5 - Antinflamatórios

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Santa Maria, Novembro de 2012
Universidade Federal de Santa Maria
Centro de Ciências da Saúde
Departamento de Fisiologia e Farmacologia
Farmacologia Geral e Aplicada - FSL225
Prof. Mauro Oliveira
Anti-inflamatórios não-
esteroidais e esteroidais
Anti-inflamatórios
� Fármacos utilizados para o tratamento de condições
inflamatórias, e que podem apresentar efeitos
analgésicos e/ou antipiréticos
� Anti-inflamatórios não-esteroidais
� Anti-inflamatórios esteroidais
� Antirreumáticos modificadores da doença
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Inflamação
� Resposta causada por lesão aos tecidos
� Dor, calor, rubor, edema, perda da função
Infecção microbiana ou neoplasia
Agentes físicos (objetos, calor, radiação, etc)
Agentes químicos (ácidos, bases, etc)
Funções da resposta inflamatória
� Destruir e eliminar o agente lesivo
� Se a destruição não for possível, confinar o agente lesivo
em um espaço determinado
� Reparar o tecido lesado
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Mediadores inflamatórios
� Liberados por células atingidas ou células mediadoras da 
resposta imunológica
� Histamina, cininas, eicosanóides, citocinas, etc
� Promovem vasodilatação e aumento da permeabilidade 
vascular e ativam vias de sinalização envolvidas na 
resolução da lesão e reparo celular
Dor
� Experiência sensorial e emocional desagradável,
associada com lesão tecidual real ou potencial, ou
descrita em termos de tal lesão (IASP)
SENSAÇÃO EMOÇÃO
NOCICEPÇÃO REATIVIDADE EMOCIONAL À DOR
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Dor – classificação
� Duração: aguda ou crônica
� Topografia: localizada ou generalizada; tegumentar ou 
visceral
� Fisiopatologia: orgânica ou psicogênica
� Intensidade: leve, moderada ou intensa
Manejo da dor
Analgésicos
não-opióides
Analgésicos
não-opióides (doses maiores)
Dor leve
Dor moderada
Dor intensa
Associação de analgésicos
não-opióides e opióides
Analgésicos
opióides
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Anti-inflamatórios não-esteroidais 
� AINEs ou NSAIDs (inglês)
� Inibição da atividade das isoformas da enzima
ciclooxigenase
Diminuição da biossíntese e liberação de
eicosanóides mediadores da inflamação,
dor e febre (principalmente prostaglandinas)
COX-1
COX-2
COX-3 ?
Membrana celular
Fosfolipídios
Ácido araquidônico
Sintases
Membrana celular
HETEs
Leucotrienos
Lipoxinas
HEPTEs
Ácido araquidônico
COX-1
COX-2
LOXs
Sintases
PGE2 PGD2 PGF2α PGI2 TXA2
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Ciclooxigenases
� COX-1:
- Enzima de expressão constitutiva
- Encontrada na maioria das células e tecidos
- Produção de eicosanóides para manutenção de funções
fisiológicas
� COX-3:
- Variante de processamento alternativo da COX-1?
- Alvo no SNC para paracetamol e dipirona?
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Ciclooxigenases
� COX-2:
- Enzima de expressão constitutiva (cérebro, rins, ovários)
ou induzível (vasos sanguíneos e sítios de lesão e
inflamação)
- Produção de eicosanóides para manutenção de funções
fisiológicas e patológicas (reparo e cronificação)
AINES
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AINES
AINES
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Aplicações clínicas - AINES
� Dores agudas leves à moderadas
� Artrite, osteoartrite e artrose
� Dor pós-operatória (associação com analgésicos opióides)
� Cefaléia e dismenorréria
� Febre
� Antiagregação plaquetária (Aspirina)
Aspirina
� Ácido acetilsalicílico, AAS
� Mais antigo e estudado, protótipo
� Inibidor fracamente seletivo da COX-1; promove
acetilação irreversível da enzima
� Substituído por outros AINEs em muitos casos
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Coxibes
� Inibidores seletivos da COX-2
� Planejados racionalmente para terem somente efeito
anti-inflamatório (inibição da COX-2) e não adversos
(inibição da COX-1)
� Anti-inflamatórios e analgésicos bastante eficazes (a
COX-2 é importante na transmissão da dor em nível
espinhal)
Coxibes
Celecoxib
(Celebra® - Pfizer
Etoricoxib
(Arcoxia® - Pfizer)
Parecoxib
(Dynastat® - Pfizer)
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Coxibes
� Muitos foram retirados do mercado por aumentar o
risco de ocorrência de acidente cardiovascular
� Possíveis mecanismos:
- Inibição da vasodilatação compensatória mediada pela
