e ser apresentadora de antígeno e apresentar esse antígeno ao linfócito T helper. Na presença de um alérgeno é muito frequente ter um pouco de liberação de IL-4 por mastócitos, por eosinófilo ou a célula T CD4 vai virar o Th0 e na ausência de uma resposta inata, ou seja, na ausência de outras citocinas o pouco de IL-4 produzida pela célula Th0 é suficiente para induzir essa célula Th0 a virar célula Th2 . Lembrando que a célula Th0 produz todas as citocinas só que em baixas concentrações. Então na ausência de uma resposta inata , na ausência de outro ambiente de citocinas o pouco de IL-4 que a célula Th0 produz induz essa célula a virar Th2. Essa célula Th2 produz mais IL-4, IL-5 e IL-13. A IL-4 além de realizar o feedback positivo na célula Th2 ela age na célula B induzindo a essa célula trocar o isotopo de IgM para IgE. E a partir desse momento começa a produzir IgE para esse alérgeno. Essa IgE vai ocupar os receptores FcεRI que estão na superfície dos mastócitos, basófilos e eosinófilos. A partir de agora o individuo possui essas células (mastócitos, basófilos e eosinófilos.) carregadas de IgE e assim diz-se que esse individuo tornou-se sensibilizado, clinicamente falando ele não tem nada. A primeira vez que se é exposto ao alergeno produz IgE contra esse alergeno , a pessoa foi sensibilizada, ou seja , essa pessoa se tornou um indivíduo alérgico .Um indivíduo sensibilizado significa dizer que suas células (mastócitos, basófilos e eosinófilos.) estão carregadas de IgE. Se essa pessoa que já foi sensibilizada for reexposta ao mesmo antígeno essa pessoa que já tem os anticorpos IgE na superfície da sua célula. E nesse segundo contato nessa reexposição quando se tem pelo menos duas IgE próximas interagindo com o alérgenos ativa-se esse mastócito. Então para ativar o mastócito precisa-se de pelo menos de duas IgE próximas /vizinhas em contato com esse alérgenos por isso que o alérgenos possui epítopos múltiplos, repetitivos.
· As alergias acontecem de forma aleatória por exemplo , tem pessoas que sempre comeram crustáceos e até então não tinham alergia a crustáceo , um dia o linfócito B especifico para aquele alérgenos o encontrou foi sensibilizado e ativado. O repertorio de célula B está recirculando entre a linfa e o sangue e pode-se se deparar com esse alérgenos várias vezes e não reagir contra ele tolerando ele o tempo todo. Isso porque ou a célula B que é especifica para aquele alérgenos não o encontrou ou essa célula B especifica encontrou aquele alérgenos, mas estava em um ambiente supressor, em um ambiente rico nas citocinas imunossupressoras, e diante de um ambiente supressor essa célula B não será ativada. Mas um dia o individuo tem um ambiente propicio não possui essas citocinas imunossupressoras, ou tem tem o encontro da célula B com receptor especifico para aquele antígeno sendo assim ativado. Assim no segundo contato, na reexposição ao antígeno , quando já se tem a IgE ai vai ativar o mastócito /ativação mastocitária e quando esse mastócito é ativado vai implicar em 3 consequências :
· Desgranulação dos mastócitos
· Ativação dos mastócitos -quando o mastócito são ativados vai ter a fase imediata e a fase tardia 
· O receptor FcεRI possui uma cadeia alfa (na qual a IgE se liga), uma cadeia beta (com ITAMs e domínios tirosina quinase, a exemplo do Lyn) e duas cadeias gama (com ITAMs). Quando o antígeno se liga ao IgE que está acoplado ao receptor, há uma transdução de sinal que fará com que as tirosinas quinase dacadeia beta fosforilrem os ITAMs das cadeias beta e gama. Os ITAMs fosforilados propiciam o desenrolar das cascatas de fosforilação e ativação de diversas proteínas como a Syk, a LAT, a PLCγ e a MAP quinase;-o recepetor FcεRI é o receptor da IgE ELE TEM UMA CADEIA ALFA que é a cadeia que liga a própria imunoglobulina , tem cadeia beta e cadeia gama . As cadeias beta e gama possuem os ITAMs que são os motivos ativadores de tirosina quinase, então são os motivos que se consegue fosforilação. Quando o alérgenos é reconhecido por essa IgE que está preso no mastócito vai haver transdução do sinal pela cadeia alfa que passa via membrana para as cadeias beta e gama .E na cadeia beta há duas quinases importantes : FYN e LYN. Então essas quinases LYN e Fyn vão fosforilando a cadeia beta e gama . Quando essas cadeias estão fosforiladas elas permitem que proteínas adaptadoras se liguem.Essa cadeia gama fosforilada vai fosforilar uma outra proteína de membrana chamada de LAT. E a LAT fosforilada permite a ligação de outra proteína adaptadora que é a fração gama da fosfolipase C( PCLgama). A fosfolipase C ela degrada o PiP2( BIFOSFATO INUSITOL) em triacilglicerol( DAG) EM IP3 que são substancias importantes no metabolismo de segundos mensageiros da célula 
· A PLCγ ativada cliva o PIP2 de membrana em IP3 e DAG que funcionarão como segundos mensageiros, cujos sinais propiciarão o processo de exocitose dos grânulos dos mastócitos (desgranulação);-Então a interação desse alergeno com a IgE vai levar a ativação de segundos mensageiros que vão levar a fosforilação da cadeia leve da miosina que culminam com o movimento dos grânulos . E essa formação dos complexos... faz com que a membrana do granulo fusione com a membrana plasmática do mastócito, resumindo tem-se o processo de desgranulação.
