Linfomas, Principios da Quimioterapia Antineoplasica, Emergencias Oncologicas

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Os tecidos do sistema imunológico consistem nos órgãos linfoides 
geradores (também chamados primários ou centrais), nos quais os 
linfócitos T e B amadurecem e tornam-se competentes para responder 
aos antígenos, e os periféricos (ou secundários), nos quais são 
iniciadas as respostas imunológicas adaptativas contra os 
microrganismos. 
Os principais órgãos linfoides geradores são o timo, onde as células T 
se desenvolvem, e a medula óssea, o local de produção de todas as 
células do sangue e onde os linfócitos B amadurecem. 
Os órgãos linfoides periféricos – linfonodos, baço e os tecidos 
linfoides da mucosa e cutâneos – são organizados para concentrar 
antígenos, células apresentadoras de antígenos e linfócitos, de forma 
que sejam otimizadas as interações entre essas células e o 
desenvolvimento das respostas imunológicas adaptativas. Dentro dos 
órgãos linfoides periféricos, os linfócitos T e os linfócitos B são 
segregados em diferentes regiões. 
São agregados nodulares de tecido linfoide localizados ao longo dos 
canais linfáticos por todo o corpo. À medida que a linfa se espalha 
lentamente pelos linfonodos, as células apresentadoras de antígenos 
nos linfonodos são capazes de apresentar os antígenos dos 
microrganismos que entram nos tecidos através dos epitélios e são 
carregados na linfa. Além disso, as células dendríticas pegam e 
transportam os antígenos dos microrganismos dos epitélios e tecidos, 
por meio dos vasos linfáticos, para os linfonodos. Desse modo, os 
antígenos dos microrganismos que entram através dos epitélios ou 
colonizam tecidos se concentram nos linfonodos de drenagem. 
É um órgão abdominal que cumpre, nas respostas imunológicas contra 
antígenos provenientes do sangue, o mesmo papel dos linfonodos nas 
respostas a antígenos provenientes da linfa. O sangue que entra no 
baço circula através de uma rede de sinusoides. Os antígenos 
provenientes do sangue são capturados pelas células dendríticas e 
macrófagos no baço. 
Estão localizados sob os epitélios da pele e dos tratos gastrointestinal 
e respiratório, respectivamente. Eles respondem aos antígenos que 
entram através de fendas no epitélio. As tonsilas faríngeas e as placas 
de Peyer do intestino são dois tecidos linfoides de mucosas 
anatomicamente definidos. Em qualquer momento, mais da metade 
dos linfócitos do corpo estão nas mucosas (refletindo a grande 
dimensão destes tecidos) e muitos deles são células de memória. 
Os linfócitos T concentram-se no paracórtex, adjacente aos folículos. 
Os folículos contêm as células dendríticas foliculares, envolvidas na 
ativação das células B, e o paracórtex contém as células dendríticas 
que apresentam os antígenos aos linfócitos T. No baço, os linfócitos 
T concentram-se nas bainhas linfoides periarteriolares, em torno de 
pequenas arteríolas, e as células B residem nos folículos. 
Existem três grandes populações de células T que apresentam funções 
distintas. Linfócitos T auxiliares estimulam a produção de anticorpos 
pelos linfócitos B e ativam outros leucócitos (p. ex., fagócitos) para 
destruírem microrganismos; linfócitos T citotóxicos (CTLs) matam 
células infectadas; e linfócitos T reguladores limitam as respostas 
imunológicas e evitam reações contra autoantígenos. 
Os linfócitos T desenvolvem-se no timo a partir de precursores que se 
originam de células-tronco hematopoiéticas. Células T maduras são 
encontradas no sangue, onde constituem 60% a 70% dos linfócitos, e 
nas zonas de células T dos órgãos linfoides periféricos (descritos 
posteriormente). Cada célula T reconhece um antígeno ligado a célula 
específico por meio de um TCR antígeno-específico. O TCR αβ 
reconhece antígenos peptídicos que são apresentados pelas moléculas 
do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) nas 
superfícies das células apresentadoras de antígenos. Limitando a 
especificidade das células T para os peptídios apresentados pelas 
moléculas do MHC da superfície celular, a chamada restrição do 
MHC, o sistema imunológico assegura que as células T vejam apenas 
antígenos associados a células (p. ex., aqueles derivados de 
microrganismos nas células ou de proteínas ingeridas pelas células). 
Outro pequeno subconjunto de células T expressa marcadores que 
também são encontrados em células NK; essas células são chamadas 
de células T NK. As células T NK expressam uma diversidade muito 
limitada de TCRs e reconhecem glicolipídios exibidos pela molécula 
MHC-símile CD1. As funções das células T NK também não estão 
bem definidas. As proteínas CD4 e CD8 são expressas em dois 
subconjuntos mutuamente excludentes de células T αβ. A maioria das 
células T CD4+ funciona como células auxiliares secretoras de 
citocina, as quais auxiliam os macrófagos e linfócitos B a combater 
infecções. A maioria das células CD8+ funciona como linfócitos T 
(CTLs) citotóxicos (killer) destruindo as células hospedeiras que 
abrigam os microrganismos. As proteínas CD4 e CD8 atuam como 
correceptores na ativação das células T e são chamadas assim porque 
reconhecem uma parte do mesmo ligante que o receptor do antígeno 
visualiza. Durante o reconhecimento antigênico, as moléculas CD4 
ligam-se a moléculas do MHC classe II que estão apresentando os 
antígenos (Fig. 6-5), as moléculas CD8 ligam-se a moléculas do MHC 
classe I, e os correceptores CD4 ou CD8 iniciam a sinalização 
necessária para a ativação das células T. Em razão dessa necessidade 
de correceptores, as células T auxiliares CD4+ podem reconhecer e 
responder ao antígeno apresentado somente por moléculas do MHC 
classe II, enquanto as células T citotóxicas CD8+ reconhecem 
antígenos ligados a células somente em associação a moléculas do 
MHC classe I; essa segregação será descrita posteriormente. As 
integrinas são moléculas de adesão que promovem a adesão das 
células T aos APCs. Para responder, as células T têm de reconhecer 
não somente os complexos antígeno-MHC, mas sinais adicionais 
fornecidos pelas células apresentadoras de antígenos. Esse processo, 
no qual o CD28 possui um importante papel. 
Nos linfonodos, os linfócitos B concentram-se em estruturas distintas, 
chamadas folículos, localizadas em torno da periferia ou córtex de 
cada linfonodo. Se as células B em um folículo tiverem respondido 
recentemente a um antígeno, esse folículo encerrará uma região 
central chamada centro germinativo. 
Os linfócitos B são as únicas células do corpo capazes de produzir 
moléculas de anticorpos, os mediadores da imunidade humoral. Os 
linfócitos B desenvolvem-se a partir de precursores na medula óssea. 
As células B maduras constituem 10% a 20% da população de 
linfócitos periféricos circulantes e também estão presentes nos tecidos 
linfoides periféricos, como os linfonodos, o baço e os tecidos linfoides 
associados à mucosa. As células B reconhecem o antígeno através do 
complexo receptor de antígenos das células B. Anticorpos ligados à 
membrana dos isotipos IgM e IgD, presentes na superfície de todas as 
células B maduras, naive, são o componente ligado ao antígeno do 
complexo receptor das células B. Após a estimulação pelo antígeno e 
outros sinais (ver adiante), as células B transformam-se em 
plasmócitos, verdadeiras fábricas de proteína para anticorpos. Estima-
se que um único plasmócito possa secretar entre centenas e milhares 
de moléculas de anticorpos por segundo, uma medida impressionante 
do poder da resposta imunológica para combater os patógenos. As 
células secretoras de anticorpos também são detectadas no sangue 
periférico humano; essas são chamadas de plasmablastos. 