PGE2 nos rins
- Desequilíbrio entre a produção de PGI2 e TXA2 no
endotélio
Efeitos adversos - AINES
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Contra-indicações - AINES
� Hipertensão arterial sistêmica grave
� Disfunção renal
� Úlcera gástrica
� Asma
� Estágio final da gravidez (prolongam o trabalho de parto,
podem exacerbar hemorragias)
Paracetamol
� Acetoaminofeno
� Eficaz como antipirético e analgésico, mas com baixa
atividade anti-inflamatória
� Inibe fracamente as COX-1 e a COX-2 (COX-3)
� Geração de metabólito tóxico no fígado: N-acetil-p-
benzoquinona imina
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Anti-inflamatórios esteroidais
� Hormônios derivados do córtex da adrenal e seus 
derivados sintéticos e semi-sintéticos
� Atividade anti-inflamatória e imunossupressora
Situações que requerem usos de anti-
inflamatórios esteroidais
Asma
Doenças auto-imunes
Transplantes de orgãos
Neoplasias
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Glândulas adrenais
� Supra-renal
(ou glândula adrenal)
� Medula: catecolaminas
� Córtex:
- Zona glomerulosa: mineralocorticóides
- Zona fasciculada: glicocorticóides
Hormônios esteróides
� Ciclo-pentano-peridro-fenantreno
� Hidrocortisona (cortisol) � Aldosterona
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Mineralocorticóides
� Regulação do balanço hídrico e eletrolítico
� Aldosterona: 
retenção de Na+
e água
Glicocorticóides
� Hidrocortisona ou cortisol
� Regulação do metabolismo intermediário
� Regulação da resposta imune inata e adquirida
� Ações anti-inflamatórias e imunosupressoras: uso clínico
� Ações sobre metabolismo: efeitos adversos
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Receptores para glicocorticóides
Receptores para glicocorticóides
� GR (glucocorticoid receptor)
� NR3C1 (receptor nuclear de classe 1)
� Presentes no citoplasma
� Operam como homodímeros
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Glicocorticóides - ações metabólicas
� Carboidratos:
- Redução da utilização de glicose
- Aumento da gliconeogênese
� Proteínas:
- Aumento do catabolismo e redução do anabolismo
� Lipídeos:
- Facilitação da resposta lipolítica
- Redistribuição de tecido adiposo
Glicocorticóides - ações gerais
� Ossos:
- Redução da atividade osteoblástica e aumento da 
atividade osteoclástica
� Sistema cardiovascular:
- Redução da vasodilatação e exsudação de líquidos
� Hipófise:
- Retroalimentação (feedback) negativo: liberação reduzida 
de glicocorticóides
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Glicocorticóides - ações sobre 
imunidade e inflamação
� Redução da produção de eicosanóides, citocinas e 
moléculas de adesão
� Redução da atividade e produção de leucócitos
� Aumento da produção de mediadores anti-inflamatórios
� Redução dos componentes do sistema complemento
COX-1
COX-2
COX-3 ?
Membrana celular
Fosfolipídios
Ácido araquidônico
Sintases
Membrana celular
HETEs
Leucotrienos
Lipoxinas
HEPTEs
Ácido araquidônico
COX-1
COX-2
LOXs
Sintases
PGE2 PGD2 PGF2α PGI2 TXA2
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Glicocorticóides - usos clínicos
� Como anti-inflamatórios e/ou imunossupressores:
- Asma
- Condições inflamatórias da pele, olhos, ouvidos ou nariz
- Estados de hipersensibilidade
- Artrite reumatóide
� Outros usos:
- Adjuvante no tratamento antineoplásico
- Reposição na insuficiência adrenal (doença de Addison)
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Princípios para o uso de glicocorticóides
� Só devem ser usados em doenças responsivas
� Só devem ser usados após tentativas com outros
medicamentos
� Empregar as menores doses eficazes, pelo menor
tempo possível, em esquemas adequados
Princípios para o uso de glicocorticóides
� O objetivo do uso deve ser a melhora sintomática e 
não a remissão completa da doença
� A descontinuação do tratamento prolongado deve ser 
lenta e gradual
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Cortisol 
plasmático
00:00 06:00 12:00 18:00 24:00
Padrão normal
Com hidrocortisona 
oral
Hidrocortisona
10 mg/p.o.
Hidrocortisona
5 mg/p.o.
Terapia com glicocorticóides
� Exemplo de esquema adequado
Glicocorticóides - efeitos adversos
� Supressão da resposta a infecções ou lesões
� Supressão da capacidade de sintetizar hormônios 
corticoesteróides
� Osteoporose
� Síndrome de Cushing iatrogênica
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Síndrome de
Cushing