RESUMO DE NEOPLASIAS -BASEADO NO ROBBINS

Prévia do material em texto

Neoplasias – Robbins (P2)
Definições
Neoplasia significa literalmente o processo de um “novo crescimento” e um novo crescimento é chamado de neoplasma. Oncologia é o estudo de tumores ou neoplasmas e câncer é o termo comum para todos os tumores malignos. Um neoplasma é uma massa anormal de tecido, cujo crescimento ultrapassa e não é coordenado com o dos tecidos normais e persiste na mesma maneira excessiva depois da interrupção dos estímulos que deram origem às mudanças. A persistência dos tumores, mesmo depois de passado o estímulo desencadeante, resulta de alterações genéticas hereditárias que vão desde a progênie das células tumorais. Estas alterações genéticas permitem uma proliferação excessiva e não regulada que se torna autônoma (independente de estímulos fisiológicos de crescimento), embora os tumores permaneçam dependentes do hospedeiro para sua nutrição e aporte sanguíneo. Toda população de células dentro de um tumor surge de uma célula isolada que sofreu uma alteração genética e a partir daí os tumores são considerados clonais. 
Tumores Benignos X Tumores Malignos
BENIGNOS: características macro e microscópicas brandas, inofensivas, sem potencial metastático e fácil remoção cirúrgica, porque a massa é bem delimitada. Tumores benignos podem produzir substâncias que comprometem a clínica, causando alguns efeitos. 
MALIGNOS: chamados de câncer. Podem invadir e destruir estruturas adjacentes, por uma disseminação a distância e tem um potencial letal. 
Parênquima X Estroma
O parênquima é a parte funcionante na neoplasia, apresenta células neoplásicas em proliferação. Representa a “van guarda” proliferativa dos neoplasmas e assim determinam seu comportamento e consequências patológicas. 
O estroma é o que sustenta o tumor. É formado pelo tecido conjuntivo fibroso, vasos sanguíneos e algumas células inflamatórias. O estroma fornece estrutura para o parênquima e o crescimento e a evolução dos neoplasmas são criticamente dependentes dele, porque é necessário a existência de um aporto sanguíneo. Existe uma diafonia (comunicação) entre as células tumorais e do estroma que parece influenciar diretamente o crescimento dos tumores. 
DESMOPLASIA: um estroma colagenoso abundante estimulado pelas células parenquimatosas. 
Nomenclatura
TUMORES BENIGNOS:
- Inclusão do sufixo OMA na célula de origem. Os tumores de células mesenquimais geralmente seguem esta regra. Ex: fibroma (a partir de células fibroblásticas), condroma (a partir do tecido cartilaginoso), osteoma (a partir de osteoblastos). 
- Em contraste, a nomenclatura dos tumores epiteliais benignos é mais complexa. Eles são classificados de modo diverso, alguns com base nas suas células de origem, outros na arquitetura microscópica ou macroscópica. Ex: ADENOMA (termo aplicado a um neoplasma epitelial benigno que forma padrões glandulares assim como os tumores derivados de glândulas, mas não necessariamente reproduzindo os padrões glandulares).
PAPILOMAS: são neoplasias epiteliais benignas produzindo projeções digitiformes ou projeções verrucosas visíveis micro ou macroscopicamente a partir da superfície epitelial. 
CISTOADENOMAS: lesões que formam grandes massas císticas, como no ovário. 
PÓLIPO: quando um neoplasma maligno (cânceres polipoides) ou benigno produz uma projeção macroscopicamente visível acima de uma superfície mucosa e se projeta, por exemplo, na luz gástrica ou colônica. Ou seja, é uma lesão que faz saliência ou protrusão sobre uma mucosa ou tecido da pele. 
TUMORES MALIGNOS
Os tumores malignos que surgem no tecido mesenquimal são geralmente chamados de sarcomas, porque apresentam pouco estroma conjuntivo e são carnosos (ex: fibrossarcoma, lipossarcoma, leiomiossarcoma para câncer de músculo liso e rabdomiossarcoma para um câncer que se diferencia como um músculo estriado). 
A neoplasias malignas originadas a partir das células epiteliais, derivadas de qualquer uma das 3 camadas germinativas, são chamados de carcinoma. Ex: adenocarcinoma (um padrão de crescimento microscopicamente glandular) e carcinoma de células escamosas (tumor que produz células escamosas identificáveis surgindo em qualquer epitélio do corpo). 
TUMORES MISTOS
Uma diferenciação divergente de uma única linhagem de células parenquimatosas em outros tecidos. Ex: adenoma pleomórfico (tumor misto originado de glândula salivar). 
TERATOMAS
A maioria dos neoplasmas, mesmo os tumores mistos, são formados por uma variedade de tipos de células parenquimatosas, que representam mais de uma camada germinativa, em geral três. Elas surgem a partir de células totipotentes e, portanto, são encontrados principalmente nas gônadas. Ex: teratoma cístico do ovário. 
Exceções
Linfomas, mesoteliomas, melanomas e seminoloma são malignas, assim como as leucemias. 
Hepatomas -> carcinomas hepatocelulares
Seminolomas -> carcinomas de origem testicular.
Hamartoma: proliferação celular tecidual própria do tecido, porém desorganizada. Ocorre uma diferenciação aberrante que pode produzir uma massa de células especializadas, desorganizadas, mas maduras ou um tecido originário de um lugar determinado.
Pólipo colônico. A, esse tumo
r glandular 
benigno (adenoma) se projeta na luz do cólon e está
 
aderido à mucosa por um pedículo distinto. B, Aspecto macroscópico de diversos pó
lipos 
colônicos.
Papiloma de cólon com projeções digitiformes na sua luz
A:
 Aspecto macroscópico de um teratoma cístico aberto do ovário. Note a presenç
a de pelos, 
material sebáceo e dente.
B: 
Uma visão microscópica d
e um tumor similar mostra pele, 
glândulas sebáceas, adipócitos e um feixe de tecido nervoso (
seta
).
Biologia do Crescimento Tumoral
A história natural da maioria dos tumores malignos pode ser dividida em quatro fases: (1) alteração maligna na célula-alvo chamada de transformação; (2) crescimento das células transformadas; (3) invasão local; (4) metástases a distância. 
Um tumor maligno pode ser diferenciado de um benigno, na maioria das vezes, de acordo com suas características morfológicas. Algumas características macroscópicas podem ser sugestivas de tumor maligno e outras de tumor benigno. O diagnóstico morfológico não é capaz de prever com certeza absoluta o comportamento biológico ou a evolução clínica de um neoplasma.
DIFERENCIAÇÃO E ANAPLASIA
A diferenciação se refere à extensão com que as células neoplásicas lembras células normais comparáveis tanto morfologicamente como funcionalmente; a falta de diferenciação é chamada de anaplasia. Tumores bem diferenciados são formados por células que lembram as células normais maduras do tecido de origem do neoplasma, o que ocorre com os tumores benignos. Tumores pouco diferenciados ou indiferenciados apresentam células não especializadas, com aspecto primitivo, como ocorre na maioria dos tumores malignos. Neoplasmas malignos variam desde bem diferenciados até indiferenciados. Os neoplasmas malignos compostos por células indiferenciadas são chamados de anaplásicos. A falta de diferenciação é considerada um ponto fundamental da transformação maligna. 