· Os mastócitos desgranulam: histamina (promove vasodilatação, broncoconstricção-contração do musculo liso dos bronquilos-, aumento da secreção de muco e da permeabilidade vascular- vasodilatação), heparina (anticoagulante), quimase e triptase (promovem ativação das colagenases), serotonina. O prurido característico se dá por uma ação conjunta da histamina, da quimase e da triptase.Essa triptase estimula a colagenase na pele , no tecido conjuntivo , havendo assim uma destruição do colágeno – injuria tecidual a pele fica toda vermelha .
· As quinases Fyn ativam outros grupos de enzimas 
Obs: a desgranulação dos mastócitos ocorre de 20 a 30min após a exposição ao antígeno.
· Síntese dos mediadores lípidicos do ácido araquidônico (prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos)
· A ativação da MAP quinase e o aumento de cálcio intracelular ativam a PLA2 que cliva fosfolipídos de membrana, liberando, assim, o ácido araquidônico. Tal ácido serve como substrato para as enzimas COX e LOX. A COX originará prostaglandinas (em sua maioria, vasodilatadoras- vai exarcebar a vasodilatação iniciada pela histamina) e tromboxanos (importantes agregadores plaquetários), enquanto que a LOX dará origem ao leucotrienos (importantes broncoconstrictores- vai exarcebar a broncoconstrição iniciada pela histamina); de certa forma vão contribuir com a secreção de muco e peristaltismo
· Obs:há o aumento da peristalse devido a presença de muitas células Th2 PRESENTE durante a hipersensibilidade do tipo 1. Então a células Th2 produz a IL-4 e A il-13 que vão agir no trato gastrointestinal induzindo o peristaltismo e secreção de muco. A histamina liberada ajuda na produção também desse muco 
· Ativação de fatores de transcrição que induzem a síntese de citocinas, principalmente, da IL-5 (citocina eosinofílica- se libera ESSA CITOCINA VAI TER UM INFILTRADO EOSINOFILICO) e do TNF (citocina pró-inflamatória- vai induzir o aumento de permeabilidade célular, exarcerbar a vasodilatação- favorecendo o processo inflamatório e consequentemente o infiltrado neutrofilico ).A IL-5 que tbm é uma citocina secretada pela célula Th2 e também é produzida por esse mastócito ativado , é uma citocina eosinofilica , então vai ter mais produção de IgE , mais desgranulação , mais síntese de mediadores lipídicos , mais produção de citocinas 
Obs.: essa fase acontece de 6 a 12h após exposição ao antígeno.
Obs: as células que são os principais algozes da hipersensibilidade 1 são os mastócitos, lembrando que pode haver a presença também de basófilo e eosinófilo. Então quais são as células que estão fazendo parte dessa hipersensibilidade do tipo 1 :célula Th2 , mastócitos , basófilos , eosinófilos , neutrófilos ,Th9 ( devido a TGF-beta e IL-4 NO AMBIENTE PARA A th9 PARTICIPAR .Os mastócitos são as principais células , são as mais numerosas , se tiver a ativação do TH9 será induzido a participação de mais mastocitos
Figura 41 – Mecanismo de ativação do mastócito
(ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2012, pág. 432)
Figura 40 – Mecanismo de sensibilização ao alérgeno
· Agora sim nessa segunda exposição terá a fase clinica 
· A degranulação e a síntese dos mediadores lipídicos é chamada de fase imediata da hipersensibilidade 1 ( 15 a 20 minutos depois da exposição ao alérgenos)- na segunda exposição, na primeira exposição não ocorre nada só a síntese da IgE.ESSa fase imediata depende da desgranulação e da síntese dos mediadores lipidicos.E a terceira consequência que é a síntese de citocinas é a fase tardia hipersensibilidade 1( ocorre 6 a 12 h depois da exposição ao alergeno) e essa fase depende da síntese das citocinas.
· Lembrando que a ativação dos mastócitos é dividida em duas fases , uma fase imediata que dura em média 15 – 20 mins depois da exposição do alergeno . Essa fase imediata depende dos mediadores lipídicos e da histamina . Tem depois a fase tardia que acontece de 6-12 H após a exposição ao alergeno e depende das citocinas . Ou seja, tardiamente 12h depois da crise alérgica começa a ter uma piora dos sintomas porque começa a ter síntese de TNF e IL-5(CITOCINA MUITO FORTE NA INFLAMAÇÃO. Assim, foi exposto com o alergeno começa a liberação de histamina, prostaglandina e teve vasodilatação. Essa pessoa melhorou e 12h depois essa pessoa teve outro choque de pressão . porque? porque esse individuo está vivendo a fase tardia da hipersensibilidade devido a presença das citocinas que produz ainda mais TNF que causará ainda mais a vasodilatação, podendo sofrer novamente um choque anafilático.
· 
· A partir da segunda exposição, o antígeno se liga as moléculas de IgE das células efetoras que se ativam e desgranulam. Ressaltando, novamente, que a principal célula responsável pela hipersensibilidade tipo I é o mastócito. Quando o mastócito é ativado ocorrem três fenômenos:
· Grande parte dos alérgenos são alimentares. Devido isso, há três tipos de células regulatórias no GALT: Treg, macrófagos regulatórios e células dendríticas regulatórias;
· Patologias associadas: rinite, conjuntivite, asma, eczema, anafilaxia, síndrome látex/frutas.
· Medicamentos utilizados para tratar a hipersensibilidade tipo 1:
· Lembre-se que em casos de anafilaxia , quadro inflamatório grave é utilizado é utilizado adrenalina .
· Adrenalina (vasoconstrictor e broncodilatador);
· Anti-histamínicos (antagonista do receptor da histamina);
· Corticosteroides (suas ações culminam na inibição da PLA2, impedindo assim a síntese de ácido araquidônico e de seus intermediários);
Obs.: corticosteroides são imunossupressores. Por conta disso, pode haver redução da imunidade do indivíduo quando a medicação é mantida por muito tempo.