Além da Ig de membrana, o complexo receptor de antígeno das células 
B contém um heterodímero de duas proteínas invariáveis, Igα e Igβ. 
Da mesma forma que as proteínas CD3 e ζ do complexo TCR, Igα 
(CD79a) e Igβ (CD79b) são essenciais para a transdução de sinal 
através do receptor antigênico. As células B também expressam 
muitas outrasmoléculas essenciais para suas respostas. Essas incluem 
o receptor do complemento tipo 2 (CR2 ou CD21), que reconhece os 
produtos do complemento gerados durante as respostas imunológicas 
inatas aos microrganismos, e o CD40, que recebe sinais de células T 
auxiliares. O CR2 também é utilizado para o vírus Epstein-Barr 
(EBV) como um receptor para entrar e infectar as células B. 
O tecido linfoide é o tecido presente no Sistema Imune, responsável 
pela defesa do nosso organismo. Ele está presente nos linfonodos, no 
baço, no timo e em alguns outros locais também. Já o tecido mieloide 
está presente na medula óssea, aonde são produzidas as células do 
sangue, como as hemácias e os linfócitos e leucócitos. Importante 
ressaltar que muitas células do tecido linfoide são na verdade 
produzidas pelo tecido mieloide. 
Tradicionalmente, os componentes do sistema hematopoiético têm 
sido divididos em tecidos mieloides, que incluem a medula óssea e as 
respectivas células derivadas (p. ex., hemácias, plaquetas, 
granulócitos e monócitos), bem como os tecidos linfoides, 
consistentes em timo, linfonodos e baço. É importante reconhecer, 
contudo, que essa subdivisão não leva em consideração a fisiologia 
normal das células hematopoiéticas e as doenças que as afetam. Por 
exemplo, embora a medula óssea contenha relativamente poucos 
linfócitos, é a fonte de todas as células progenitoras linfoides e o 
abrigo de plasmócitos de vida longa e linfócitos de memória. De 
forma similar, os distúrbios neoplásicos das células progenitoras 
mieloides (leucemias mieloides) têm origem na medula óssea, mas, 
secundariamente, acometem o baço e (em menor grau) os linfonodos. 
Alguns distúrbios de hemácias resultam da formação de 
autoanticorpos, o que significa alteração primária de linfócitos. 
Portanto, não é possível estabelecer limites nítidos entre as doenças 
que envolvem os tecidos mieloides e linfoides. 
Progenitores das células sanguíneas aparecem pela primeira vez 
durante a terceira semana de desenvolvimento embrionário no saco 
vitelino. Células derivadas do saco vitelino são a fonte dos 
macrófagos teciduais de vida longa, mas a contribuição do saco 
vitelino para a formação do sangue, principalmente sob a forma de 
glóbulos vermelhos embrionários, é apenas transitória. Células-tronco 
hematopoiéticas definitivas (CTHs) surgem algumas semanas depois, 
no mesoderma da região intraembrionária da 
aorta/gônada/mesonéfron. Durante o terceiro mês da embriogênese, 
as CTHs migram para o fígado, que se torna o principal local da 
formação de células sanguíneas, até pouco antes do nascimento. As 
CTHs também fixam residência na placenta fetal; esse conjunto de 
CTHs é de relevância fisiológica incerta, mas assumiu importância 
clínica substancial, já que as CTHs colhidas ao nascimento do sangue 
do cordão umbilical estão sendo cada vez mais utilizadas no 
transplante terapêutico de células-tronco hematopoiéticas. No quarto 
mês do desenvolvimento, as CTHs começam a mudar de localização 
novamente, dessa vez para a medula óssea. No nascimento, a medula 
ao longo do esqueleto é hematopoieticamente ativa, enquanto a 
hematopoiese hepática se reduz ao mínimo, persistindo apenas em 
focos amplamente espalhados que se tornam inativos logo após o 
nascimento. Até a puberdade, a medula hematopoieticamente ativa é 
encontrada por todo o esqueleto, mas, logo em seguida, torna-se 
restrita ao esqueleto axial. Portanto, em adultos normais, apenas 
aproximadamente metade do espaço da medula é 
hematopoieticamente ativa. Os elementos figurados do sangue — 
hemácias, granulócitos, monócitos, plaquetas e linfócitos — têm 
origem nas CTHs, células pluripotentes que se situam no topo da 
hierarquia dos progenitores da medula óssea. As CTHs dão origem a 
vários tipos de células progenitoras precoces com potencial de 
diferenciação restrita, de tal modo que, em última análise, produzam 
principalmente células mieloides ou linfoides. Esses progenitores 
precoces, por sua vez, dão origem a progenitores que são mais 
restritos à diferenciação ao longo 
de linhagens particulares. Essas 
células são chamadas de unidades 
formadoras de colônias (UFCs), 
pois dão origem às colônias 
compostas de tipos específicos de 
células maduras quando crescidas 
em cultura. Dos vários 
progenitores comprometidos com 
a diferenciação celular, derivam-
se os precursores 
morfologicamente reconhecíveis, 
tais como mieloblastos, pró-
eritroblastos e megacarioblastos, 
que, por sua vez, darão origem, 
respectivamente, a granulócitos maduros, hemácias e plaquetas. 
As CTHs apresentam duas propriedades essenciais que são 
necessárias à manutenção da hematopoiese: pluripotência e 
capacidade de autorrenovação. A pluripotência refere-se à capacidade 
de uma única CTH gerar todas as células hematopoiéticas maduras. 
Quando uma CTH se divide, ao menos uma célula-filha deve 
autorrenovar-se para evitar a depleção de células-tronco. Divisões de 
autorrenovação ocorrem no interior de um nicho especializado da 
medula, na qual as células do estroma e os fatores secretados nutrem 
e mantêm as CTHs. 
A resposta medular de curta duração diante das necessidades 
fisiológicas é regulada por fatores de crescimento hematopoiéticos 
através de efeitos nos progenitores comprometidos. Tendo em vista 
que os elementos sanguíneos maduros são células diferenciadas 
terminais com tempo de vida finito, seus números devem ser 
constantemente repostos. De acordo com os modelos atuais de 
hematopoiese, algumas divisões de CTHs dão origem a células 
referidas como progenitoras multipotentes, que têm maior capacidade 
de proliferação do que as CTHs, porém apresentam menor capacidade 
de autorrenovação. A divisão de progenitores multipotentes dá origem 
a pelo menos uma célula-filha, que deixa o nicho de células-tronco e 
começa a se diferenciar. No entanto, uma vez que essas células 
progenitoras se diferenciam, também começam a se proliferar mais 
rapidamente em resposta aos fatores de crescimento, expandindo-se 
em número. Alguns fatores de crescimento, como, por exemplo, o 
fator de células-tronco (também chamado de ligante do c-KIT) e o 
ligante-FLT3 atuam sobre os progenitores precocemente 
comprometidos. Outros, como a eritropoietina, o fator estimulante das 
colônias de macrófagos e granulócitos (GM-CSF), G-CSF e a 
trombopoietina, atuam por meio de receptores que só se expressam 
em progenitores comprometidos com potenciais de diferenciação 
mais restritos. Os mecanismos de retroalimentação mediados pelos 
fatores de crescimento harmonizam a produção na medula, permitindo 
que os números de elementos figurados do sangue (hemácias, 
leucócitos e plaquetas) sejam mantidos dentro dos limites 
apropriados. 
