Toxicologia - Intoxicação por medicamentos

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Intoxicação por Medicamentos - AAS 
Toxicologia Clínica 
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Os medicamentos estão no topo da lista de agentes promotores de intoxicação 
 
PREVALÊNCIA 
 Circunstâncias Acidentes individuais = 4801 casos 
 Tentativas de suicídio = 4271 casos 
Faixa Etária → de 0 a 4 anos = 4704 casos 
Por sexo → Feminino = 7096 casos 
Região → Urbana = 9964 casos 
 SNC → 59% dos casos 
Medicamentos 
 Analgésicos, Antipiréticos e anti-inflamatórios = 12% dos casos 
 
ANALGÉSICOS, ANTIPIRÉTICOS E AINES 
 
Salicilatos: Ex.: Ácido Acetilsalicílico 
Derivados do Para-Aminofenol: Ex.: Paracetamol 
Fenamatos: Ex.:Ácido Mefenâmico 
Diclofenacos 
Derivados do Ácido Propiônico: Ex.: Ibuprofeno 
Oxicans: Ex.: Piroxicam 
Derivados da Pirazolona: Ex.: Dipirona 
Furanonas Diaril substituídas: Rofecoxib 
Pirazóis Diaril substituídos: Celecoxib 
Fármacos utilizados na artrite reumatoide: Ex.: Colchicina 
 
Uso indiscriminado de medicamentos 
Intoxicações 
Óbitos 
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AAS 
 
 
 Ácido Salicílico Ácido Acetil Salicílico 
 (molécula ativa) (pró-fármaco) 
 
TOXICOCINÉTICA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Ligação com proteínas plasmáticas 
 
80 a 90% → na dose terapêutica 
50% → na dose tóxica 
 
Maior disponibilidade por competição às proteínas 
plasmáticas, promovendo ligações a tecidos e toxicidade 
 
 
 
 
 
 
 
 Via oral (Porção superior intestino delgado) 
 Transporte passivo 
Sangue 
Tecidos 
80-90% ligação às proteínas plasmáticas 
Pico [ ] plasmática: 0,5 a 2 horas 
Doses maiores: 
 ligação variável às proteínas 
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Biotransformação 
 Ácido Salicílico passa por transformação de Fase II e é conjugado com Glicina e Ácido 
Glicurônico. A maior parte (75%) é conjugado com glicina. 
 
Excreção → pH dependente (acidez da urina) 
Cinética dose-dependente → elevação da meia-vida 
 
TOXICODINÂMICA 
 Entre os efeitos adversos mais importantes está a IRRITAÇÃO GÁSTRICA. 
 
AAS 
 
Inibição de COX 1 e 2 
 
Redução da produção de PGE2 e PGI2 
 
Redução da produção do muco citoprotetor do estômago 
 
Lesões na parede do estômago promovidas pelo HCl 
 
Esterases plasmáticas 
Enzimas hepáticas 
(75%) 
(10%) 
(Urina) 
(< 1%) 
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ANEMIA FERROPRIVA 
1,0 a 3,0 g/dia 
4,0 a 5,0 g/dia e 10mL nas fezes 
 
ALTERAÇÕES SANGUÍNEAS 
80mg/dia 
 
Redução da formação de TXA2 
 
Agregação plaquetária deficiente 
 
Prolongamento do tempo de sangramento 
 
ALTERAÇÕES HEPÁTICAS 
 Há um grupo com maior prevalência de alterações hepáticas 
 
 
 
 
 
 
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL 
 
Intoxicação Aguda 
 - 25mg %: provável quadro assintomático 
 - Após 24 a 36 horas: intoxicação leve à moderada 
 
Intoxicação Crônica (Salicilismo crônico) 
 - 10 a 15mg % 
 
Intoxicação Aguda ≠ Intoxicação Crônica 
 (muitas moléculas) (salicilismo) 
 
 
 
Portadores de artrite 
reumatoide juvenil 
Lesão e morte de 
Hepatócitos 
Hepatomegalia 
Náusea 
Anorexia 
↑↑↑ TGO e TGP 
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TRATAMENTO 
 - Emese para crianças → Intoxicação aguda 
 - Lavagem gástrica para adultos (carvão ativado) → Intoxicação aguda 
 - Hemodiálise →Intoxicação crônica 
 forte ligação a proteínas plasmáticas e/ou meia-vida longa 
 