· Antagonistas de leucotrienos;
· Teofilina (inibidor da fosfodiesterase);-teofilina: o AMPcilico promove o relaxamento do músculo liso e quando esse AMPciclico é formado existe uma enzima formada que é a fosfodiesterase e essa enzima degrada a AMPciclica , então uma das formas de manter o músculo relaxado é mantendo altos níveis de AMP cíclica e para fazer essa manitenção utiliza-se a teofilina que é um inibidor da fosfodiesterase que ao fazer essa inibição mantem em maior quantidade o AMPciclico.Então os Beta-adrenergicos, a epinefrina( adrenalina) vão gerar AMPciclico e a teofilinavai manter por prolongar a presença do AMPciclico
· Omalizumabe( nome comercial desse anticorpo : XOLAIR): imunoterapia- É um anticorpo monoclonal da classe IgG contra a IgE POIS A principal algoz da hipersensibilidade do tipo 1 é a IgE, POIS QUANDO É SENSIBILIZADO TEM-SE uma IgE em cada mastócito – vai bloquear a IgE que está sendo produzida. Como bloquea a Ige PRODUZIDA se liguem nos mastócitos , basófilos e eosinófilos impedindo a desgranulação dessas células
· Cromoglicato (impede a desgranulação dos mastócitos);
· Agonistas β adrenérgicos.
· Medicação cromolina : que impede a desgranulação do mastócito- e impedindo essa desgranulção não tem liberação da histamina nem dos mediadores lipidicos
· Outro medicamento muito utilizado são os corticoesterois-um dos mecanismos para ativação dos mastócitos é a ativação da enzima PLA2 QUE É IMPORTANTE PARA GERAR O ÁCIDO ARAQUIONICO pois ela quebra um fosfolipideo de membrana para gerar esse ácido araquidônico sendo assim um anti inflamatório esteroidal . os corticoisterois inibe essa enzima fosfoslipase A2 ( PLA2) esses corticoides também são apoptóticos de linfócitos, lembre-se que um dos principais linfócitos que estão atuando na hipersensibilidade do tipo 1 são os Th2. Então o corticoide de uma forma geral é um imunossupressor pois esse corticoide vai inibir a inflamação , vai inibir a fosfolipase , vai induzir a apoptose dos linfócitos , inibe a síntese de citocinas e consequentemente da atividade dessas citocinas, vai inibir a sintase de oxido nítrico(radical livre) inibe um tipo de COX que é a ciclooxigenase 2, INIBE AS MOLÉCULAS DE ADEASÃO no endotélio. um- E UMA DAS PRINCIPAIS FORMAS DE AÇÃO NO TRATAMENTO ALERGICO É UTILIZAR os corticoides.
· Quando se toma um anti inflamatório não esteroidal , se está inibindo a COX – as ciclo oxigenases então dessa forma se está impedindo que o ácido araquidônico se transforme nos tramboquiçanos e as prostaglandinas . Então com essa via inibida todo ácido araquidônico formado vai virar leucotrieno , então com isso vai exarcerbar a broncoconstrição. Então se tomar um anti inflamatório não esteiroidal não fará com que a pessoa melhore da crise , essa pessoa pode morrer com falta de ar . porque vai desviar todo metabolismo do ácido araquidônico para virar leucotrieno (LTC4) que é um potente broncoconstritor . os corticoisdes são inibidores de PLA4 que para a síntese do ácido araquidônico . Então um das formas de tratamento que podem ser utilizadas são os antagonistas dos leucotrienos para tratar crises mais pontuais de asma, ou inibidor de leucotrieno já que esse leucotrieno é um broncoconstritor. Outra opção é utilizar um broncodilatador que vai relaxar o musculo liso dos bronquíolos – uma dos efeitos colaterais dos broncodilatadores é a taquicardia pois os bronco dilatadores são Beta-2-adrenergicos pois o receptor adrenérgico também está no miocárdio 
· Dessensibilização : imunoterapia tomar altas doses daquele alergeno que vai fazer com que a resposta inata seja ativada e ai não vai ter mais uma resposta Th2, vai trocar esse perfil Th2 por Th1 e portanto é dessenssibilizado. Ou essa presença frequência do alergeno vai induzir tolerância porque vai ativar o linfócito T regulatório então as células regulatórias vão inibir as células Th2 então é dessenssibilizado.
Hipersensibilidade tipo 2 ou citotóxica
· É do tipo 2 quando se tem a participação dos anticorpos IgM ou IgG contra antígenos celulares ( contra antígenos de membranas ou matriz extracelular e que em geral levam a destruição da célula e se não levarem a morte da célula levaram a uma mudança na função dessa célula .- ou seja muitas reações de hipersensibilidade também são doenças autoimunes 
· É mediada por anticorpos IgM e/ou IgG contra antígenos celulares;
· Apresenta como mecanismos de ação:
· Ativação do sistema complemento pela via clássica; -desfecho dessa ativação: é a citotoxicidade/morte da célula 
· Opsonização e fagocitose; - desfecho: morte celular /toxicidade celular 
· Desgranulação dos fagócitos; -desfecho :já que há a liberação do conteúdo dentro dos lisossomos e essas enzimas lisossomais são liberada e EROS( espécies reativas de oxigênio) o que provoca a toxicidade da célula
· ADCC para NK;
· Alteração da funcionalidade da célula 
Obs.: na miastenia gravis e na doença de Graves o mecanismo de ação é alteração da função celular.
· Patologias associadas: eritroblastose fetal (doença hemolítica do recém-nascido), tireoidite de Hashimoto, anemia hemolítica autoimune, púrpura trombocitopênica autoimune, diabetes autoimune, miastenia gravis, doença de Graves, pênfigo, febre reumática, etc.