Muitas doenças alteram a produção das células sanguíneas. A medula 
é a principal fonte de todas as células do sistema imune inato e 
adaptativo, e responde aos desafios infecciosos ou inflamatórios 
aumentando a produção de granulócitos induzida pelos fatores de 
crescimento e citocinas. Por outro lado, outros distúrbios estão 
associados a defeitos na hematopoiese que levam às deficiências de 
um ou mais tipos de células sanguíneas. Os tumores primários das 
células hematopoiéticas estão entre as doenças mais importantes que 
interferem na função da medula, mas doenças genéticas específicas, 
infecções, tóxicos e deficiências nutricionais, assim como 
inflamações crônicas de qualquer origem, também podem diminuir a 
produção de células sanguíneas pela medula. 
Com frequência, tumores de origem hematopoiética são associados às 
mutações que bloqueiam a maturação de células progenitoras ou 
anulam sua dependência do fator de crescimento. O efeito final dessas 
alterações é uma expansão clonal desregulada dos elementos 
hematopoiéticos, que substituem os progenitores normais da medula 
e costumam disseminar-se para outros tecidos hematopoiéticos. Emalguns casos, esses tumores têm origem nas CTHs transformadas, que 
retêm a capacidade de diferenciação em múltiplas linhagens, 
enquanto, em outros casos, a origem é em um progenitor mais 
diferenciado que adquiriu capacidade anormal para a autorrenovação. 
Clinicamente, as neoplasias malignas constituem os distúrbios mais 
importantes dos leucócitos. Essas doenças podem ser divididas em 
várias categorias amplas: 
Incluem um grupo diversificado de tumores originados de células B, 
células T e células NK. Em muitos casos, o fenótipo da célula 
neoplásica é bastante semelhante àquele observado em uma etapa 
particular da diferenciação normal do linfócito, aspecto utilizado no 
diagnóstico e na classificação dessas doenças. 
Originam-se a partir de progenitores hematopoiéticos. Três categorias 
de neoplasias mieloides são reconhecidas: leucemias mieloides 
agudas, em que as células progenitoras imaturas se acumulam na 
medula óssea; síndromes mielodisplásicas, que são associadas à 
hematopoiese ineficaz e resultam em citopenias no sangue periférico; 
e os distúrbios mieloproliferativos crônicos, em que a produção 
aumentada de um ou mais elementos mieloides em etapa terminal de 
diferenciação (p. ex., granulócitos) geralmente resulta em contagens 
elevadas no sangue periférico. 
São lesões proliferativas incomuns de macrófagos e células 
dendríticas. Embora o termo “histiócito” (literalmente, “célula 
tecidual”) seja morfologicamente arcaico, ainda é empregado com 
frequência. Um tipo especial de célula dendrítica imatura, a célula de 
Langerhans, dá origem a um grupo de distúrbios neoplásicos, referido 
como histiocitose de células de Langerhans. 
Leucemias e linfomas são neoplasias da linhagem 
linfohematopoiética, que são todas as células progenitoras que dão 
origem às células maduras do sangue e às células do sistema 
imunológico, que incluem os glóbulos vermelhos, glóbulos brancos 
(leucócitos) e plaquetas. A proliferação destes precursores ocorre na 
medula óssea, linfonodos, baço e outros órgãos do sistema imune. 
Os linfomas são doenças semelhantes, exceto que a célula que sofre 
as mutações é mais madura do que os precursores acometidos no caso 
das leucemias agudas. Com isso, a proliferação não será de células 
indiferenciadas, mas sim de linfócitos maduros. No entanto, por 
derivarem de um único clone, e por apresentarem alterações 
funcionais, elas deixam de exercer sua função normal na defesa, além 
de crescerem de forma descontrolada. Por este motivo, o quadro 
clínico dos linfomas costuma ser o de crescimento anormal de 
linfonodos (gânglios), ou de outros locais onde existem células 
linfoides (baço, fígado ou outros órgãos). 
Em relação aos linfomas, a principal subdivisão é entre os Linfomas 
de Hodgkin e não Hodgkin, que é feita pela presença ou ausência de 
um tipo de célula nas biópsias dos pacientes. Embora a manifestação 
clínica destes dois subtipos de linfoma seja relativamente parecida, o 
tratamento é feito com esquemas diferentes de quimioterapia, o que 
ilustra a importância desta elucidação diagnóstica. Uma classificação 
igualmente importante do ponto de vista clínico é entre os linfomas 
indolentes e agressivos. Conforme o subtipo de linfoma não Hodgkin, 
a proliferação clonal ocorre de forma mais ou menos rápida 
(agressivos ou indolentes respectivamente), o que modifica 
drasticamente o tratamento. No caso dos linfomas agressivos, o 
tratamento baseia-se em quimioterapia e imunoterapia com o objetivo 
de erradicação completa da doença. Em alguns casos, o transplante de 
medula óssea pode ser utilizado. Já nos linfomas indolentes, o 
tratamento tem como objetivo o controle dos sintomas, na medida em 
que o crescimento mais lento em geral não ameaça a vida do paciente. 
Por estes motivos, muitos pacientes com estes subtipos de linfoma não 
apresentam sequer necessidade de tratamento. 
O tecido linfohematopoiético é um dos tecidos com maior taxa de 
proliferação de nosso corpo, com produção de bilhões de novas 
células por dia. Um processo desta escala precisa ser controlado de 
forma muito fina para que erros de produção sejam identificados e 
eliminados. Infelizmente, este “controle de qualidade” não é 
completamente isento de falhas, e muito raramente, defeitos nestes 
precursores passam desapercebidos e são incorporados ao tecido 
linfohematopoiético. Quando estes defeitos levam a redução na 
capacidade de produção, a consequência pode ser imperceptível ou 
ainda ser apenas de uma redução nas contagens normais das células 
do sangue. No entanto, quando estes defeitos impedem o 
amadurecimento destes precursores (“diferenciação”) pode-se ter uma 
consequência mais dramática, que é a substituição gradual do tecido 
normal pelo tecido indiferenciado. Tal substituição decorre do fato de 
que o clone (nome dado a todas as células que se originam de um 
mesmo precursor) indiferenciado costuma proliferar mais facilmente 
que o clone normal. Com o tempo, este paciente evoluirá para um 
quadro clínico caracterizado pelo acúmulo de células indiferenciadas 
(que chamamos de blastos), e ausência de células maduras – 
leucócitos, hemácias e plaquetas – que resultará em maior risco de 
infecções, anemia e sangramentos respectivamente. A este quadro 
clínico damos o nome de leucemia aguda. 
As leucemias se dividem em agudas e crônicas, e em mieloides ou 
linfoides. As agudas são aquelas em que há um bloqueio completo da 
maturação das células do sangue, de modo que as células 
indiferenciadas (blastos) predominas no sangue do paciente. A 
diferença entre leucemia aguda mieloide ou linfoide exige a avaliação 
laboratorial mais detalhada destes blastos, para que se saiba se a 
origem do clone com as mutações é de um precursor que daria origem 
a linfócitos ou a células da linhagem mieloide (hemácias, plaquetas, 
neutrófilos, entre outros). As leucemias crônicas podem ser definidas 
como aquelas em que não há a perda da capacidade de maturação das 
células, mas sim a perda do controle de proliferação das mesmas. 
Desta forma, teremos um quadro clínico caracterizado pelo acúmulo 
de células maduras, com função relativamente preservada. No caso da 
leucemia mieloide crônica, observamos um acúmulo de praticamente 
todas as células de linhagem mieloide, em quantidade muito superior 
ao usual. No caso da leucemia linfoide crônica, temos na verdade a 
proliferação de linfócitos maduros na medula óssea, que circulam em 
número acima do normal 
Ocasionalmente, muitas entidades denominadas “linfomas” têm 
manifestações leucêmicas, e a evolução para “leucemia” não é 
incomum durante a progressão de “linfomas” incuráveis. Por outro 
lado, tumores idênticos às “leucemias” algumas vezes têm origem 
como massas em partes moles não acompanhadas por doença na 
medula óssea. Portanto, quando aplicados às neoplasias particulares, 
os termos leucemia e linfoma refletem meramente a habitual 
distribuição tecidual de cada doença à apresentação. 