 
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PARACETAMOL 
 
 
 
 Usado universalmente como analgésico e antipirético desde 1950. Em 1966 foi feito o relato 
do primeiro caso de intoxicação aguda 
 
INTOXICAÇÃO AGUDA → NECROSE HEPÁTICA SEVERA → ÓBITO 
 
Sinônimos do Paracetamol 
✓ N-acetil-p-aminofenol 
✓ Paracetamol 
✓ Acetaminofeno 
 
Características Físico-Quimicas 
✓ Pó cristalino branco 
✓ Inodoro 
✓ Hidrossolúvel 
 
Dose Terapêutica 
✓ Adultos: 0,5 – 1,0 g VO, 4/4 ou 6/6 horas. Máximo: 4 g/dia 
✓ Crianças: 10 – 15 mg/kg/dose VO, 4/4 ou 6/6 horas 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
http://pt.wikipedia.org/wiki/Imagem:Paracetamol-skeletal.svg
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TOXICOCINÉTICA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Biotransformação e Excreção 
 
 
 
 Via oral (Trato digestório) 
 Transporte passivo 
Sangue 
Tecidos 
8-50% ligação às proteínas plasmáticas 
Intoxicação Aguda 
Pico [ ] plasmática: 15 min. – 2 h 
T1/2: 2- 3 horas (dose terapêutica) 
 
N-acetil p-benzoquinona-imina 
(NAPQUI) 
(Excreção renal) 
(55- 60%) (30- 35%) 
(Excreção renal) 
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TOXICODINÂMICA 
Lesão Hepática 
Formação de metabólito intermediário ativo 
 
Conjugação com Glutationa 
 saturação 
Lesão hepática (necrose) 
 
Ação Nefrotóxica 
 Mecanismo similar ao processo de lesão hepática 
 
EFEITOS TÓXICOS 
Doses terapêuticas: 
✓ Bem tolerado 
✓ Raras erupções cutâneas e outras reações alérgicas 
✓ Raras intoxicações fatais, apenas em pacientes alcoólatras 
 
Doses Tóxicas 
✓ 10 a 15g : hepatotoxicidade 
✓ 20 a 25 g: dose potencialmente fatal 
 
Sinais e Sintomas 
Em até 24 horas → Náuseas, vômitos, anorexia e dor abdominal persistente 
Alterações laboratoriais → - Transaminases plasmáticas 
 (níveis elevados) - Bilirrubina 
 - Tempo de protrombina 
 
Diagnóstico Precoce visa evitar: 
✓ Insuficiência hepática 
✓ Encefalopatia hepática (alterações de comportamento, do sono, fala arrastada, sonolência) 
✓ Coma e morte 
 
 
 
 
Intoxicação por Medicamentos - Paracetamol 
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TRATAMENTO 
Dose excessiva comprovada → lavagem gástrica, no máximo 4 h após ingestão 
Administração via oral de N-acetilcisteína (composto sulfidrila): 
 dose de ataque: 140mg/kg 
 70mg/Kg a cada 4 horas até 17 doses 
 
Reações adversas: 
 Náuseas, vômitos, diarréia e reação anafilática 
 
Fármacos e Drogas que Causam Dependência 
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 As questões sociais, como os relacionamentos interpessoais, são fatores chaves na indução de 
comportamentos potencialmente nocivos em pessoas com problemas ou dificuldades de se relacionar. 
Por esta razão as drogas e os fármacos acabam sendo uma alternativa, ainda que errada, para muitos 
indivíduos se aceitarem e serem aceitos em grupos sociais. Em razão disto, surge a Toxicologia Social 
com o intuito de estudar tais fenômenos e suas consequências. 
 
TOXICOLOGIA SOCIAL 
Área da Toxicologia que estuda os efeitos nocivos decorrentes do uso não médico de fármacos 
ou drogas, causando danos não somente ao indivíduo, mas também à sociedade. 
 
TERMINOLOGIAS 
Droga: matéria-prima de origem animal, vegetal ou mineral que contém um ou mais fármacos. Ex.: 
folha de maconha 
Fármaco: É o princípio ativo. Ex.: Δ9-THC 
Fármacos psicoativos: têm a capacidade de afetar as atividades cerebrais: emoções, sono, 
comportamento 
Uso não médico: Exposição a uma droga ou fármaco pelo uso ocasional, frequente ou compulsivo, 
aceito ou não pelos padrões da sociedade. 
 