· Doenças de hipersensibilidade do tipo 2 , são autoimunes causadas por causa da mudança da função celular : Doença de graves , Miastemia Grave- as demais doenças ocorrem por causa dos outros mecanismos de ação 
Hipersensibilidade tipo III ou dos imunocomplexos
· Será do tipo 3 quando for mediada por anticorpos IgM ou IgG contra antígenos solúveis e essa união irá formar imunocomplexos circulantes
· -IC( imunocomplexos) formados ( pequenos, sobretudo) podem se depositar em vários tecidos e órgãos , sobretudo vaso, rim e articulações . Indenpendente de onde esses imunocomplexos se depositam vai ativar os mecanismos de ação
· É mediada por IgM e/ou IgG contra antígenos solúveis;
· Apresenta como mecanismos de ação:
· Ativação do sistema complemento;
· Opsonização e fagocitose;
· Desgranulação dos fagócitos;
· ADCC para NK.
· Patologias associadas: lúpus eritematoso sistêmico (LES), doença do soro, reação de Arthus.
· Se tiver um imunocomplexo em cima do endotélio vai ativar os mecanismos de ação ativação do sistema complemento , opsonição e fagocitose e desgranulação dos fagócitos então vai desgranular esses imunocomplexos e também desses endotélio . então onde quer que esse imunocomplexo se deposite haverá uma inflamação
Hipersensibilidade tipo IV ou tardia ou retardada ou celular 
· Será do tipo 4 quando for mediada por linfócitos T seja CD4 ou CD8- É a única que depende de células ela é linfocitica, ou seja , depende da ação dos linfócitos T.
· É mediada por linfócitos T citotóxicos e auxiliares;
· Promove citotoxicidade e inflamação;
· Patologias associadas: dermatite de contato, reações granulomatosas (tuberculose, hanseníase, leishmaniose, esquistossomose), esclerose múltipla, artrite reumatoide autoimune.
	Figura 42 – Mecanismo de ação da hipersensibilidade tipo IV 
(ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2013, pág. 220)
Patologias associadas à hipersensibilidade tipo I
Reações anafiláticas
· Reações rápidas e sistêmicas mediadas por antígenos que o paciente foi exposto. existem muitas causas para as reações anafiláticas (muitas etiologias)
· Os principais alérgenos podem ser: medicamentos (antibióticos, anestésicos , insulina , progesteronas ), vacinas ( cultivadas em ovo embrionário ) , látex , componentes do sangue , fluido seminal , picada de insetos , extratos alergênicos.
· Então quando exposto começa a produzir IgE contra algum desses alergenos
· Reações de hipersensibilidade tipo I sistêmicas e rápidas nas quais há intensa desgranulação dos mastócitos e altas taxas de síntese dos mediadores lipídicos do ácido araquidônico (prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos);
· Em casos mais graves, pode levar a hipotensão severa, edema laríngeo, arritmias, estridor respiratório, intensa urticária;
· Geralmente, ocorre em decorrência de alérgenos que alcançam a corrente sanguínea e em pessoas com altas doses de IgE contra aquele determinado alérgeno;
· Principais alérgenos que podem desencadear um choque anafilático:
· Medicamentos: anti-inflamatórios, anestésicos, antibióticos, anticoncepcionais, insulina. Merecem destaque os anti-inflamatórios e anestésicos;
· Vacinas, a exemplo das que possuem sua constituição a proteína do ovo;
· Picadas de inseto, etc.
Obs.: quando a intensa desgranulação de mastócitos e a alta taxa de síntese dos mediadores lipídicos do ácido araquidônico não são mediadas por IgE, a reaçãorecebe o nome de anafilactoide. Ex.: reação que acontece quando se vai fazer um exame com contraste, com o qual nunca se teve contato. As reações anafilactoides são clinicamente idênticas a anafilaxia contudo ela não tem a IgE formada e o paciente pode ter nunca ter sido exposto aquele alergeno. então é muito frequente pacientes durante exercício físico ,mudanças bruscas de temperatura ele ter uma reação que mimetiza a anafilaxia assim clinicamente ele tem todos os sinais e sintomas .
Tratamento :adrenalina intramuscular ou subcutânea-as vezes é bom repetir a cada hora . Na anafilaxia e nas reações anafilactoides não tem outro medicamento a não ser adrenalina 
 
 Figura 43 – Características clínicas de uma reação anafilática
 Disponível em: <https://es.slideshare.net/aduyan/20140520-urticaria-angioedema-y-anafilaxia-ppt> Acesso em jan.2019
Rinite
· É caracterizada por:
· Espirros, principalmente, matinais;
· Obstrução nasal;
· Rinorreia;-coriza
· Prurido intenso.
· Rinite alérgica pode ser : sazonal ou perene Pode ser uma rinite alérgica tem uma IgE associada contra algum antígeno.
· Perenial : severa obstrução nasal , drangem pós nasal : Ácaros , epitélio de animais , barata , fungos
· Sazonal : rinorreia , congestão , pruido nos olhos , nariz , ouvidos e garganta , lacrijamento
· Pode ser sazonal ou perene. Obs.: exemplo de perene é a que acontece em decorrência de alergia a uma proteína presente nas fezes de ácaro, enquanto que exemplo de sazonal é a que acontece em decorrência de alergia a proteínas presentes nos grãos de pólen.-polinoso na primavera 
Obs.: a rinite pode ser não alérgica, ou seja, não mediada por IgE. Exemplo de tal rinite é a que acontece em decorrência de infecções, variações hormonais e irritantes, a exemplo de odores fortes.
· Rinite não alérgica pode ser : vasomotora , medicamentosa , Hormonal e Infecciosa
· vasomotora( ocorre por mudanças ambientais : cheiros fortes . sem pruido , rinoreia mais teste negativos)
Conjuntivite
· É caracterizada por edema, prurido e eritema.
Obs.: presença concomitante de rinite e conjuntivite é chamada de rinoconjutivite ou febre do feno.