No grande grupo de linfomas, o linfoma de Hodgkin é segregado de 
todas as outras formas, que constituem os linfomas não Hodgkin 
(LNHs). O linfoma de Hodgkin apresenta aspectos patológicos 
característicos e é tratado de modo único. Outro grupo especial de 
tumores de células B, que difere da maioria dos linfomas, são as 
neoplasias de plasmócitos. Essas neoplasias surgem com maior 
frequência na medula óssea e raramente comprometem os linfonodos 
ou o sangue periférico. Em conjunto, as várias neoplasias linfoides 
constituem um grupo complexo e clinicamente importante de 
cânceres. 
Muitas vezes, a manifestação clínica das várias neoplasias linfoides é 
determinada pela distribuição anatômica da doença. Dois terços dos 
LNHs e, virtualmente, todos os linfomas de Hodgkin se apresentam 
como linfonodos aumentados não sensíveis (com frequência, > 2 cm). 
O terço restante dos LNHs se manifesta por meio de sintomas 
relacionados aoacometimento de sítios extranodais (p. ex., pele, 
estômago ou cérebro). Com frequência, as leucemias linfocíticas 
recebem maior atenção por causa dos sinais e sintomas relacionados 
à supressão da hematopoiese normal causada pelas células tumorais 
na medula óssea. Finalmente, a neoplasia de plasmócitos mais 
comum, o mieloma múltiplo, causa destruição óssea do esqueleto e, 
com frequência, manifesta-se com dor devido às fraturas patológicas. 
Outros sintomas relacionados a tumores linfoides são frequentemente 
causados por proteínas secretadas a partir das células tumorais ou das 
células imunológicas em resposta ao tumor. Os exemplos específicos 
incluem neoplasias de plasmócitos, em que a maior parte da 
patofisiologia está relacionada com a secreção de anticorpos 
completos ou fragmentos de Ig; o linfoma de Hodgkin, que, 
frequentemente, está associado com febre relacionada à liberação de 
citocinas por células inflamatórias em resposta às células tumorais; e 
os linfomas de células-T periféricas, tumores de células T funcionais, 
que, em geral, libertam uma quantidade de citocinas e quimiocinas 
inflamatórias. 
O atual esquema de classificação da Organização Mundial de Saúde 
(OMS) (Tabela 13-4) utiliza aspectos morfológicos, 
imunofenotípicos, genotípicos e clínicos para classificar as neoplasias 
linfoides em cinco categorias gerais, separadas de acordo com a célula 
de origem: 
1. Neoplasias de células B precursoras (neoplasias de células B 
imaturas). 
2. Neoplasias de células B periféricas (neoplasias de células B 
maduras). 
3. Neoplasias de células T precursoras (neoplasias de células T 
imaturas). 
4. Neoplasias de células T e de células NK periféricas (neoplasias de 
células T e células NK maduras). 
5. Linfoma de Hodgkin (neoplasias de células de Reed-Sternberg e 
suas variantes). 
A neoplasia linfoide pode ser suspeitada a partir dos aspectos clínicos, 
mas o exame histológico dos linfonodos ou de outros tecidos 
envolvidos é necessário ao diagnóstico. 
Na maioria das neoplasias linfoides, o rearranjo do gene receptor de 
antígeno precede a transformação; portanto, todas as células-filhas 
derivadas do progenitor maligno compartilham a mesma configuração 
e sequência gênica do receptor de antígeno e sintetizam proteínas do 
receptor de antígeno idênticas (tanto Igs quanto receptores de células 
T). Em contraste, as respostas imunes normais compreendem 
populações policlonais de linfócitos que expressam muitos receptores 
antigênicos diferentes. Portanto, é possível usar a análise dos genes 
do receptor de antígeno e de seus produtos proteicos para distinguir as 
proliferações linfoides reativas (policlonais) das malignas 
(monoclonais). Além disso, cada rearranjo gênico do receptor de 
antígeno produz uma sequência de DNA única que constitui um 
marcador clonal altamente específico, o qual pode ser utilizado para 
detectar pequenos números de células linfoides malignas residuais 
após a terapia. 
A maior parte das neoplasias linfoides se assemelha a alguma etapa 
reconhecível de diferenciação de células B ou T, um aspecto utilizado 
em sua classificação. A maioria (85% a 90%) das neoplasias linfoides 
deriva de células B, com as demais sendo tumores de células T; 
raramente são encontrados tumores de células NK. 
Com frequência, as neoplasias linfoides estão associadas a alterações 
imunológicas. Tanto a perda de imunidade protetora (suscetibilidade 
à infecção) quanto a quebra da tolerância imunológica 
(autoimunidade) podem ser observadas, algumas vezes no mesmo 
paciente. Em uma condição mais irônica, indivíduos com 
imunodeficiência hereditária ou adquirida apresentam alto risco de 
desenvolver certas neoplasias linfoides, especialmente aquelas 
causadas por vírus oncogênicos (p. ex., EBV). 
Células neoplásicas T e B tendem a recapitular o comportamento das 
células normais. Como os linfócitos normais, as células neoplásicas B 
e T se alojam em certos sítios teciduais, conduzindo a padrões 
característicos de comprometimento. Por exemplo, os linfomas 
foliculares residem em centros germinativos nos linfonodos, enquanto 
os linfomas cutâneos de células T se alojam na pele. Como ocorre nas 
células normais, moléculas de adesão e receptores de quimiocinas 
específicos governam o homing das células linfoides neoplásicas. 
Números variáveis de células linfoides neoplásicas B e T também 
recirculam através dos vasos linfáticos e do sangue periférico para 
sítios distantes; como resultado, grande parte dos tumores linfoides é 
amplamente disseminada ao diagnóstico. Exceções notáveis a essa 
regra incluem os linfomas de Hodgkin, que, algumas vezes, são 
restritos a um grupo de linfonodos, e os linfomas de células B da zona 
marginal, frequentemente restritos aos sítios de inflamação crônica. 
O linfoma de Hodgkin se dissemina de forma ordenada, enquanto a 
maioria das formas de LNH se dissemina amplamente no curso inicial 
da doença, em padrão menos predizível. Portanto, embora, em geral, 
o estadiamento do linfoma forneça informação prognóstica útil, é de 
extrema utilidade na condução da terapia empregada no tratamento do 
linfoma de Hodgkin. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Leucemias linfoblásticas agudas/linfomas linfoblásticos são 
neoplasias compostas de células B (pré-B) ou T (pré-T) imaturas, as 
quais são chamadas de linfoblastos. Cerca de 85% são LLAs-B, que, 
tipicamente, se manifestam como “leucemias” agudas da infância. As 
LLAs-T, menos comuns, tendem a se apresentar em adolescentes do 
sexo masculino como “linfomas” tímicos. Há, contudo, considerável 
sobreposição no comportamento clínico da LLA-B e da LLA-T; por 
exemplo, em geral, a LLA-B não se apresenta como uma massa na 
pele ou no osso, e muitas LLAs-T se apresentam com – ou evoluem 
para – um quadro de leucemia. Por causa das similaridades 
morfológicas e clínicas, as várias formas de LLA serão consideradas 
em conjunto. 