Pleomorfismo: tanto as células quanto os núcleos apresentam caracteristicamente um pleomorfismo – variação de tamanho e forma. 
Morfologia nuclear anormal: os núcleos contêm DNA em abundância e apresentam uma coloração extremamente escuro (hipercromática). Os núcleos são desproporcionalmente grandes para a célula.
Mitoses: os tumores indiferenciados, em geral, apresentam grande número de mitoses, refletindo a maior atividade proliferativa das células parenquimatosas. Características morfológica importante de neoplasia malignas são: mitoses atípicas, bizarras, produzindo às vezes furos tripolares, quadripolares ou multipolares. 
Perda da polaridade: as células anaplásicas perdem a polaridade normal; camadas ou grandes massas de células tumorais crescem de maneira anárquica, desorganizada. 
Outras características: células tumorais gigantes, com um único núcleo polimórfico e enorme ou possuindo dois ou mais núcleos. Núcleoshipercromáticos e grandes em relação à célula.
DISPLASIA: crescimento desordenado; é encontrada principalmente no epitélio e se caracteriza por uma constelação de alterações que incluem uma perda na uniformidade das células individuais assim como uma perda na sua orientação arquitetural. Quando as alterações displásica são acentuadas e envolvem toda a espessura do epitélio, mas a lesão permanece confinada ao tecido normal, são consideradas um neoplasma pré-invasivo (carcinoma em situ). Do momento em que as células tumorais se movem além dos limites normais, o tumor é chamado de invasivo. As alterações displásicas são frequentemente encontradas adjacentes aos focos de carcinoma invasivo. Uma displasia não evolui obrigatoriamente para um câncer, alterações de leve a moderada que não envolvem toda a espessura do epitélio podem ser reversíveis.
Quanto melhor for a diferenciação da célula transformada, mais completamente ela irá reter as capacidades funcionais encontradas nas suas equivalentes normais. E quanto mais anaplásicos, menor será a atividade funcional especializada. 
TAXAS DE CRESCIMENTO
A taxa de crescimento de um tumor é determinada por três fatores: o tempo de duplicação das células tumorais, a fração das células tumorais que se encontra em divisão celular e a taxa com que as células são eliminadas e perdidas na lesão crescente. Os tumores de crescimento rápido podem apresentar uma rápida multiplicação celular implicando uma grande elevação das taxas tanto de proliferação quanto de apoptose. A fração de crescimento das células do tumor tem um efeito profundo na sua susceptibilidade à quimioterapia do câncer. 
A taxa de crescimento dos tumores se correlaciona com seu nível de diferenciação e assim a maioria dos tumores malignos cresce mais rapidamente do que as lesões benignas. Fatores como estímulo hormonal, adequação do suporte sanguíneo e influências desconhecidas podem afetar seu crescimento. 
INVASÃO LOCAL
Quase todos os tumores benignos crescem como massas expansivas coesas que permanecem localizadas em seu sítio de origem e não têm capacidade de se infiltrar, invadir ou metastatizar para locais distantes, como os tumores malignos. Considerando que crescem e se expandem lentamente, estas massas em geral desenvolvem uma borda de tecido conjuntivo condensado, chamada de cápsula fibrosa, que as separa do tecido hospedeiro. Essa cápsula deriva principalmente do estroma do tecido hospedeiro à medida que as células parenquimatosas se atrofiam sob a pressão do tumor em expansão. Tal encapsulamento não impede o crescimento do tumor, mas mantém o neoplasma benigno como uma massa circunscrita, facilmente palpável e removível. HEMANGIOMAS encontram-se frequentemente sem cápsula e podem parecer permear o local em que surgem. Em geral, os tumores malignos são mal demarcados a partir do tecido normal adjacente e não apresentam um plano de clivagem bem definido. A maioria dos tumores malignos é obviamente invasiva e podemos esperar que penetrem na parede do cólon ou do útero, por exemplo, ou passar através da superfície da pele. Tal capacidade de invasão torna difícil sua capacidade de ressecção cirúrgica. Juntamente com o desenvolvimento de metástases, a invasividade é a característica mais segura que distingue os tumores malignos dos benignos. 
METÁSTASES
As metástases são implantes tumorais separados do tumor primário. A metástase caracteriza de modo inequívoco um tumor como sendo maligno, porque os benignos não metastatizam. A invasividade dos tumores possibilita sua penetração nos vasos sanguíneos, linfáticos e cavidades corporais, criando a oportunidade para uma disseminação. Com poucas exceções (células da glia do SN: gliomas; e os carcinomas basocelulares da pele), todos os cânceres podem se metastatizar. Quanto mais agressivo, de crescimento mais rápido e maior o tumor primário, maior é a probabilidade de que vai metastatizar. A disseminação metastática reduz fortemente a possibilidade de cura. 
Vias de disseminação
Pode ocorrer através de 3 vias: (1) implante direto nas cavidades corporais ou nas superfícies; (2) disseminação linfática; (3) disseminação hematogênica. 
Implante das Cavidades e Superfícies Corporais: pode ocorrer sempre que uma neoplasia penetrar em um “campo aberto” natural. Na maioria das vezes ocorre na cavidade peritoneal. É especialmente característico de carcinomas que surgem nos ovários. 
Disseminação Linfática: é a via mais comum para a disseminação inicial dos carcinomas, e os sarcomas também podem usar essa via. Os vasos linfáticos localizados nas margens tumorais são, aparentemente, suficientes para a disseminação linfática das células tumorais, já que os tumores não contêm vasos linfáticos. Linfonodo sentinela é o primeiro linfonodo numa bacia linfática regional que recebe fluxo de linfa do tumor primário, logo, frequentemente ocorre a biópsia do linfonodo sentinela. 
Disseminação Hematogênica: é típica de sarcomas, mas também é vista nos carcinomas. As artérias, com suas paredes mais espessas, são mais difíceis de penetrar do que as veias. Fígado e pulmão podem estar com frequência envolvidos secundariamente com tal disseminação, porque toda área de drenagem porta flui para o fígado e todo o sangue da cava flui para os pulmões. 
Tumor benigno (adenoma) da tireoide. Note os folículos 
tire
oideanos
 de aspecto normal (bem 
diferenciados), preenchidos por coloide.
Tumor maligno (adenocarcinoma) do cólon. Note que, em comparação com as glâ
ndulas 
bem formadas e de aspecto normal caracterí
sticas de um tumor benigno, as 
glândulas cancerosas são irregulares em sua forma e tamanho e não lembram as glâ
ndulas 
colônicas
 normais. Esse tumor é considerado diferenciado, pois se observa formaçã
o de 
glândulas. As glândulas malignas invadiram a camada muscular do cólon.
Carcinoma de células escamosas bem diferenciado da pele. As células tumorais sã
o 
notavelmente similares às células epiteliais escamosas norma
is, com pontes intercelulares e 
ninhos de pérolas de queratina 
(seta)
.