Asma brônquica 
· Obstrução das vias aéreas 
· A dificuldade respiratória/obstrução das vias aéreas , no quadro clínico da asma, é devida:
· À hipertrofia do músculo liso brônquico; essa hipertrofia ocorre porque contrai e dilata esse musculo liso brônquico por isso ele fica mais espesso
· À hiper-reatividade brônquica aos broncoconstrictores;- devida a liberação de histamina- no inicio da asma essa hiper-reatividade vai depender da IgE, mas com o passar do tempo o paciente que possui umas asma brônquica crônica ele não vai mais precisar da IgE pois o seu pulmão está tão hipertrofiado , ele já tem essa hiperretividade aos broncoconstritores, ele já tem esse infiltrado eosinofilico clássico , ele já está fibrosado , tem muito muco , então qualquer coisa faz esse paciente cansar 
· À inflamação eosinofílica;/ infiltrado eosinofilica
· Obs: então uma pessoa que tem asma apresenta esses 4 sintomas
Obs.: além de eosinófilos, podem ser encontrados, por exemplo, células Th2 e Th9, neutrófilos e mastócitos. 
· Ao aumento da secreção de muco.
Obs: A célula Th2 que libera IL-4 e libera IL-13, que juntas promovem a secreção de muco e também promovem o macrófago M2. O macrófago M2 ELE PRODUZ MUITAS PROLINA que leva a síntese de colágeno e proliferação de fibroblastos- o que deixa o tecido mais rígido. Então como consequência vai ter um infiltrado de células: Macrófagos M2, . Lembrando que existe os componentes genéticos , então os pacientes que possuem umas resposta genética então terá uma resposta de Th2 tendendo a formar mais IgE E ASSIM são mais suscepitiveis a hipersensibilidade do tipo 1. O tórax do individuo asmático tem forma de barril
Obs. 1: parte dos pacientes asmáticos, ao longo da evolução da doença, passam a não depender de mecanismos mediados por IgE, para desencadear uma crise, a exemplo das crises asmáticas provocadas por exercícios físicos.
Obs. 2: existe um anticorpo monoclonal chamado de Omalizumabe/Xolair que pode ser usado em pacientes asmáticos graves não responsivos aos tratamentos convencionais. Esse anticorpo é uma IgG anti a porção Fc da IgE. Em vista disso, atua antes que a IgE se liga ao seu receptor. A IgE que já está ligada ao receptor possui determinado tempo de vida. Dessa forma, o Xolair impede a ligação de um novo anticorpo ao receptor. Esse é um tratamento bastante caro.
Figura 44 – Caracterização da via aérea de um asmático
Disponível em: <https://g.co/kgs/b58DpS> Acesso em jan. 2019
Figura 45 – Corte histológico da via aérea de um asmático
(ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2012, pág.440) 
Eczema atópico
· Pele esfoliativa , descamativa , com vesículas bolhosas . pode ser um eczema atópico ai nesse caso é uma hipersensibilidade do tipo 1 e pode ser um eczema do tipo 4 que é um eczema de contato e esta relacionado a hipersensibilidade do tipo 4 .qual a diferença ? clinicamente possui as mesmas caracteristicas : uma pele esfoliativa , descamativa , eritematosa com pruido as vezes tem essas vesículas bolhosas só que no tipo 1 tem a IgE associada , vai ter a IgE contra algum alérgenos. 
· Lesão na pele que faz com que ela tenha um aspecto esfoliativo/descamativo, podendo haver ou não a presença de bolhas.
· Clinicamente, tem características similares ao eczema de contato. Qual a diferença? O eczema atópico é decorrente de uma hipersensibilidade tipo 1 (causado principalmente pela desgranulação dos mastócitos mediada por IgE), enquanto que o eczema de contato é decorrente de uma reação de hipersensibilidade tipo IV (causado pela desgranulação de linfócitos T CD8+ e pela inflamação induzida pelas citocinas pró-inflamatórias secretadas pelos linfócitos T CD4+.
 
Figura 46 – Foto de uma lesão característica de eczema 
Disponível em: <http://www.sbd.org.br/dermatologia/pele/doencas-e-problemas/eczema/70/> Acesso em jan. 2019
Atopia
· Predisposição genética a desenvolver a resposta Th2, caracterizada, clinicamente, por apresentação alternada ou concomitante de 4 patologias:
· Rinite;
· Conjuntivite;
· Asma;
· Eczema atópico.
Síndrome látex/frutas
· É caracterizada pela presença de IgE contra epítopos compartilhados entre o látex e algumas frutas e oleaginosas, a exemplo de Kiwi, amendoim, amêndoas, abacate, banana, nozes, etc;- algumas das proteínas que existe no látex são compartilhadas com essas frutas. Então a pessoa que possui alergia a látex tem alergia alguma dessas frutas
· Pode provocar edema, eritema, prurido, entre outras manifestações clínicas
Patologias associadas à hipersensibilidade tipo II
Anemia hemolítica autoimune;
· Há geração de anticorpos contra proteína presente nas hemácias;
· Hipersensibilidade do tipo II, sendo, portanto, mediada por IgM e/ou IgG e apresentando como mecanismos de ação: ativação do sistema complemento, ADCC para NK, opsonição e fagocitose, desgranulação dos fagócitos.
Obs.: perceba como todos esses mecanismos de ação culminam com a morte das hemácias. É isso que gera a anemia.
OBS: ANEMIDA HEMOLITICA INDUZIDA POR DROGASÉ induzida por drogas como a penicilina. Quando há ingestão da penicilina essa penicilina se gruda na membrana da hemácia 
Púrpura trombocitopênica autoimune
· Há geração de anticorpos contra glicoproteínas presente nas plaquetas;
· Hipersensibilidade do tipo II, sendo, portanto, mediada por IgM e/ou IgG e apresentando como mecanismos de ação: ativação do sistema complemento, ADCC para NK, opsonição e fagocitose, desgranulação dos fagócitos.E o desfecho é a destruição dessas plaquetas 
Obs.: perceba como todos esses mecanismos de ação culminam com a morte das plaquetas. 
· Clinicamente, observam-se manchas arroxeadas na pele, chamadas de púrpura, que ocorrem, em virtude, da trombocitopenia.