LLA é o câncer mais comum em crianças. Nos Estados Unidos, 
aproximadamente 2.500 novos casos são diagnosticados a cada ano, a 
maioria ocorrendo em indivíduos com idade inferior a 15 anos. A LLA 
é quase três vezes tão comum em brancos quanto em negros e um 
pouco mais frequente em meninos do que em meninas. Os hispânicos 
apresentam a maior incidência de qualquer grupo étnico. A incidência 
máxima da LLA-B ocorre aproximadamente aos 3 anos, talvez porque 
o número normal de células pré-B na medula óssea (a célula de 
origem) seja muito maior no início da vida. De modo similar, a 
incidência máxima da LLA-T é na adolescência, quando o timo 
alcança tamanho máximo. As LLA-B e -T também ocorrem com 
menor frequência nos adultos de todas as idades. 
Deve-se enfatizar que, embora a LLA e a LMA sejam genética e 
imunofenotipicamente distintas, são clinicamente muito similares. 
Em ambas, o acúmulo de blastos neoplásicos na medula óssea suprime 
a hematopoiese normal pela aglomeração física, a competição pelos 
fatores de crescimento e outros mecanismos pouco compreendidos. 
Os aspectos comuns e aqueles mais característicos da LLA são os 
seguintes: 
• Início repentino e tempestuoso dentro de dias a poucas semanas 
dos primeiros sintomas. 
• Sintomas relacionados à depressão funcional da medula, 
incluindo fadiga decorrente de anemia; febre, refletindo infecções 
secundárias à neutropenia; e hemorragia decorrente de 
trombocitopenia. 
• Efeitos de massa causados pela infiltração neoplásica (que são 
comuns na LLA), incluindo dor óssea resultante de expansão da 
medula e infiltração do subperiósteo; linfadenopatia generalizada, 
esplenomegalia e hepatomegalia; aumento do volume testicular; e, 
na LLA-T, complicações relacionadas à compressão de grandes 
vasos e das vias respiratórias no mediastino. 
• Manifestações do sistema nervoso central, como cefaleia, vômito e 
paralisia dos nervos, resultantes da disseminação neoplásica 
meníngea, são mais comuns na LLA.A LLApediátrica é uma das condições de maior sucesso na oncologia. 
Com a quimioterapia agressiva, cerca de 95% das crianças com 
LLAobtêm remissão completa e 75% a 85% delas são curadas. 
Entretanto, apesar desses feitos, a LLA permanece como a principal 
causa das mortes por câncer em crianças, e apenas 35% a 40% dos 
adultos são curados. Vários fatores são consistentemente associados a 
pior prognóstico: (1) idade inferior a 2 anos, principalmente por causa 
da forte associação entre LLA infantil com translocações envolvendo 
o gene MLL; (2) apresentação na adolescência ou na idade adulta; e 
(3) contagem de blastos no sangue periférico superior a 100.000, o 
que provavelmente reflete carga tumoral elevada. Marcadores 
prognósticos favoráveis incluem (1) idade entre 2 e 10 anos, (2) baixa 
contagem de leucócitos, (3) hiperdiploidia, (4) trissomia dos 
cromossomos 4, 7 e 10, e (5) a presença da t(12; 21). Notavelmente, 
a detecção molecular de doença residual após a terapia é preditiva de 
pior resultado tanto em LLA-B quanto em -T e está sendo usada para 
orientar novos ensaios clínicos. 
Embora a maior parte das aberrações cromossômicas na LLAaltere a 
função dos fatores de transcrição, por outro lado, a t(9;22) cria um 
gene de fusão que codifica uma tirosina-quinase BCR-ABL 
constitutivamente ativa (descrita, em maior detalhes, na leucemia 
mieloide crônica). Na LLA-B, a proteína BCR-ABL costuma 
apresentar tamanho de 190 kDa e tem maior atividade de tirosina-
quinase do que a forma de BCR-ABL encontrada na leucemia 
mieloide crônica, em que a proteína BCR-ABL de 210 kDa é 
habitualmente observada. O tratamento da LLAt(9; 22)-positiva com 
inibidores da quinase BCR-ABL, em combinação com a 
quimioterapia convencional, é altamente eficaz e tem melhorado, de 
forma significativa, o resultado para esse subtipo molecular de LLA-
B em crianças. As perspectivas no caso de adultos com LLA 
permanecem mais cautelosas, em parte por causa das diferenças na 
patogênese molecular da LLA em adultos e crianças, mas também 
porque adultos mais idosos não conseguem tolerar os protocolos de 
quimioterapia muito intensos que se mostram curativos em crianças. 
O Linfoma é um tipo de câncer que acomete os linfonodos (gânglios) 
e o sistema linfático. Pode ser classificado em linfoma de Hodgkin ou 
não Não-Hodgkin. Os linfomas podem ser indolentes (com evolução 
lenta) ou agressivos (que, apesar de avançarem rapidamente, 
respondem melhor à quimioterapia). 
Os linfomas são neoplasias do sistema imunitário que têm origem, 
geralmente, em linfócitos, afetando os tecidos linfoides através do 
desenvolvimento de massas tumorais. Estes tumores aparecem 
particularmente nos nódulos linfáticos. Os seus sintomas são vários. 
Inicialmente, pelo aumento de volume de um ou mais nódulos 
linfáticos sem, todavia, causar dor. Frequentemente, são os gânglios 
do pescoço, das axilas e das virilhas os primeiros a serem notados. 
Mais tarde, aparece febre, suores noturnos, prurido, fadiga, perca de 
apetite, emagrecimento e vómitos. Em situações normais, o aumento 
dos gânglios linfáticos resulta do aumento e proliferação de células 
reticulo-endoteliais, assim como da multiplicação de linfócitos. Mas, 
nos linfomas, é a própria estrutura ganglionar que é destruída por 
células malignas. 
Os linfomas dividem-se em linfomas de Hodgkin e de não-Hodgkin. 
O linfoma de Hodgkin caracteriza-se pela presença das células de 
Reed-Sternberg, ao passo que os linfomas não-Hodgkin (LNH) são 
resultado da expansão monoclonal de linfócitos B ou T malignos. No 
Linfoma de Hodgkin normalmente são afetados os gânglios cervicais 
ou os mediastínicos. O tumor prolifera de forma ordenada, isto é, de 
gânglio em gânglio, segundo a disposição da circulação linfática. Nos 
LNH, podem ser afetados os gânglios cervicais ou os mediastínicos, 
como ainda os periféricos. Nestes linfomas, nem sempre é previsível 
a ordem de proliferação do tumor. 
• Linfoma de Hodgkin: 
É uma neoplasia derivada de células B do centro germinativo, que 
possui idade média de diagnóstico 32 anos. 
Apresenta células gigantes de Reed-Stenberg em grande número, 
essas células induzem a acumulação de linfócitos, macrófagos e 
granulócitos reativos, sendo que a ausência dessas células não 
descarta a doença. Além disso, surgem em um único local e se espalha 
de maneira previsível, para os grupos de linfonodos contíguos. São 
diferenciados dos LNHs através da identificação de características 
patológicas e clínicas incomuns. 
No início do tratamento, a terapia local pode ser utilizada. É curável 
na maioria dos casos. 
• Linfoma Não-Hodgkin: 
Encontra-se em sítio tecidual específico, mas mostra ampla 
disseminação do tumor no diagnóstico com poucas exceções, somente 
terapias sistêmicas são curativas. São encontrados mais na periferia 
do corpo, com comprometimento extranodal comum. Podem estar 
associados ao EBV, H. Pylori, Herpes vírus tipo 8 e HIV 
Nos LNH indolentes, a linfadenopatia costuma ser insidiosa, com 
períodos alternados de regressão espontânea e crescimento dos 
gânglios. O paciente pode não se dar conta do aumento linfonodal e 
acaba demorando para procurar auxílio médico. 