A:
 Carcinoma 
in situ
. Esse campo de pequeno aumento mostra que toda a espessura do epité
lio 
foi substituída por células displásicas. Não há diferenciação ordenada das cé
lulas escamosas. A 
membrana basal está intacta e não há tu
mor no estroma subepitelial.
B: 
Uma visã
o de grande 
aumento de outra região mostra ausência de diferenciaçã
o normal, marcante pleomorfismo 
nuclear e celular, e numerosas figuras mitóticas se estendendo em direção à superfí
cie. A 
membrana basal não pode ser observada nesse corte.
Epidemiologia
Fatores Genéticos e Ambientais
Os fatores ambientais são os contribuintes mais significativos, juntamente com os gatilhos genéticos, na maioria dos cânceres esporádicos comuns. Os indivíduos podem se expor a fatores carcinogênicos quando eles vão para o ambiente externo (raio ultravioleta, poluição), em seus medicamentos (metotrexato), no trabalho (asbestos, cloreto de vinil), ou em casa (alimentação rica em gorduras, álcool). O excesso da ingestão de álcool, isoladamente, aumenta o risco para carcinomas de orofaringe (excluindo o lábio), laringe e esôfago e, por meio da cirrose alcoólica, aumenta o riso de carcinoma hepatocelular. O fumo, principalmente de cigarros, tem sido apontado como causador das mortes por câncer de boca, faringe, laringe, esôfago, pâncreas, bexiga e, mais significativamente, câncer de pulmão. O álcool e o tabaco juntos aumentam de forma sinérgica o risco de sofrer de câncer no trato digestório e nas vias aéreas superiores. O risco de câncer de colo de útero está associado à idade na primeira relação sexual, número de parceiros sexuais e infecção por HPV. 
Idade
A maioria dos carcinomas ocorre nos anos mais tardios da vida. A incidência crescente com a idade pode ser explicada pelo acúmulo de mutações somáticas associadasà emergência de neoplasmas malignos. O declínio da imunocompetência, que acompanha o envelhecimento, também pode ser um fator. 
Predisposição genética ao câncer
Para um grande número de tipos de câncer, há não somente influências ambientais, como também predisposições hereditárias. 
SÍNDROMES NEOPLÁSICAS HEREDITÁRIAS COM PADRÃO AUTOSSÔMICO DOMINANTE: as síndromes neoplásicas hereditárias incluem diversos tipos de câncer bem definidos, em que a hereditariedade de um único gene autossômico dominante aumenta o risco de desenvolver um tumor. 
SÍNDROMES DO DEFEITO NO REPARO DO DNA: resulta na instabilidade do DNA.
CÂNCERES FAMILIARES: os aspectos que caracterizam os cânceres familiares incluem a idade precoce ao acometimento, tumores que surgem em dois ou mais parentes próximos ao caso índice e, algumas vezes, tumores múltiplos ou bilaterais. 
INTERAÇÕES ENTRE OS FATORES GENÉTICOS E NÃO GENÉTICOS
Condições predisponentes não hereditárias
Influências ambientais e condições clínicas. As proliferações regenerativas, metaplásicas hiperplásicas e displásicas consistem em solo fértil para a origem de um tumor maligno, já que a replicação celular está envolvida na transformação neoplásica. Uma outra condição é a inflamação crônica.
Bases Moleculares do Câncer
O dano genético não letal encontra-se no cerne da carcinogênese. Tal dano genético (ou mutação) pode ser adquirida pela ação de agentes ambientais (qualquer defeito adquirido), como substâncias químicas, radiação, ou vírus, ou pode ser herdado na linhagem germinativa. Um tumor é formado pela expansão clonal de uma única célula precursora que sofreu lesão genética (monoclonal). A carcinogênese é um processo em múltiplas etapas, tanto a nível fenotípico quanto genotípico.
Fenotípico- crescimento excessivo, invasão local, capacidade de formar metástase. 
Genotípico- acúmulo de lesões genéticas, com surgimento de subclones com maior capacidade de sobrevivência.
Quatro classes de genes reguladores normais são os principais alvos do dano genético: (1) os proto-oncogenes, (2) os genes supressores do tumor, (3) os genes que regulam a morte celular programada (apoptose) e (4) os genes envolvidos no reparo do DNA. Os alelos mutantes dos proto-oncogenes são considerados dominantes, pois eles transformam as células, independentemente da presença de sua contraparte normal. Em contraste, ambos os alelos normais dos genes supressores de tumor devem estar lesionados para que ocorra a transformação. A perda da função gênica causada por um dano a um único alelo é denominada HAPLOINSUFICIÊNCIA. Os genes que regulam a apoptose podem se comportar como proto-oncogenes ou como genes supressores de tumor. Os genes de reparo do DNA afetam a proliferação ou a sobrevivência celular indiretamente, através da influência na habilidade do organismo em reparar danos não letais em outros genes, incluindo os proto-oncogenes, os genes supressores de tumor e os genes que regulam a apoptose. 
FATORES QUE INFLUENCIAM NO CRESCIMENTO O CRESCIMENTO CELULAR
Cinética do crescimento celular
Angiogênese tumoral
Progressão e heterogeneidade
CINÉTICA DO CRESCIMENTO
A taxa de crescimento tumoral é determinada pelo excesso de produção de células em relação a perda celular.
Fração de crescimento- proporção de células que se encontram no compartimento proliferativo.
ANGIOGÊNESE TUMORAL
Os tumores não podem ultrapassar 1 a 2 mm de diâmetro ou espessura se não forem vascularizados.
Pré-requisito para o crescimento contínuo do tumor e também para formação de metástase.
Angiogênese é um correlato biológico necessário à malignidade. 
 PROGRESSÃO E HETEROGENICIDADE
Progressão tumoral 
Progressão de lesões que se tornam mais agressivas e com potencial maligno maior.
Heterogeneidade 
Aparecimento sequencial de subpopulações de células transformadas, que diferem em relação a vários atributos fenotípicos:
 caráter invasivo, velocidade de crescimento, capacidade metastática, responsividade hormonal e susceptibilidade a agentes anti-neoplásicos. 
A carcinogênese é um processo em múltiplas etapas, tanto a nível fenotípico quanto a nível genético, resultante do acúmulo de múltiplas mutações. Com o passar do tempo, muitos tumores se tornam mais agressivos e adquirem um maior potencial maligno (progressão tumoral). A nível molecular, a progressão tumoral e a heterogenicidade associada a ela resultam de múltiplas mutações que se acumulam independentemente em diferentes células, gerando subclones com habilidades variadas de crescimento, invasão, metástase e resistência à terapia. Apesar de a maioria dos tumores malignos ser de origem monoclonal, quando esses se tornam clinicamente evidentes suas células constituintes são extremamente heterogêneas.
Alterações Essenciais Para a Transformação Maligna
Existem 7 alterações fundamentais na fisiologia celular que, juntas, determinam o fenótipo maligno: 
	Autossuficiência nos sinais de crescimento (ONCOGENES): os tumores apresentam a capacidade de proliferação sem estímulos externos, em geral como consequência da ativação de oncogenes. 
	Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento (SUPRESSORES DO TUMOR): os tumores podem não responder às moléculas que são inibidoras da proliferação de células normais, como o TGF-beta e inibidores diretos das cinases dependentes de ciclina (CDKI).
	Evasão da apoptose: os tumores podem ser resistentes à morte celular programada, como consequência da inativação do p53 ou da ativação de genes antiapoptóticos. 
	Potencial de replicação ilimitado: as células tumorais apresentam capacidade de proliferação sem restrições, evitando a senescência celular e a catástrofe mitótica. 
Angiogênese mantida: as células tumorais, assim como as células normais, não são capazes de crescer sem a formação de um suprimento vascular para trazer nutrientes e oxigênio e remover os produtos do catabolismo. 
Capacidade de invadir e metastatizar: as metástases tumorais são a causa da grande maioria das mortes por câncer e dependem de processos que são intrínsecos à célula ou são iniciados por sinais do ambiente tecidual. 
Defeitos no reparo do DNA: os tumores podem falhar em reparar o dano ao DNA causado por carcinógenos ou causado durante a proliferação celular desregulada, levando a instabilidade genômica e a mutações em proto-oncogenes. 
Autossuficiência nos Sinais de Crescimento
Os genes que promovem o crescimento celular autônomo nas células cancerosas são chamadas de oncogenes e suas contrapartes celulares não mutadas são chamadas de proto-oncogenes. Os oncogenes são criados por mutações nos proto-oncogenes e se caracterizam pela capacidade de promover o crescimento celular na ausência de sinais promotores de crescimento normais. 
Etapas da proliferação celular: 
Ligação de um fator de crescimento ao seu receptor específico
Ativação transitória e limitada do receptor do fator de crescimento, que, por sua vez, ativa diversas proteínas transdutoras de sinal no folheto interno da membrana plasmática
Transmissão do sinal transduzido através do citosol para o núcleo por meio dos segundos mensageiros, ou por uma cascata de moléculas transdutoras de sinal
Indução e ativação dos fatores nucleares reguladores que iniciam a transcrição do DNA
Entrada e progressão da célula no ciclo celular, resultando na divisão celular
Os proto-oncogenes participam das funções celulares relacionadas ao crescimento e à proliferação. As proteínas codificadas pelos proto-oncogenes podem atuar como fatores de crescimento ou como seus receptores. As mutações convertem proto-oncogenes em oncogenes celulares constitutivamente ativos que estão envolvidos no desenvolvimento do tumor, pois as oncoproteínas por ele codificadas capacitam a célula com a autossuficiência no crescimento.
FATOR DE CRESCIMENTO: muitas células neoplásicas adquirem habilidade de sintetizar os mesmos fatores de crescimento a que são responsivas, gerando uma alça autócrina. 
RECEPTORES DO FATOR DE CRESCIMENTO: podem ser ativados constitutivamente nostumores por múltiplos mecanismos deferentes, inclusive por mutações, rearranjos gênicos e superexpressão. 
PROTEÍNAS TRANSDUTORAS DE SINAIS: diversos exemplos de oncoproteínas que mimetizam a função de proteínas citoplasmáticas transdutoras de sinal foram encontradas.
Oncogene RAS: a mutação pontual na família de gene RAS é a anormalidade isolada mais comum dos proto-oncogenes nos tumores humanos. A RAS possui um papel importante nas cascatas de sinalização posteriores aos receptores de fatores de crescimento, resultando na mitogênese. Quando uma célula normal é estimulada através de um receptor de fator de crescimento, a RAS inativa (ligada ao GDP) é ativada para um estado ligado ao GTP. A RAS ativada recruta o RAF e estimula a via da MAP-cinase para transmitir sinais de promoção do crescimento para o núcleo. A proteína RAS mutada fica permanentemente ativada devido à sua incapacidade de hidrolisar a GTP, levando à estimulação contínua das células sem qualquer disparo externo. A ancoragem da RAS à membrana celular através do meio farnesy l é essencial para sua ação.
Oncogene MYC: acredita-se que este está envolvido na carcinogênese por meio da ativação de genes que estão envolvidos na proliferação. 
Insensibilidade à Inibição do crescimento e Escape da Senescência
Genes supressores de Tumor
A falha na inibição do crescimento consiste em uma das alterações fundamentais do processo de carcinogênese. Enquanto os oncogenes coordenam a proliferação das células, os produtos dos genes supressores de tumor aplicam freios à proliferação celular. Tornou-se aparente que as proteínas supressoras do tumor formam uma rede de pontos de checagem que evitam o crescimento descontrolado. Muitos supressores de tumor, como RB e p53, são parte de uma rede regulatória que reconhece o estresse genotóxico de qualquer fonte e respondem através da finalização da proliferação. As vias inibitórias do crescimento podem empurrar as células para a apoptose.
RB: a proteína RB, produto do gene RB, é uma fosfoproteína nuclear expressa de forma ubíqua que possui um papel-chave na regulação do ciclo celular. Tem um papel reforçador da G1, intervalo entre mitoses ou a replicação do DNA (fase S). Se a RB estiver ausente (como consequência de mutações no gene) ou sua habilidade em regular os fatores da transcrição da E2F estiver prejudicada, os freios moleculares no ciclo celular são liberados e a célula segue através do ciclo celular. As mutações nos genes RB encontradas nos tumores são localizadas em uma região da proteína RB, denominada “bolso RB”, que está envolvida na ligação ao E2F. Além disso, a proteína RB se liga a uma variedade de outros fatores de transcrição que regulam a diferenciação celular. As perdas na linhagem germinativa ou mutações no gene RB predispõem a ocorrência de retinoblastoma e, em menor grau, de osteossarcomas. Além disso, mutações no RB somaticamente adquiridas foram descritas nos glioblastomas, nos carcinomas de pequenas células do pulmão, nos cânceres de mama e nos carcinomas de bexiga. 
TP53 (gene) e p53 (proteína): alvo mais comum de alterações genéticas nos tumores humanos. Um pouco mais de 50% dos tumores humanos contêm mutações nesse gene. A proteína p53 funciona como um guardião crítico contra a formação do câncer, age como um “policial molecular” que evita a propagação de células geneticamente danificadas. A p53 frustra a transformação neoplásica por meio de três mecanismos integrados: ativação da interrupção temporária do ciclo celular (quiescência), indução da interrupção permanente do ciclo celular (senescência) ou ativação da morte celular programada (apoptose). Quando a célula está estressada, por exemplo, por um ataque ao seu DNA, a p53 sofre modificações pós transcricionais que a liberam da MDM2 e aumentam a sua meia-vida. 
Evasão da Apoptose (Genes que regulam a apoptose)
O acúmulo de células neoplásicas pode resultar não somente da ativação de oncogenes promotores do crescimento ou da inativação de genes supressores de tumor que suprimem o crescimento, mas também de mutações nos genes que regulam a apoptose. Assim, a apoptose representa uma barreira que deve ser sobreposta para que o câncer ocorra. 