Figura 47 – Foto de manchas que são características da púrpura trombocitopênica autoimune
Disponível em: <http://www.ebc.com.br/infantil/para-pais/2016/05/o-que-e-purpura-de-henoch-schonlein> Acesso em jan.2019
Tireoidite de Hashimoto
Doença autoimune muito frequente em mulheres na fase fértil 
O paciente começa a produzir auto anticorpos contra :tireoglobulina , peroxidase e contra o receptor contra do TSH . Os mecanismos imunológicos envolvidos são : opsonização e fagocitose, ADCC para NK, desgranulação dos fagócitos e ativação do sistema complemento; que culminam na destruição da célula 
· Há geração de anticorpos contra o receptor de TSH, contra a tireoglobulina e contra a peroxidase da tireoide (os três alvos dos anticorpos estão presentes na tireoide);
· Os mecanismos de ação: opsonização e fagocitose, ADCC para NK, desgranulação dos fagócitos e ativação do sistema complemento;
· Culmina com a destruição das células da tireoide o que gera um hipotireoidismo autoimune;
· Até 72h 
Eritroblastose fetal / Doença hemolítica do recém-nascido
Figura 48 – Fisiopatologia da eritroblastose fetal
Disponível em: <https://planetabiologia.com/eritroblastose-fetal-doenca-hemolitica-do-recem-nascido-o-que-e/> Acesso em jan. 2019
· É a doença hemolítica do recém nascido 
· A mãe é RhD negativo e já teve contato com sangue RhD positivo (parto de um filho RhD positivo/aborto de uma bebê RhD positivo/transfusão incompatível) e está grávida de um feto RhD positivo. O mecanismo clássico de se explicar a doença é o primeiro: a mãe já teve um filho RhD positivo. Durante o parto, o sangue da mãe e do primeiro filho RhD positivo entraram em contato, o que fez com que ela fosse sensibilizada, formando anticorpos contra o RhD. Na segunda gestação de um filho RhD positivo, os anticorpos IgG da mãe anti-RhD atravessarão a placenta e se ligarão às hemácias do feto. Serão ativados os mecanismos de ação da hipersensibilidade tipo II: opsonição e fagocitose, ativação do sistema complemento, ADCC para NK e desgranulação dos fagócitos.- esses anticorpos passam pela placenta pq são da classe IgG
Obs. 1: como as hemácias fetais estão morrendo, eritroblastos são liberados na circulação do feto;
Obs. 2: há uma profilaxia: administrar um soro em mãe RhD negativo em até 72 h após o parto de filho RhD positivo, para evitar, assim, a sua sensibilização;
Obs. 3: no pré-natal é realizado o teste de Coombs em gestantes RhD negativas, com o intuito de avaliar eritroblastose fetal;
Obs. 4: caso a profilaxia não tenha sido adotada e a eritroblastose fetal tenha acontecido pode-se realizar uma exsanguineotransfusão no recém-nascido, com o intuito de baixar os títulos de anti-RhD presentes na circulação;
Obs.:5: perceba que a eritroblastose fetal e a reação pós-transfusional não são doenças autoimunes, pois a resposta imune não foi gerada contra células próprias.
Febre reumática
- não é uma doença autoimune mas é uma doença de caráter autoimune
· Diante de uma infecção por Streptococcus pyogenes, há a geração de anticorpos contra proteínas dessa bactéria;
· A bactéria possui epítopos compartilhados com proteínas presentes nas válvulas cardíacas (tricúspide e mitral);- então há o compartilhamento de epítopos – então ao ser infectado pela bactéria , gerará anticorpos contra essa bactéria mas esses anticorpos contra essas bactérias vai reagir na válvula tricúspide por existir epítopos compartilhados .Produção de AC. Anti-estreptococo com reação cruzada com musculo cardíaco . Esses anticorpos podem se acumular 
· Os mecanismos de ação: opsonização e fagocitose, ADCC para NK, desgranulação dos fagócitos e ativação do sistema complemento;- destruição do miocito ( células que formam o músculo cardíaco ) começa a ter destruição da válvula , destruição do músculo cardíaco 
· Culmina com lesões teciduais nas válvulas do coração, o que gera problemas cardíacos;
· Perceba que essa é uma doença de caráter autoimune, pois a resposta imune está atacando proteínas próprias, mas não foi, originalmente, gerada contra antígenos endógenos.
Anemia perniciosa
No nosso estomago existem as células parietais que são importantes produzir o fator intrínseco que é importante para absorver a vitamina B12 se houver um problema com essas células parietais não haverá essa absorção da B12
- nessa doença há anticorpos contra a esse fato intrínseco ou anticorpo contra as células parientais inibindo assim a absorção dessa célula B12
· É uma doença autoimune, na qual há autoanticorpos contra o fator intrínseco e/ou contra as células parietais que produzem o fator intrínseco. Dessa forma, há uma deficiência de vitamina B12, tendo em vista que o fator intrínseco é necessário para a absorção dessa vitamina.
· Sem a vitamina B12 as hemácias se tornam megaloblásticas;-
· Os mecanismos de ação: opsonização e fagocitose, ADCC para NK, desgranulação dos fagócitos e ativação do sistema complemento;
Figura 49 – Caracterização da anemia perniciosa
Disponível em: <https://g.co/kgs/xFJtKC> Acesso em jan. 2019
Diabetes autoimune
· É uma doença autoimune, na qual há autoanticorpos contra as ilhotas B pancreáticas;
· Os mecanismos de ação: opsonização e fagocitose, ADCC para NK, desgranulação dos fagócitos e ativação do sistema complemento;
Doença de Graves
· Há a geração de anticorpos contra o receptor TSH da tireoide;
· O mecanismo de ação é alteração da função celular, pois o anticorpo é um agonista do receptor (então ele passa a ter ação igual ao do próprio hormônio estimulando a glândula tireoide), o que gera um hipertireoidismo autoimune; São doenças autoimunes mas também são doenças de hipersensibilidade do tipo 2.