CLASSIFICAÇÃO✓ Psicoestimulantes 
✓ Depressores do SNC 
✓ Inalantes 
✓ Tabaco 
✓ Cannabis 
✓ Psicodélicos (alucinógenos) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fármacos e Drogas que Causam Dependência 
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FARMACODEPENDÊNCIA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Potencial de Reforço 
Capacidade de um fármaco ou droga gerar auto-administração repetida 
 
 
Velocidade de reforço (intervalo) 
 
 
Intensidade de reforço (quantidade) 
 
Potencial de Abuso 
São fatores que induzem o indivíduo à farmacodependência 
 
Neuroadaptação: Adaptação do SNC em resposta à presença de um fármaco ou droga e que gera 
distúrbios físicos quando há retirada ou diminuição da dose. Síndrome de abstinência. A dependência 
à substância exógena é relativa. Na verdade, a dependência química é referente à dopamina que é 
aumentada durante o abuso destas drogas. 
 
Tolerância Metabólica: É consequência da indução de sistemas existentes no fígado (CYP-450). 
Ex: álcool. 
Farmacodependência 
Comportamento 
Ativo Reforço 
Fator recompensa 
Positivo 
Negativo 
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Tolerância Aguda: Tolerância desenvolvida logo após a administração de única ou pequena dose. 
Ex. Alucinógenos. 
 
Fenômeno da preferência condicionada por lugar: auto-administração ou não da droga ou fármaco 
relacionado com o ambiente/lugar. Ex: recaída em ex-usuário (psicológico). 
 
 
OPIÁCEOS E OPIÓIDES 
 
OPIÁCEOS: molécula de origem vegetal com ação biológica 
OPIÓIDES: opiáceo modificado de forma sintética para uso terapêutico; 
 
PADRÕES DE USO 
• Opiáceos: goma de marcar; solução; cachimbos especiais (narguilé); formulações 
terapêuticas. 
• Opióides: primeira exposição a partir de prescrição médica; pressão de amigos 
farmacodependentes (heroína, I.V.); fácil acesso por parte dos profissionais da saúde (abuso). 
 
TOLERÂNCIA 
 Ocorre quando há o uso de um reforçador positivo promovido pela liberação exacerbada de 
dopamina. O excesso da dopamina liberada leva a uma consequente tolerância orgânica, exigindo que 
o usuário da droga aumente a sua dose para voltar a ter a mesma sensação de antes. 
 Todo reforçador positivo realiza neuromodulação. 
 
Usuários ilegais → concentração imprecisa do fármaco 
Tolerância seletrica → pouca alteração de miose e constipação 
 
Tolerância alta: - efeito analgésico 
 - euforizante 
 - depressor respiratório (a redução mínima é aceitável) 
 - evolução para o óbito 
 
Ex: Morfina 
 
Indivíduo não dependente: 100-200mg → profunda sedação, depressão respiratória e morte. 
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Indivíduo dependente: 4000mg/2h → praticamente sem efeitos adversos 
 
Tolerância cruzada 
 Quando há o uso de fármacos em associação em que todos os fármacos envolvidos promovem 
algum tipo de tolerância. 
 Há uma escala de dor que segue um protocolo de uso de fármacos, de forma escalonada, para 
evitar a tolerância a fármacos analgésicos mais fortes. Há uma tolerância cruzada também com o 
álcool e alguns anestésicos inalatórios. 
 
 
DEPENDÊNCIA 
 Do ponto de vista neurofisiológico, caracteriza-se por: 
1. Desejo, compulsão de continuar a utilizar o fármaco; 
2. Tendência crescente de aumentar a dose; 
3. Tolerância acompanhada de dependência: síndrome de abstinência 
4. Síndrome de abstinência: agitação, ansiedade, pupilas dilatadas, bocejo, transpiração, 
calafrios, febre, vômitos, respiração ofegante, perda de apetite, insônia, hipertensão, perda de 
peso, rinorréia, convulsões. 
 