Nos LNH agressivos, o paciente via de regra se apresenta com massas 
linfonodais de crescimento rápido, logo percebido por ele. Algumas 
vezes, um linfoma agressivo surge em um paciente portador prévio de 
um linfoma indolente, geralmente por uma “transformação 
neoplásica”. 
• Linfomas Indolentes: 
Baixo índice de proliferação celular, células de tamanho pequeno, 
formação de grandes massas linfonodais, envolvimento frequente de 
medula óssea e de sítios extranodais. São tumores de baixa 
agressividade, com sobrevida de anos mesmo sem tratamento 
específico. Este tipo se deve a alterações na regulação da apoptose, 
com consequente acúmulo celular. Geralmente é assintomático. 
Podem ocorrer recidivas, pois não respondem bem a quimioterapia. 
Requerem acompanhamento a longo prazo. 
• Linfoma Agressivos: 
Alto índice de proliferação celular, células grandes, 
linfonodomegalias localizadas (sintomático). Com alta agressividade, 
cursando com sobrevida de semanas a meses se não tratados. 
Predominam as alterações na regulação do ciclo celular, como BCL6 
e c-MYC, frequentemente em combinação com as alterações na 
apoptose. São considerados linfomas de alto grau: o linfoma não-
Hodgkin difuso de grandes células B, o linfoma folicular pouco 
diferenciado (grau 3), o linfoma de células do manto, o linfoma de 
células T periférico, o linfoma de grandes células anaplásico e o 
linfoma de Burkitt. Reagem bem a quimioterapia e possuem alta 
chance de cura. 
O linfoma folicular é a forma mais comum de LNH indolente, 
acometendo cerca de 15 mil a 20 mil indivíduos ao ano. Em geral, 
apresenta-se na meia-idade e atinge igualmente homens e mulheres. 
• Patogênese: 
O tumor, de modo previsível, tem origem nas células B do centro 
germinativo e é fortemente associado às translocações cromossômicas 
que envolvem o BCL2. O BCL2 antagoniza a apoptose e promove a 
sobrevivência de células do linfoma folicular. Nitidamente, enquanto 
os centros germinativos normais contêm numerosas células B que 
sofrem apoptose, o linfoma folicular é caracteristicamente desprovido 
de células apoptóticas. O minucioso sequenciamento de genomas do 
linfoma folicular também identificou mutações no gene MLL2 em 
cerca de 90% dos casos. O MLL2 codifica uma histona 
metiltransferase que regula a expressão gênica, o que sugere que 
alterações epigenéticas desempenhem importante papel nessa 
neoplasia; no entanto, o significado funcional de mutações MLL2 
ainda não foi definido. Particularmente no início da doença, as células 
do linfoma folicular em crescimento nos linfonodos são encontradas 
dentro de uma rede de células dendríticas foliculares reativas em meio 
a macrófagos e células T. Estudos doperfil de expressão apontaram 
que as diferenças nos genes expressos por essas células reativas são 
preditivas da evolução, o que significa que, de alguma forma, a 
resposta das células do linfoma folicular à terapia é influenciada pelo 
microambiente circundante. 
• Imunofenotipo: 
As células neoplásicas se assemelham muito às células B normais do 
centro germinativo, expressando CD19, CD20, CD10, Ig de superfície 
e BCL6. Ao contrário da LLC/LLP e do linfoma das células do manto, 
o CD5 não é expresso. O BCL2 é expresso em mais de 90% dos casos, 
diferentemente das células B normais do centro folicular, que são 
BCL2- negativas. 
• Quadro Clínico: 
O linfoma folicular tende a se manifestar com linfadenopatia 
generalizada e indolor. Embora incurável, em geral segue um curso 
indolente de crescimento e regressão. A sobrevida (média de 7 a 9 
anos) não melhora com a terapia agressiva; portanto, a abordagem 
habitual consiste em aliviar os pacientes com baixas doses de 
quimioterapia ou imunoterapia (tais como anticorpo anti-CD20) 
quando se tornam sintomáticos. A transformação histológica ocorre 
em 30% a 50% dos linfomas foliculares, com maior frequência para o 
linfoma difuso de grandes células B. Com menos frequência, tumores 
semelhantes ao linfoma de Burkitt surgem quando associados a 
translocações cromossômicas envolvendo o MYC. Assim como as 
células B normais do centro germinativo, os linfomas foliculares 
também apresentam hipermutação somática, a qual pode promover 
transformação por meio de mutações pontuais ou aberrações 
cromossômicas. A sobrevida média é inferior a 1 ano após a 
transformação. 
O linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) é a forma mais 
comum de LNH. A idade média do paciente é de 60 anos, mas o 
LDGCB também ocorre em adultos jovens e crianças. 
• Patogênese: 
Estudos citogenéticos, do perfil de expressão gênica e 
imunoistoquímicos indicam que o LDGCB é heterogêneo. Um evento 
patogênico frequente é a desregulação de BCL6, um repressor 
transcricional zinc-finger de ligação ao DNA requerido para a 
formação de centros germinativos normais. Aproximadamente 30% 
dos LDGCBs contêm várias translocações que têm em comum um 
ponto de quebra no BCL6 no cromossomo 3q27. Mutações adquiridas 
nas sequências promotoras do BCL6 que anulam a autorregulação do 
BCL6 (um importante mecanismo regulador negativo) são detectadas 
com mais frequência ainda. Sugere-se que ambos os tipos de lesão são 
subprodutos inadequados da hipermutação somática que resultam em 
superexpressão de BCL6, promovendo várias consequências 
importantes. O BCL6 reprime a expressão de fatores que, em geral, 
promovem a diferenciação de células-B do centro germinativo, a 
interrupção do crescimento e a apoptose, e acredita-se que cada um 
desses efeitos pode contribuir para o desenvolvimento de LDGCB. 
Mutações similares àquelas observadas no BCL6 também são 
encontradas em vários outros oncogenes, inclusive MYC, o que 
sugere que a hipermutação somática nas células do LDGCB “erra o 
alvo”, envolvendo uma ampla variedade de loci. 
Outros 10% a 20% dos tumores estão associados à t(14;18), que 
resulta na expressão excessiva da proteína antiapoptótica BCL2. Com 
frequência, os tumores com rearranjos do BCL2 perdem os rearranjos 
no BCL6, sugerindo que esses rearranjos definem duas classes 
moleculares distintas de LDGCB. Alguns tumores com rearranjos no 
BCL2 podem surgir a partir de linfomas foliculares subjacentes 
desconhecidos, que, com frequência, se transformam em LDGCB. 
Cerca de 5% dos LDGCB estão associados a translocações que 
envolvem MYC. Finalmente, o sequenciamento minucioso de 
genomas de LDGCB identificou mutações frequentes em genes que 
codificam histonas acetiltransferases como p300 e CREBP, proteínas 
que regulam a expressão gênica, modificando histonas e alterando a 
estrutura da cromatina. 
• Imunofenotipo: 
Esses tumores de células B maduras expressam CD19 e CD20 e 
mostram expressão variável de marcadores de células B do centro 
germinativo, como, por exemplo, CD10 e BCL6. A maioria tem Ig de 
superfície. 
• Subtipos Especiais: 
Vários subtipos de LDGCB são tão distintos que merecem uma 
discussão breve. 
a) Linfoma de grandes células B: associado à imunodeficiência ocorre 
na condição de imunodeficiência grave de células T (p. ex., infecção 
avançada com HIV e transplante alogênico de medula óssea). As 
células B neoplásicas costumam ser infectadas com o EBV, cujo papel 
patogênico é fundamental. A restauração da imunidade mediada por 
células T pode levar à regressão dessas proliferações. 
b) Linfoma primário de efusões: apresenta-se como uma efusão 
ascítica ou pleural maligna, principalmente em pacientes com 
infecção avançada por HIV ou idosos. Muitas vezes, as células 
tumorais têm um aspecto anaplásico e, tipicamente, não mostram 
expressão de marcadores de superfície de células B ou T, embora 
apresentem rearranjos clonais do gene da IGH. Em todos os casos, as 
células tumorais são infectadas com KSHV/HHV-8, aparentando ter 
função causal. 