Perceba que aqui não há opsonização e fagocitose, ativação do sistema complemento, desgranulação dos fagócitos e ADCC para NK.
Miastenia gravis
É uma doença autoimune esse auto-anticorpo interferem nas funções celulares normais. 
· Há a geração de anticorpos de IgM ou IgG contra o receptor da acetilcolina;de uma forma que quando tiver a liberação desse neurotransmissor na fenda pós sináptica , há inibição desse receptor fazendo com que haja uma fraqueza muscular – então há a não função da acetilcolina nos seus receptores 
· O mecanismo de ação é alteração da função celular, pois o anticorpo é um antagonista do receptor, o que gera fraqueza muscular que pode ser percebida, por exemplo pela ptose palpebral e pela dificuldade em movimentar os músculos da respiração, como o diafragma;
· Perceba que aqui não há opsonização e fagocitose, ativação do sistema complemento, desgranulação dos fagócitos e ADCC para NK.
 Figura 50 – Fisiopatologia da doença de Graves e da miastenia gravis 
 (ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2013, pág. 217) 
Pênfigo
· Doença autoimune bolhosa, na qual há anticorpos contra proteínas presentes na pele e nas mucosas;
· Os mecanismos de ação: opsonização e fagocitose, ADCC para NK, desgranulação dos fagócitos e ativação do sistema complemento.
 
 Figura 51 – Lesão característica de pênfigo 
 Disponível em: <http://www.sbd.org.br/dermatologia/pele/doencas-e-problemas/penfigo/17/>
Patologias associadas à hipersensibilidade tipo III
Os imunocomplexos formados tendem a se depositar, principalmente, nos vasos, nos glomérulos e nas articulações, causando, respectivamente, vasculite, glomerulonefrite e artrite. – Inflamação desses lugares onde se depositou esses imunocomplexos
Doença do soro
· A pessoa a ser atacado por um animal peçonhento entrando em contato com a toxina do bicho, e dependendo da quantidade da toxina pode ter uma paralisia das células causando uma morte celular em cascata. Ao ser inoculado um soro
· É desencadeada após a inoculação de soro, no indivíduo, contra algum antígeno solúvel com o qual ele teve contato. Ex.: após uma picada de inseto; 
· Os imunocomplexos podem ser formados pela junção do antígeno solúvel com os anticorpos presente no soro ou pela ligação de anticorpos formados pelo indivíduo contra alguma proteína presente no soro e a referida proteína; 
Obs.: esse segundo tipo de imunocomplexo acontece quando o soro é feito em animais e não consegue ser totalmente purificado, restando, assim, proteínas do animal, no soro, que desencadeiam uma resposta imune no indivíduo, no qual o soro foi inoculado.· Nos locais onde o imunocomplexo se depositar, vai haver: opsonização e fagocitose, ADCC para NK (com consequente desgranulação, liberando perforinas e granzimas que causarão danos teciduais), desgranulação dos fagócitos (com consequente liberação de EROS, NO e enzimas lisossomais que também causarão danos teciduais), ativação do sistema complemento (que também causará danos teciduais);
· O paciente pode apresentar febre, calafrio, erupções cutâneas, glomerulonefrite, vasculite, artrite.
Lúpus eritematoso sistêmico(LES)
· Doença autoimune em que há uma predisposição genética, provavelmente em decorrência dos genes HLA DRB1-02 E DRB1-03, ao escape de linfócitos B e T autorreativos contra o DNA de dupla fita(RECONHECE COMO AUTOANTIGENOS), contra as nucleoproteínas, contra as proteínas da carioteca, do fuso mitótica, do complexo de Golgi, do retículo endoplasmático, do citoplasma, a exemplo da de Smith;
· Grandes descargas emocionais causam apoptose da célula expondo os DNA, A radiação ultravioleta também causa muita apoptose
Figura 52 – Fisiopatologia do lúpus
(ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2015, pág. 420) 
· O fatore externo associado ao lúpus é, principalmente, a exposição à radiação ultra-violeta (pois gera morte celular o que expõem os autoantígenos e facilita, assim, o encontro do autoantígeno com o linfócito autorreativo);
· Esses imunocomplexos começam a se acumular nos lugares que são mais atingindos pela radiação , pq são locais que onde mais tem morte celular
· Critérios diagnósticos para lúpus:
· Presença de pelo menos 4 desses sintomas:
· Eritema malar;
· Lesão cutânea discoide;
· Fotossensiblidade; 
· Artrite;
· Úlcera oral;
· Serosite: pericardite, pleurite;
· Alterações renais: presença de proteínas ou cilindros na urina;
· Alterações neurológicas: alucinações, convulsões;
· Alterações hematológicas: leucopenia, trombocitopenia, anemia hemolítica, linfopenia, pancitopenia;
· Alterações imunológicas: anticorpos contra a cardiolipina, contra o DNA, anti Sm;
· Fator anti-núcleo (FAN) positivo.
Obs.: o paciente com lúpus pode ter hipocomplementemia e o fenômeno de Raynaud (vasoconstricção das extremidades diante da exposição ao frio).
 
 Figura 53 – Caracterísitcas clínicas do lúpus
 Disponível em: <https://g.co/kgs/sRMq6P> Acesso em jan. 2019
· Critério alternativo
· Biópsia renal que demonstre padrão de nefrite lúpica (nefrite generalizada) + FAN positivo e/ou detecção de anti-dsDNA.
 Obs.1: o FAN positivo não é específico para lúpus.
 Obs.2: na síndrome de Goodpasture também há nefrite, mas o padrão é diferente.