Período da Síndrome: 5 – 10 dias (sem a substância) → Óbito ou Recuperação 
MECANISMO DE AÇÃO 
- há opioides endógenos no cérebro – encefalinas; endorfinas 
 
 
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mu: analgesia e depressão respiratória 
kappa: analgesia 
sigma: analgesia 
delta: comportamento afetivo e euforia 
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MORFINA 
 
• Protótipo dos opiáceos; 
• Alcaloide natural derivado do ópio; 
• Utilizada na terapêutica como analgésico para dor visceral intensa. Ex: neoplasias 
 
TOXICOCINÉTICA 
 
BIOTRANSFORMAÇÃO 
 
 
 
Liberação 
de 
dopamina 
Urina (55%- 75%) 
Fezes (inalterada) (7% - 10%) 
Ar expirado (inalterada) (3%- 6%) 
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SINAIS E SINTOMAS 
Intoxicaçao aguda: 
 
 
 
 
 
Intoxicação crônica: 
 
 Ocorre em fármacodependentes ou pacientes em terapia médica 
o Frequência respiratória abaixo do normal 
o Aumento da pulsação e temperatura corporal 
o Sudorese 
o Síndrome de abstinência 
 
TRATAMENTO 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
BARBITÚRICOS 
 
 O tempo de excreção dos barbitúricos é diretamente proporcional ao seu tempo de ação, ou 
seja, quanto maior o tempo de ação do barbitúrico, maior o tempo de permanência no organismo por 
serem mais lipofílicos. 
 
• Por atuar no tronco cerebral causa rapidamente: 
• Depressão respiratória 
• Hipotensão 
• Coma 
Administração de naloxona (universal para opióides e opiáceos) 
 Intoxicação aguda ou crônica: 
 Restabelece : débito cardíaco 
 frequência respiratória 
 Antecipa a síndrome de abstinência 
 
 Naturalmente: 
 Suportar o período de abstinência 
 
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TOXICOCINÉTICA 
 
 
 
Biotransformação e Excreção 
Ação ultracurta: metabólitos conjugados 
Ação curta e média: Parcialmente inalterados 
Ação longa: inalterados 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Toxicodinâmica 
 - Promove ação do GABA, pré e pós sinapse; 
 - Moderada inibição da atividade noradrenérgica 
 
Sinais e Sintomas 
 Depende exclusivamente do tipo de barbitúrico e dose. Os barbitúricos de ação 
ULTRACURTA e CURTA são os mais tóxicos por promoverem uma ação mais rápida em todo o 
organismo. 
Oxidação 
Conjugação 
Fígado e órgãos com CYP-450 
Biotransformação Fenobarbital 
h
id
ro
x
ila
conjug
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➔ Intoxicação leve a moderada: fala enrolada, vertigem, confusão e ataxia. 
 
A intoxicação por barbitúricos pode levar a um processo de profunda depressão do SNC e 
consequente óbito. Os procedimentos devem ser rápidos assim que for constatado que o paciente se 
intoxicou por barbitúricos 
 
Estágio 1: Estupor, mas responde ao comando verbal 
Estágio 2: Não responde a todos os estímulos, mas reflexos e sinais vitais estão 
intactos 
Estágio 3: O indivíduo não responde aos estímulos e reflexos, mas apresenta sinais 
vitais estáveis. 
Estágio 4: Não responde aos estímulos, reflexos e os sinais vitais estão instáveis. 
O coma é iminente. 
 
 
Estado Comatoso: Depressão do SNC e óbito por parada cardiorrespiratória 
 
Dependência 
 Uso repetido em curtos intervalos de tempo gera tolerância: 
- Metabólica (farmacocinética) 
- Farmacodinâmica (neuroadaptação) 
- Cruzada: anestésicos por inalação e etanol 
 
 Rapidez de efeito → Tolerância 
 T1/2 
 
 A dependência pode ocorrer após 2 meses de tratamento, quando ocorre neuroadaptação (em 
dose terapêutica) 
 A retirada abrupta causa síndrome de abstinência com a seguinte sintomatologia: 
 
✓ Debilidade; 
✓ Ansiedade; 
✓ Alucinações; 
✓ Delírios; 
✓ Convulsões. 
 
 
 
E
V
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Tratamento 
 Não há antídotos, apenas esquemas e condutas terapêuticas: 
 
1. Terapia de suporte; 
2. Descontaminação do trato gastrintestinal;3. Aumento da excreção (alcalinizar a urina); 
4. Hemodiálise (barbitúricos de ação longa)