Níveis reduzidos de Fas podem gerar células tumorais menos susceptíveis à apoptose por ligar ao complexo de sinalização indutor de morte e evitar a ativação das caspases 8. 
O BCL2 é o gene mais bem estabelecido no papel de proteção das células tumorais contra a apoptose. Uma superexpressão da proteína BCL2 aumenta o gradiente BCL2/BCL-XL, protegendo os linfócitos contra a apoptose e permitindo que sobrevivam por longos períodos. Como os linfomas que superexpressam a BCL2, surgem, em grande parte, a partir da redução da morte celular, em vez de surgirem da explosão da proliferação celular.
O p53 é um importante gene pró-apoptótico que induz a apoptose em células que não são capazes de reparar o dano ao DNA. 
Potencial de Replicação Ilimitado: Telomerase
O encurtamento progressivo dos telômeros nas extremidades dos cromossomos são reconhecidos pela maquinaria de reparo ao DNA como quebras na fita dupla de DNA, o que leva à interrupção do ciclo celular mediada por p53 e RB, perdendo a capacidade de se dividir e tornando senescentes. Para que os tumores cresçam indefinidamente, como frequentemente o fazem, a perda das restrições ao crescimento não é suficiente. As células tumorais devem também desenvolver formas de evitar tanto a senescência celular quanto a catástrofe mitótica. Se durante uma crise uma célula consegue reativar a Telomerase, os ciclos de ponte-fusão-quebra cessam e a célula se torna capaz de evitar a morte. 
Angiogênese
Os tumores sólidos não conseguem crescer além de 1 a 2mm de diâmetro a menos que sejam vascularizados. Como os tecidos normais, os tumores requerem a distribuição de oxigênio e nutrientes e a remoção de produtos de excreção (resíduos). As células cancerosas podem estimular a neoangiogênese, durante a qual novos vasos brotam a partir dos capilares previamente existentes ou, em alguns casos, a vasculogênese, em que as células endoteliais são recrutadas na medula óssea. A neovascularização apresenta um efeito duplo no crescimento tumoral: a perfusão provê nutrientes e oxigênio e as células endoteliais recém-formadas estimulam o crescimento de células tumorais adjacentes através da secreção de fatores de crescimento, como fatores de crescimento semelhante à insulina, PDGF e fator estimulante de colônia de macrófagos-granulócitos. A angiogênese é requerida não somente para o crescimento continuado, mas também para o acesso à vasculatura e posterior formação de metástases.
A angiogênese tumoral é controlada pelo equilíbrio entre os promotores e inibidores da angiogênese. Os fatores angiogênicos e os fatores inibidores angiogênicos podem ser produzidos diretamente pelas próprias células tumorais ou pelas células inflamatórias ou por células estromais associadas aos tumores. As proteases também estão envolvidas na regulação do equilíbrio entre fatores angiogênicos e antiangiogênicos. O acionamento da angiogênese é controlado por diversos estímulos fisiológicos, tais como a hipóxia. Tanto os fatores pró quanto os fatores antiangiogênicos são regulados por muitos outros genes frequentemente mutados no câncer. Nas células normais, a p53 pode estimular fatores antiangiogênicos, como a trombospondina-1 e reprimir a expressão de moléculas pró-angiogênicas, como VEGF. Assim, a perda da p53 nas células tumorais não somente remove os pontos de checagem do ciclo celular, mas também gera um ambiente mais permissivo para a angiogênese. Mutações no RAS e no MYC aumentam a regulação da produção de VEGF. O bFGF, VEGF e a via Notch trabalham em conjunto para coordenar a angiogênese.
Invasão e Metástase
São marcas registradas biológicas dos tumores malignos e são a principal causa de morbidade e mortalidade relacionadas ao câncer. Para que as células tumorais se soltem do tumor primário, entrem em contato nos vasos sanguíneosou linfáticos e produzam um segundo crescimento em um sítio distante, elas devem passar por uma série de passos. A cascata metastática é dividida em duas fases: (1) invasão da matriz extracelular (MEC); (2) disseminação vascular, instalação das células tumorais e colonização. 
Invasão da MEC
Os tecidos são organizados em compartimentos separados um do outro por dois tipos de MEC: a membrana basal e o tecido conjuntivo intersticial. Cada um desses componentes é formado por colágeno, glicoproteínas e proteoglicanos. As células tumorais devem interagir com a MEC em diversos estágios da cascata metastática. Um carcinoma primeiro deve romper a membrana basal subjacente, então atravessar tecido conjuntivo intersticial e, em última instância, ter acesso à circulação através da penetração da membrana basal vascular. Esse processo é repetido ao contrario quando um êmbolo de células tumorais extravasa em sítio distante. A invasão da MEC inicia a cascata metastática e é um processo ativo que pode ser separado em diversos passos: 
Alterações (“relaxamento”) das interações célula-célula do tumor
Degradação da MEC
Ligação a novos componentes da MEC 
Migração das células tumorais.
A dissociação das células, uma da outra, é frequentemente uma consequência das alterações nas moléculas de adesão intercelulares. As células normais estão organizadamente coladas umas às outras e aos seus ambientes circunjacentes por uma diversidade de moléculas de adesão. As interações célula-célula são mediadas por uma família de glicoproteínas transmembrana chamadas CADERINAS. As E-caderinas mediriam as adesões homotípicas no tecido epitelial, servindo assim para manter as células epiteliais em união e para transmitir sinais entre as células. Intracelularmente, as E-caderinas são começadas à beta-catenina e à actina do citoesqueleto. Em diversos tumores epiteliais (como adenocarcinoma de cólon intestinal e de mama) há uma regulação diminuída da expressão da E-caderina. As E-caderinas estão unidas ao citoesqueleto por cateninas.
O segundo passo na invasão é a degradação local da membrana basal e do tecido conjuntivo intersticial. As células tumorais podem elas mesmas secretar enzimas proteolíticas, ou induzir as células estromais (fibroblasto e células inflamatórias) a elaborar proteases (MMP, catepsina D, ativador de plasminogênio uroquinase). Migração ameboide é um segundo modo de invasão, onde as células se apertam através dos espaços da matriz em vez de recortar seu caminho através dela. 
O terceiro passo na invasão envolve alterações na ligação das células tumorais a proteínas da MEC. As células epiteliais normais possuem receptores, como as integrinas, para a laminina da membrana basal e para o colágeno que estão polarizados em sua superfície basal. A perda da adesão nas células normais leva a indução do apoptose, mas as células tumorais são resistentes a essa morte celular. 
A locomoção é a última etapa da invasão, impulsionando as células tumorais através da membrana basal degradada e das zonas de proteólise da matriz. Na migração, as células devem se ligar a matriz na extremidade de avanço, soltar-se da matriz na extremidade final e contrair o citoesqueleto da actina para seguir adiante. Tais movimentos parecem ser potencializados e direcionados por citocinas derivadas das células tumorais, tais como os fatores de mobilidade autócrinos. Além disso, os produtos de clivagem dos componentes da matriz e alguns fatores de crescimento possuam atividade quimiotática para as células tumorais. 