 
 (ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2015, pág. 412)
 Figura 54 - À esquerda, padrão de nefrite da síndrome de Goodpasture, enquanto que à direita padrão de nefrite lúpica
Observação sobre o uso da vitamina D no tratamento das doenças autoimunes:
· Inibe a proliferação dos linfócitos T (inibe a síntese de IL-2);
· Inibe o perfil Th1 e induz o perfil Th2;
· Induz proliferação de Treg;
· Inibe a síntese de citocinas pró-inflamatórias.
Patologias associadas à hipersensibilidade tipo IV
Eczema/dermatite de contato
· Lesão na pele que faz com que ela tenha um aspecto esfoliativo/descamativo, podendo haver ou não a presença de bolhas;
· Ocorre quando o antígeno é grande, resistente e persistente, geralmente um hapteno, a exemplo dos presentes em bijuterias, couro, próteses;
· A lesão é decorrente da citotoxicicidade proveniente das perforinas e granzimas liberadas pelos linfócitos T CD8+ e pela inflamação ocasionada pelas citocinas pró-inflamatórias liberadas pelas células T CD4+. Essa inflamação ocasiona a desgranulação de fagócitos que liberam enzimas lisossômicas, EROS, NO.
Patologias granulomatosas
· A exemplo de hanseníase, tuberculose, leishmaniose e esquistossomose;
Obs.: todos os testes intradérmicos que buscam identificar essas patologias são exemplos de reação de hipersensibilidade tipo IV. Cita-se:
· Teste tuberculínico/ de Mantoux/ PPD
· É inoculado, no paciente, tuberculina purificada, proveniente da cepa RT23;
· A leitura é realizada entre 48h e 96h após a inoculação, medindo-se o tamanho da reação formada na pele;
· Como resultados, considera-se, abaixo de 5mm como não reator, entre 5 e 9mm como reator fraco e a partir de 10mm como reator forte.
· Teste de Montenegro
· Busca identificar infecção por Leishmania;
· Mede-se o tamanho da reação formada na pele 48h após a inoculação;
· Como resultados, considera-se abaixo de 5 mm como negativo e acima de 5mm como positivo.
· Teste de Mitsuda
· Busca identificar infecção pelo Micobacterium leprae;
· Mede-se o tamanho da reação formada na pale entre 21 e 28 dias após a inoculação;
· Como resultados, considera-se abaixo de 5 mm como negativo e acima de 5mm como positivo.
Artrite reumatoide
· Doença autoimune, na qual há uma predisposição genética, provavelmente por conta de genes do alelo HLA, para escape de linfócitos autoreativos;
· Fatores externos como tabagismo e infeções virais podem induzir proteólise de uma proteína da membrana sinovial e induzir a formação da citrulina. Os peptídeos formados em decorrência de tal proteólise incorporam a citrulina em sua estrutura e se tornam cíclicos, formando o CCP (peptídeo cíclico citrulinado).
· O CCP é reconhecido pelos linfócitos autorreativos, o que gera 2 consequências:
· Produção, por parte dos linfócitos B, de um anticorpo anti CCP;
· Infiltrado de linfócitos T autorreativos contra a proteína da membrana sinovial. São encontrados, principalmente, o perfil Th17, podendo ser encontrados também o Th1. A IL-17, dentre outras funções, induz intensa neutrofilia e o IFN- γ, dentre outras funções, potencializa a capacidade microbicida dos fagócitos. Dessa maneira, forma-se um infiltrado celular rico em Th1, Th17, neutrófilos e macrófagos que secretam citocinas e desgranulam enzimas, EROS e NO, causando danos teciduais. Em estágios avançados da artrite reumatoide, pode haver desvio cubital e até mesmo destruição do osso e da cartilagem;
· O paciente com artrite reumatoide também apresenta uma IgG modificada (com glicosilações na sua porção Fc). É gerado um anticorpo contra essa IgG. Dá-se a esse anticorpo o nome de fator reumatoide e ele geralmente é uma IgM, mas também pode ser uma IgA ou uma IgG.
 
 Figura 55 – Fisiopatologia da artrite reumatoide
 (ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2015, pág.421)
Esclerose múltipla
· Doença autoimune, na qual há uma predisposição genética, provavelmente por conta de genes do alelo HLA, para escape de linfócitos autoreativos contra proteínas da bainha de mielina. Vale relembrar que a bainha de mielina é necessária para que o impulso nervoso se propague de forma saltatória;
· Geralmente, o gatilho para os linfócitos autorreativos perceberem o autoantígeno, na esclerose múltipla, são infecções ou fatores emocionais;
· Os linfócitos B autoreeativos produzem anticorpos contra proteínas da bainha de mielina;
· Os linfócitos T CD4+ autorreativos secretam citocinas inflamatórias, que dentre outras funções, recrutam fagócitos. Esses fagócitos desgranulam enzimas lisossomais, NO e EROS que provocam destruição da bainha de mielina. É comum a célula T CD4+ se diferenciar no perfil Th17, que dentre outras funções, por meio da secreção da citocina IL-17 induz intensa neutrofilia.
· Os linfócitos T CD8+ autorreativos desgranulam perforinas e granzimas, levando à destruição da bainha de mielina;
Obs. 1: doença autoimune é diferente de doença de caráter autoimune. Na doença autoimune, há geração de um anticorpo contra uma proteína própria, enquanto que na doença de caráter autoimune há geração de um anticorpo contra uma proteína de um patógeno que possui epítopos compartilhados com uma proteína própria. Exemplo de doença de caráter autoimune: a síndrome de Guillain-Barré. Tal síndrome pode ser provocada após uma infecção pelo Zyca vírus, por exemplo. Esse vírus possui epítopos compartilhados com as proteínas da bainha de mielina. Na dengue, há uma autoimunidade transitória contra as plaquetas, devido aos epítoposcompartilhados entre o vírus da dengue e essas células. Os anticorpos gerados opsonizam as plaquetas, facilitando a fagocitose. Vale lembrar que além de realizar fagocitose, os fagócitos presentes desgranulam, liberando EROS, enzimas lisossomais e NO, causando, também assim, danos às plaquetas