• Quadro Clínico: 
O LDGCB costuma manifestar-se como uma massa que cresce 
rapidamente em um sítio nodal ou extranodal. Virtualmente, pode 
surgir em qualquer parte do corpo. O anel de Waldeyer, o tecido 
linfoide orofaríngeo que inclui as tonsilas e adenoides, é acometido 
com frequência. O acometimento primário ou secundário do fígado e 
do baço pode levar à formação de grandes massas destrutivas. Os 
locais extranodais incluem trato gastrointestinal, pele, osso, cérebro e 
outros tecidos. O acometimento da medula óssea é relativamente 
incomum e, em geral, ocorre tardiamente no curso da neoplasia. Raras 
vezes, observa-se um quadro leucêmico. 
Os LDGCBs são tumores agressivos que se mostram rapidamente 
fatais na ausência de tratamento. Com quimioterapia intensiva 
combinada, 60% a 80% dos pacientes atingem remissão completa e 
40% a 50% são curados. A terapia adjuvante com o anticorpo anti-
CD20 melhora tanto a resposta inicial quanto o resultado geral. 
Indivíduos com a doença limitada apresentam melhor evolução do que 
aqueles com doença disseminada ou com massas tumorais volumosas. 
A análise do perfil de expressão gênica identificou subtipos 
moleculares distintos com evoluções clínicas variadas, conduzindo a 
novas terapias direcionadas a componentes envolvidos nas vias de 
sinalização do receptor de célula B e do NF-κB. Cerca de 5% dos 
LDGCBs apresentam translocações do MYC e, em circunstâncias 
tais, pode ser difícil distinguir o LDGCB do linfoma de Burkitt por 
meio dos testes diagnósticos convencionais. De fato, dados recentes 
sugerem que os LDGCBs com translocações MYC apresentam um 
prognóstico pior do que aqueles que não as têm, podendo receber 
melhor tratamento com quimioterapias que, agora, são o padrão para 
o linfoma de Burkitt. 
Na categoria do linfoma de Burkitt, estão (1) o linfoma de Burkitt 
africano (endêmico), (2) o linfoma de Burkitt esporádico (não 
endêmico) e (3) um subgrupo de linfomas agressivos que acometem 
os indivíduos infectados pelo HIV. Os linfomas de Burkitt presentes 
em cada uma dessas condições são histologicamente idênticos, 
distinguindo-se, contudo, em relação às características clínicas, 
genotípicas e virológicas. 
• Patogênese: 
Todas as formas de linfoma de Burkitt são altamente associadas às 
translocações do gene MYC no cromossoma 8, conduzindo ao 
aumento dos níveis de proteína MYC. O MYC é um regulador 
transcricional mestre que acentua a expressão dos genes necessários à 
glicólise aeróbica, o chamado efeito de Warburg. Quando nutrientes 
como glicose e glutamina estão disponíveis, o metabolismo de 
Warburg permite que as células façam a biossíntese de todos os blocos 
de construtores – nucleotídeos, lipídios, proteínas – que são 
necessários ao crescimento e à divisão celular. Em consequência, 
acredita-se que o linfoma de Burkitt sejao tumor humano de 
crescimento mais rápido. Em geral, os pontos de quebra no locus IgH 
no linfoma de Burkitt esporádico são encontrados nas regiões em que 
ocorre mudança de classe, enquanto os pontos de quebra no linfoma 
de Burkitt endêmico tendem a ocorrer dentro das sequências 5’V(D)J. 
A base para essa distinção molecular discreta não é conhecida, mas 
ambos os tipos de translocação podem ser induzidos nas células B do 
centro germinativo pela AID, uma enzima especializada na 
modificação do DNA requerida tanto na mudança de classe da Ig 
quanto na hipermutação somática. Essencialmente, todos os tumores 
endêmicos são infectados de forma latente com o EBV, o qual também 
está presente em aproximadamente 25% dos tumores associados ao 
HIV e em 15% a 20% dos casos esporádicos. A configuração do DNA 
do EBV é idêntica em todas as células tumorais de casos individuais, 
indicando que a infecção precede a transformação. Embora isso situe 
o EBV na “cena do crime”, seu exato papel na gênese do linfoma de 
Burkitt permanece pouco compreendido. 
• Imunofenotipo: 
São tumores de células B maduras que expressam IgM de superfície, 
CD19, CD20, CD10 e BCL6, um fenótipo consistente com origem em 
célula B do centro germinativo. Ao contrário de outros tumores que 
têm sua origem no centro germinativo, o linfoma de Burkitt raramente 
expressa a proteína antiapoptótica BCL2. 
• Quadro Clínico: 
Tanto o linfoma de Burkitt endêmico quanto o esporádico são 
encontrados principalmente em crianças ou adultos jovens. A maioria 
dos tumores se manifesta em locais extranodais. Com frequência, o 
linfoma de Burkitt endêmico se apresenta como uma massa 
envolvendo a mandíbula, com predileção incomum pelas vísceras 
abdominais, particularmente rins, ovários e glândulas adrenais. Em 
contraste, o linfoma de Burkitt esporádico é representado com maior 
frequência como uma massa que envolve a porção ileocecal e o 
peritônio. O acometimento da medula óssea e do sangue periférico é 
incomum, principalmente nos casos endêmicos. O linfoma de Burkitt 
é muito agressivo, embora responda bem à quimioterapia intensa. A 
maioria dos adultos jovens e das crianças pode ser curada. A evolução 
é mais reservada em adultos mais velhos. 
O linfoma de Hodgkin (LH) compreende um grupo de neoplasias 
linfoides que diferem do LNH em vários aspectos. Enquanto os LNHs 
ocorrem com frequência em sítios extranodais e se disseminam de 
modo imprevisível, o LH tem origem em um linfonodo único ou em 
cadeias de linfonodos, disseminando, em primeiro lugar, para os 
tecidos linfoides anatomicamente contíguos. O LH também apresenta 
aspectos morfológicos distintos. Caracteriza-se pela presença de 
células gigantes neoplásicas denominadas células de Reed-Sternberg. 
Essas células liberam fatores que levam à acumulação de linfócitos, 
macrófagos e granulócitos reativos, os quais, tipicamente, 
representam mais de 90% da celularidade presente no tumor. Na 
maioria dos LHs, as células de Reed-Sternberg neoplásicas derivam 
de células B do centro germinativo ou pós-centro germinativo. 
A idade média ao diagnóstico é de 32 anos. É um dos cânceres mais 
comuns em adultos jovens e adolescentes, embora também acometa 
pessoas idosas. Foi o primeiro câncer humano a ser tratado com 
sucesso através da radioterapia e da quimioterapia, mostrando-se 
curável na maioria dos casos. 
• Classificação: 
A classificação da OMS reconhece cinco subtipos de LH: 
1. Esclerose nodular; 
2. Celularidade mista; 
3. Rico em linfócitos; 
4. Depleção linfocitária; 
5. Predominância linfocitária. 
Nos primeiros quatro subtipos — esclerose nodular, celularidade 
mista, rico em linfócitos e depleção linfocitária —, as células de Reed-
Sternberg apresentam um imunofenótipo similar. Esses subtipos são 
frequentemente agrupados como formas clássicas de LH. No subtipo 
restante, de predominância linfocitária, as células de Reed-Sternberg 
têm um imunofenótipo característico de células B, que difere daquele 
observado nos tipos “clássicos”. 