Disseminação Vascular e Instalação das Células Tumorais
Uma vez que atinjam a circulação, as células tumorais ficam vulneráveis à destruição por uma variedade de mecanismos, incluindo o estresse mecânico de cisalhamento, a apoptose estimulada pela perda de adesão e a defesa imune adaptativa. Dentro da circulação, as células tumorais tendem a agregaram-se formando massas. As adesões homotípicas entre as células tumorais favorecem esse arranjo, assim como as adesões heterotípicas entre as células tumorais e as células do sangue, principalmente as plaquetas. Esse agregado plaqueta-tumor pode aumentar a sobrevida da célula tumoral e sua capacidade de se implantar. As células tumorais também podem se ligar e ativar os fatores de coagulação, resultando na formação de êmbolos. A interrupção e o extravasamento dos êmbolos tumorais em sítios distantes envolvem a adesão ao endotélio, seguida pelo egresso através da membrana basal. As moléculas de adesão (integrinas, receptores de laminina) e as enzimas proteolíticas estão envolvidas nesses processos. 
O sítio em que as células tumorais circulantes deixam os capilares para formar depósitos secundários está relacionado, em parte, a localização anatômica do tumor primários, com a maioria das metástases ocorrendo primeiro no leito capilar disponível para o tumor. Carcinoma prostático se dissemina preferencialmente para o osso; os carcinomas broncogenicos tendem a envolver as suprarrenais e o cérebro; os neuroblastomas se disseminam para o fígado e ossos. 
Agentes carcinógenos e suas interações celulares 
Um grande número de agentes causa lesões e induzem a transformação neoplasia das células. Entre eles encontramos (1) carcinógenos químicos, (2) energia radioativa, e (3) vírus oncogênicos e alguns outros micróbios.  
Carcinogênese química  
Pott relacionou argutamente o aumento da incidência de câncer de pele da bolsa escrotal em limpador de chaminés com exposição crônica à fuligem. Alguns dos agentes mais potentes (como hidrocarbonetos policíclicos aromáticos) foram extraídos a partir de combustível fóssil ou são produtos de combustão incompleta. Alguns são produtos sintéticos criados pela indústria. Alguns deles são componentes de plantas e organismos microbianos e ocorrem de modo natural.  
ETAPAS ENVOLVIDAS: existem etapas de iniciação e progressão. A iniciação resulta da exposição de células a uma dose suficiente de um agente carcinogênico (iniciador); uma célula iniciada está alterada, tornando-se potencialmente capaz de dar origem a um tumor (grupo 2 e 3). A iniciação isolada não é suficiente para a formação do tumor. A iniciação causa lesão DNA permanente (mutações). Consequentemente é rápida é irreversível e apresenta memória. Isto é, os tumores são produzidos mesmo se a aplicação do agente promotor for adiada por diversos meses depois de uma única aplicação do iniciador (grupo 3). Os promotores podem induzir tumores nas células iniciadas, mas não são tumorgênicos por si só (grupo 5). Além do mais, os tumores não ocorrem quando o agente promotor é aplicado antes do agente iniciador (grupo 4). Em contraste com os efeitos dos iniciadores, as alterações celulares que resultam da aplicação de promotores não afetam o DNA diretamente e são reversíveis. Os promotores aumentam a proliferação de células iniciadas, um efeito capaz de contribuir com o desenvolvimento de mutações adicionais nestas células.  
INICIAÇÃO: os agentes químicos que iniciam a carcinogênese pertencem a uma de duas categorias: (1) compostos de ação direta, que não precisam de transformação química para sua carcinogenicidade, e (2) compostos de ação indireta ou pró-carcinógenos, que precisam de conversão metabólica in vivo para produzir carcinógenos finais capazes de transformar células.  Os carcinógenos de ação direta e carcinógenos finais são eletrófilos altamente reativos que reagem com locais nucleofílicos na célula.
ATIVAÇÃO METABÓLICA DOS CARCINÓGENOS: com exceção de alguns poucos agentes alquilantes e acilantes de ação direta que são de modo intrínseco eletrofílicos, a maioria dos carcinógenos químicos requer uma ativação metabólica para conversão na forma final dos carcinógenos. 
ALVOS MOLECULARES DOS CARCINÓGENOS QUÍMICOS: o DNA é o alvo primário para os carcinógenos químicos, mas não existe nenhuma alteração única ou isolada capaz de ser associada com a iniciação da carcinogênese química. As alterações induzidas pelos carcinógenos no DNA não levam necessariamente à iniciação, porque a maioria dos tiposde lesão do DNA pode ser corrigida pelas enzimas celulares. Isto é exemplificado pelo Xeroderma Pigmentoso, um distúrbio hereditário raro que está associado com um defeito no reparo do DNA e numa vulnerabilidade muito aumentada aos tumores cutâneos causados pela luz UV e alguns agentes químicos. As mutações no gene RAS são particularmente comuns nos diversos tumores quimicamente induzidos. 
CÉLULA INICIADA: para que a alteração seja herdada, é necessário haver a replicação do modelo do DNA. Assim, para ocorrer a iniciação, as células alteradas pelo carcinógeno devem ser submetidas pelo menos a um ciclo de proliferação para que a alteração do DNA se torne fixa ou permanente.
PROMOÇÃO: a aplicação de promotores leva à proliferação e à expansão clonal de células iniciadas (modificadas). Tais células reduziram as necessidades de fator de crescimento e também podem ser menos responsivas aos sinais inibidores do crescimento no seu meio extracelular. Forçadas a se proliferar, o clone de células iniciadas sofre mutações adicionais, que se desenvolvem eventualmente num tumor maligno. Assim, o processo de promoção do tumor inclui diversas etapas: proliferação de células pré-neoplásicas, conversão maligna e eventualmente progressão do tumor, que depende das mudanças nas células tumorais e o estroma do tumor. 
AGENTES QUÍMICOS: agentes alquilantes com ação direta, hidrocarbonetos policíclicos aromáticos, aminas aromáticas e corantes nitrogenados, agentes carcinogênicos de ocorrência natural (produzidos pelas plantas e microorganismos, como aflatoxina b1), nitrosaminas e amidos, agentes diversos (asbestos, cloreto de vinil), promotores da carcinogênese química (hormônios, como estrógenos; fumo de cigarro).
Carcinogênese por Radiação
A energia radioativa, seja sob a forma de raios UV da luz solar ou como a radiação eletromagnética, e a radiação de partículas são capazes de transformar praticamente todos os tipos celulares in vitro e induzir neoplasmas in vivo em humanos e nos modelos experimentais. A luz UV está claramente envolvida no desenvolvimento de tumores cutâneos, e a exposição à radiação ionizante por exposição médica ou ocupacional produziu uma diversidade de formas de neoplasia maligna. Os efeitos da luz UV sobre o DNA diferem dos efeitos da radiação ionizante. 
RAIOS ULTRAVIOLETA: levam a uma maior incidência de carcinoma de células escamosas, carcinomas basocelulares e possivelmente melanoma cutâneo maligno. O grau de risco depende do tipo de raio UV, da intensidade da exposição e da quantidade do “manto protetor” de melanina na pele que absorve a luz. A porção UV do espectro solar pode ser dividida em três comprimentos de onda: UVA (320 A 300NM), UVB (280 A 320NM), UVC (200 A 280NM). Acredita-se que UVB seja responsável pela indução dos tumores cutâneos. O UVC, apesar de mutagênico, não é considerado significativo porque é filtrado pela camada de ozônio em volta da terra. Os raios UV inibem a divisão celular, inativam as enzimas, induzem as mutações e a morte celular. A carcinogenicidade da luz UVB é atribuída a sua formação de dímeros de pirimidina no DNA. Os raios UVB também provocam mutações nos oncogenes e nos genes supressores do tumor. Foram detectadas especialmente as formas mutantes dos genes RAS e p53 tanto nos tumores de pele humanos. 
RADIAÇÃO IONIZANTE: as radiações eletromagnéticas (raios x, raios gama) e partículas (partículas alfa, beta, prótons e nêutrons) são todas carcinogênicas. 
Carcinogênese microbiana
VÍRUS DNA ONCOGÊNICOS: diversos vírus DNA foram associados com a etiologia do câncer nos animais. Quatro são de interesse: papilomavirus (HPV), vírus Epstein-Barr (EBV), vírus da hepatite B (HBV) e o herpes vírus do sarcoma de Kaposi (KSHV). Os genomas do vírus DNA oncogênicos se integram e formam associações estáveis com o genoma de célula do hospedeiro. O vírus é incapaz de completar seu ciclo replicativo porque os genes do vírus essenciais para a replicação são interrompidos durante a integração do DNA viral.
	- Papiloma vírus humano: foi implicado na gênese de diversos tumores, especialmente carcinoma de células escamosas da cérvice interna e da região anogenital. O HPV 16 e 18 são encontrados em aproximadamente 85% dos carcinomas invasivos de células escamosas e de seus precursores presumidos. Em comparação com os tumores cervicais, as verrugas genitais com baixo potencial maligno estão associadas com HPV 6 e 11 (baixo risco). 
Efeito das proteínas E6 e E7 do HPV no ciclo celular. A 
E6 e a E7 aumentam a degradação 
de p53, provocando um bloqueio 
na apoptose
 e uma diminui
ção da atividade do inibidor de 
ciclo celular p21. A E7 se associa com a p21 e evita sua ini
bição do complexo ciclina-CDK4; 
a E7 pode se ligar a RB, removendo a restrição ao ciclo celular. O efeito globa
l das proteínas 
E6 e E7 do HPV consiste no bloqueio 
da apoptose
 e na remoçã
o das restrições à proliferação 
celular
.
	- Vírus Epstein-Barr: infecta células epiteliais da orofaringe e linfócitos B. Consegue entrar nas células B através da molécula CD21 que se expressa em todas as células B. Dentro dos linfócitos B, o genoma linear do EBV se torna circular para formar um epissoma no núcleo celular. A infecção nas células B é latente, ou seja, não ocorre replicação do vírus e as células não são eliminadas, mas as células B com infecção latente são imortalizadas e adquirem a capacidade de se propagar de modo indefinido. 
	- Vírus da Hepatite B: relacionado com câncer de fígado. Causa um lesão hepática crônica e a hiperplasia regenerativa consequente, o HBV aumenta o número de células no ciclo celular com risco de subsequentes alterações genéticas. O HBV codifica um elemento regulador chamado de proteína HBx, que interrompe o controle do crescimento normal das células hepáticas infectadas pela ativação da transcrição de diversos genes promotores do crescimento. 
VÍRUS RNA ONCOGÊNICOS: o vírus da leucemia de células T humanos tipo I (HTLV1) está fortemente implicado na origem dos tumores. Esse vírus apresenta tropismo por células TCD4 (principal alvo para a transformação neoplásica). A infecção humana requer a transmissão das células T infectadas por via sexual. 
HELICOBACTER PYLORI: etiologia dos carcinomas gástricos e dos linfomas gástricos. O tratamento do H. Pylori com antibióticos resulta na regressão do linfoma na maioria dos casos. O H. Pylori está presenta em 90% dos pacientes portadores de gastrite crônica. Os linfomas gástricos surgem no tecido linfoide associado a mucosa (MALT). Pode ser chamado de linfoma de zona marginal, porque as células B que dão origem a estes tumores normalmente se encontram nas zonas marginais dos folículos linfoides. 
Características Clínicas dos Tumores
Os tumores são essencialmente parasitas. Alguns causam apenas um dano trivial, mas outros são catastróficos. Todos os tumores, mesmo os benignos, podem causar morbidade e mortalidade. Cada novo tumor precisa de uma avaliação cuidadosa para estabelecer se é maligno ou não. O diagnóstico diferencial deve se concentrar principalmente na presença de nódulos de mama feminina. Tanto os tumores como muitos distúrbios benignos da mama feminina se apresentam como massas palpáveis. Apesar de a avaliação clínica ser sugestiva tanto de uma como de outra hipófise, a única massa inequivocamente benigna é a massa que foi retirada e seu diagnóstico estabelecido anatomicamente. Os lipomas subcutâneos, por exemplo, são prontamente identificáveis por meio de consistência macia. 
Efeitos dos tumores no hospedeiro
Os tumores malignos são mais ameaçadores para o hospedeiro que o benigno. No entanto, ambos os tipos de neoplasias podem causar problemas devido a (1) localização e pressão sobre as estruturas adjacentes, (2) atividade funcional, como síntese de hormônio, (3) sangramento e infecções secundárias quando ulceram através de estruturas adjacentes naturais, (4) início de sintomas agudos promovidos tanto pela sua ruptura quanto pelo infarto. 
Efeitos Locais e HormonaisUm exemplo de doença relacionada com uma localização crítica é o adenoma de hipófise. Apesar do tumor ser benigno e possivelmente não produzir hormônios, o crescimento expansivo pode destruir a hipófise remanescente, levando assim a uma grave endocrinopatia. Os neoplasmas do intestino, tanto benignos como malignos, podem causar obstrução na medida em que aumentam. Os neoplasmas que surgem nas glândulas endócrinas podem causar manifestação por meio da elaboração de hormônios. Tal atividade funcional é mais típica dos tumores benignos do que de câncer, que pode ser suficientemente indiferenciado para perder esta capacidade. Os tumores não endócrinos são capazes de elaboras hormônios ou produtos hormônio-like e dar origem a síndromes paraneoplásicas. O crescimento erosivo destrutivo dos tumores ou a pressão expansiva de um tumor benigno em qualquer superfície natural pode causar ulceração, infecções secundárias e sangramento. A melena (sangue nas fezes) e hematúria são características de neoplasmas do intestino e do aparelho urinário.
Caquexia do Câncer
Os pacientes portadores de câncer apresentam uma perda progressiva de gordura e de massa corporal acompanhada por uma fraqueza profunda, anorexia e anemia. Essa síndrome de consumo é chamada de caquexia. As origens da caquexia do câncer são obscuras. Clinicamente, a anorexia é um problema comum nos pacientes portadores de câncer, mesmo naqueles que não apresentam obstrução mecânica provocada pelos tumores gastrointestinais. Na caquexia do câncer, existe uma perda igual de gordura e músculo, enquanto que no jejum a massa muscular está relativamente preservada à custa das reservas de gordura. Suspeita-se que o TNF produzido pelos macrófagos ou possivelmente por algumas células tumorais seja um medidor da síndrome de consumo que acompanha o câncer.
Síndromes Paraneoplásicas
São complexos sintomas nos pacientes portadores de câncer que não podem ser imediatamente explicados pela disseminação local nem a distância pelo tumor ou pela elaboração de hormônios naturais do tecido. Essas síndromes ocorrem em cerca de 10% dos pacientes portadores de doença maligna. É importante reconhecer as síndromes paraneoplásicas por diversas razões: podem representar a manifestação inicial de um neoplasma oculto; nos pacientes afetados, podem representar problemas clínicos significativos que podem mesmo ser letais; podem simular doença metastática e consequentemente confundir o tratamento. 
As endocrinopatias são síndromes neoplásicas encontradas com frequência. Como as células tumorais não são de origem endócrina, a atividade funcional é chamada de produção de hormônio ectópico. Exemplo: Síndrome de Cushing (50% dos portadores desta endocrinopatia apresenta carcinoma de pulmão, principalmente do tipo de pequenas células; é causada pela produção excessiva de corticotrofina).
A hipercalcemia é provavelmente a síndrome paraneoplásica mais comum. Está relacionada na maioria das vezes com alguma forma de câncer em vez de hiperparatireoidismo. Dois processos gerais estão envolvidos na hipercalcemia associada com o câncer: (1) osteólise induzida pelo câncer e (2) a produção de substâncias calêmicas humorais por neoplasmas extraósseos. A hipercalcemia causada por metástase de esqueleto não é uma síndrome paraneoplásica. Exemplo: carcinoma de mama, pulmão, rim e ovário, carcinoma broncogênico de células escamosas. 
As síndromes paraneoplásicas neuromiopáticas assumem diversas formas, tais como as neuropatias periféricas, degeneração cerebral cortical, uma polimiopatia que lembra a poliomiosite e uma síndrome miastênica semelhante a miastenia grave. 
A acantose nigrans se caracteriza por placas cinza-escuro de hiperceratose verrucosa na pele. Este distúrbio ocorre raramente como uma doença geneticamente determinada em jovens e adultos. 
A osteoartropatia hipertrófica é encontrada entre 1 a 10% dos pacientes portadores de carcinomas broncogênicos. Esse distúrbio se caracteriza por (1) neoformação óssea periosteal, (2) artrite das articulações adjacentes e (3) baqueteamento digital. 
Diversas manifestações vasculares e hematológicas podem surgir em associação com diversas formas de câncer. Exemplo: tromboflebite migratória, CID, endocardite não bacteriana trombótica.
Graduação e Estagiamento dos Tumores
A graduação de um tumor se baseia no grau de diferenciação das células tumorais e o número de mitoses dentro do tumor, como presumido, tem correlação com a agressividade do neoplasma. Assim, os tumores são classificados de I a IV com anaplasia crescente. Os critérios para os graus individuais variam segundo cada neoplasia.
O estagiamento dos tumores se baseia no tamanho da lesão primária, na sua extensão da disseminação para os linfonodos regionais e na presença ou ausência de metástases hematogênicas. Existem dois sistemas de estagiamento: UICC e AJC. 
A UICC emprega uma classificação chamada sistema TNM:
	T: tumor primário (de T1 a T4; T0 é usado para uma lesão in situ) 
N: linfonodos regionais comprometidos (N1 a N3; N0 não houve comprometimento nodal)
	M: metástases. (M0, M1 e M2)
A AJC emprega uma nomenclatura relativamente diferente e divide todos os tumores em estágios 0 a IV, incorporando dentro de cada um destes estágios o tamanho da lesão primária assim como a presença de disseminação de linfonodos e metástases a distância. 
Diagnóstico Laboratorial do Câncer
Métodos Histológicos e Citológicos: os dados clínicos são inestimáveis para um diagnóstico patológico ótimo, mas frequentemente os médicos costumam subestimar o valor dos dados clínicos. Diversas abordagens às amostras estão disponíveis: (1) excisão ou biópsia, (2) aspiração com agulhas e (3) esfregaços para citologia. Quando a excisão de uma lesão pequena não é possível, a seleção de um local adequado para biópsia de uma massa grande requer o conhecimento de que as margens podem não ser representativas e o centro amplamente necrótico. O pedido de um estudo de congelação pode ser eventualmente interessante, permite a avaliação histológica dentro de minutos e é bem preciso. A aspiração com agulha fina dos tumores é uma outra abordagem amplamente empregada. O procedimento envolve a aspiração de células e líquido com agulha de pequeno calibre, seguido pelo exame do esfregaço corado. Esse método é muito usado para avaliação de lesões facilmente palpáveis em locais como mama, tireoide e linfonodos. Esfregaços para citologia são amplamente utilizados para a descoberta de carcinoma da cérvice, frequentemente num estágio in situ, mas também usada em diversas formas de malignidade, como no carcinoma do endométrio, broncogênico, de bexiga e prostático, e nos carcinomas gástricos. 
Imuno-histoquímica: a disponibilidade de anticorpos monoclonais facilitou muito a identificação de produtos celulares ou de marcadores de superfície. Servem para categorização de tumores malignos indiferenciados (exemplo: presença de citoqueratina assinala uma origem epitelial, enquanto desamina é específica de neoplasmas de origem nas células musculares), categorização das leucemias e linfomas, determinação do local de origem dos tumores metastáticos (exemplo: antígeno prostático específico e a tireoglobulina são marcadores dos tumores de próstata e tireoide), detecção de moléculas com significado terapêutico ou prognóstico (exemplo: os tumores de mama com receptor de hormônios positivos apresentam um melhor prognóstico).
Diagnóstico Molecular: 
Diagnóstico de neoplasma malignos: são úteis na distinção entre proliferações benignas (policlonais) de células T e B das proliferações malignas (monoclonais)
Prognóstico dos neoplasmas malignos: algumas alterações genéticas estão relacionadas com mau prognóstico e, portanto, sua detecção permite a estratificação de pacientes para tratamento. 
Detecção da doença residual mínima
Diagnóstico da predisposição hereditária ao câncer
Análise de microarranjo
Citometria de Fluxo: pode rapidamente e quantitativamente medir diversas características celulares individuais, tais como antígenosde membrana e o conteúdo do DNA das células do tumor.
Marcadores Tumorais: são indicadores da presença de um tumor. Entre eles incluem-se os antígenos de superfície celular, as proteínas citoplasmáticas, proteínas, enzimas e hormônios. Os marcadores tumorais não podem ser construídos como modalidades primárias para o diagnóstico do câncer. Alguns marcadores tumorais também têm valor na determinação da resposta ao tratamento e na indicação da recidiva durante o período de acompanhamento.