• Patogênese: 
Na maioria dos casos, os genes da Ig nas células de Reed-Sternberg 
foram submetidos tanto à recombinação quanto à mutação somática 
de V(D)J, o que estabelece uma origem a partir das células B do centro 
germinativo ou pós-centro germinativo. Embora tenham a assinatura 
genética de uma célula B, as células de Reed-Sternberg do LH clássico 
não conseguem expressar a maioria dos genes específicos das células-
B, nem mesmo os genes da Ig. A causa dessa reprogramação 
indiscriminada da expressão gênica ainda não foi elucidada por 
completo, mas presumivelmente resulta de amplas mudanças 
epigenéticas de etiologia incerta. 
A ativação do fator de transcrição NF-[kappa]B é um evento comum 
no LH clássico. Isso pode ocorrer por meio de vários mecanismos: 
a) O NFkB pode ser ativado tanto pela infecção pelo EBV quanto por 
algum outro mecanismo, ativando os genes que promovem a 
sobrevida e a proliferação dos linfócitos. 
b) As células EBV+ tumorais expressam a proteína latente de 
membrana 1 (LMP-1), uma proteína codificada pelo genoma do EBV, 
a qual transmite os sinais que regulam positivamente o gene NF-kB. 
c) A ativação do NF-kB pode ocorrer em tumores relacionados ao 
EBV como resultado das mutações adquiridas com perda de função, 
ou em IkB ou em A20 (também conhecida como proteína 3 TNF-alfa 
induzida, ou TNFAIP3), ambos reguladores negativos do NFkB. 
d) Também se suspeita que a ativação do NF-kB pelo EBV ou por 
outros mecanismos resgata da apoptose células B defeituosas do 
centro germinativo que não podem expressar Igs, preparando o 
cenário para a aquisição de outras mutações desconhecidas que 
colaboram para produzir as células de Reed-Sternberg. 
Pouco se conhece acerca do substrato morfológico das células de 
Reed-Sternberg e de suas variantes, mas é intrigante constatar que 
células B não tumorais infectadas com EBV semelhantes às células de 
Reed-Sternberg sejam encontradas nos linfonodos de indivíduos com 
mononucleose infecciosa, o que sugere, de forma significativa, que as 
proteínas codificadas pelo EBV sejam, em parte, responsáveis pela 
metamorfose notável das células B em células de Reed-Sternberg. 
O acúmulo exuberante das células reativas nos tecidos 
comprometidos pelo LH clássico ocorre em resposta a uma grande 
variedade de citocinas (p. ex., IL-5, IL-10 e M-CSF), quimiocinas (p. 
ex., eotaxina) e outros fatores (p. ex., fator imunomodulador 
galectina-1) que são secretados pelas células de Reed-Sternberg. Uma 
vez atraídas, as células reativas produzem fatores que mantêm o 
crescimento e a sobrevida das células tumorais, modificando ainda 
mais a resposta das células reativas. Alguns dos fatores produzidos 
pelas células RS dão origem a um estado de imunodeficiência por 
deficiência de células T auxiliares e citotóxicas e pelo aumento da 
produção de células T reguladoras. As células de Reed-Sternberg são 
aneuploides e apresentam várias aberrações cromossômicas clonais. 
Ganhos numéricos de cópias no proto-oncogene c-REL no 
cromossomo 2p são particularmente comuns e também podem 
contribuir para o aumento da atividade do NF-[kappa]B. 
• Subtipos: 
1. Esclerose Nodular: 
a) Morfologia e Imunofenótipo: células lacunares frequentes e eventuais 
células RS diagnósticas; fundo constituído por infiltrado de linfócitos 
T, eosinófilos, macrófagos e plasmócitos; faixas fibróticas que 
dividem as áreas celulares em nódulos. Células RS CD15+, CD30+; 
geralmente EBV. 
b) Aspectos Clínicos Típicos: corresponde ao subtipo mais comum; 
geralmente com doença em estádio I ou II; ocorre de forma 
equivalente em homens e mulheres, em sua maioria pacientes adultos 
jovens. 
2. Celularidade Mista: 
a) Morfologia e Imunofenótipo: células RS diagnósticas e variantes 
mononucleares frequentes; infiltração de fundo rica em linfócitos T, 
eosinófilos, macrófagos, plasmócitos; células RS CD15+,CD30+; 
70% EBV+. 
b) Aspectos Clínicos Típicos: mais de 50% apresentam-se como estádio 
III ou IV da doença; maior incidência em homens; incidência bifásica, 
com pico em adultos jovens e novamente em adultos com mais de 55 
anos. 
3. Rico em Linfócitos: 
a) Morfologia e Imunofenótipo: células RS diagnósticas e variantes 
mononucleares frequentes; infiltração de fundo rica em linfócitos T; 
células RS CD15+, CD30+; 40% EBV-. 
b) Aspectos Clínicos Típicos: incomum; mais frequente em homens; 
tende a ser visto em adultos mais velhos. 
4. Depleção Linfocitária: 
a) Morfologia e Imunofenótipo: variante reticular: células RS 
diagnósticas e variantes frequentes; escassez de células reativas de 
fundo; células de RS CD15+, CD30+; a maioria EBV+ 
b) Aspectos Clínicos Típicos: incomum; mais comum em homens mais 
velhos, indivíduos infectados pelo HIV e nos países em 
desenvolvimento; muitas vezes, apresenta- se com doença avançada. 
5. Predominância Linfocitária: 
a) Morfologia e Imunofenótipo: variantes L&H (células pipoca) 
frequentes, em um fundo de células dendríticas foliculares e células B 
reativas; células RS CD20+, CD15-, C30-; EBV-. 
b) Aspectos Clínicos Típicos: incomum; jovens do sexo masculino com 
linfadenopatia cervical ou axilar; mediastinal. 
Neutropenia é a redução do número de neutrófilos no sangue, ocorre 
em uma grande variedade de circunstâncias. A agranulocitose, uma 
redução clinicamente significativa dos neutrófilos, tem sérias 
consequências ao tornar os indivíduos suscetíveis às infecções 
bacterianas e fúngicas. 
A neutropenia pode ser causada por (1) granulopoiese inadequada ou 
ineficaz ou (2) aumento da destruição ou do sequestro de neutrófilos 
na periferia. Observa-se granulopoiese inadequada ou ineficaz nas 
seguintes condições: 
• Supressão de células-tronco hematopoiéticas, nessas condições, a 
granulocitopenia é acompanhada por anemia e trombocitopenia. 
• Supressão de precursores comprometidos com a linhagem 
granulocítica por exposição a certos medicamentos. 
• Doenças associadas à hematopoiese ineficaz, como, em que os 
precursores defeituosos morrem na medula. 
• Condições congênitas raras, em que os defeitos hereditários em 
genes específicos prejudicam a diferenciação granulocítica. 
A destruição acelerada ou o sequestro de neutrófilos ocorrem nas 
seguintes situações: 
• Lesão imunomediada dos neutrófilos, que pode ser idiopática, 
associada a um distúrbio imunológico bem definido ou causada pela 
exposição a medicamentos. 
• Esplenomegalia, em que o aumento do baço leva a sequestro de 
neutrófilos e neutropenia discreta, por vezes associada a anemia e, 
frequentemente, trombocitopenia. 
• Utilização periférica aumentada, que pode ocorrer nas infecções 
causadas por bactérias, fungos ou riquétsias. 
A causa mais comum de agranulocitose é a toxicidade por 
medicamentos. Certos medicamentos empregados no tratamento de 
câncer produzem agranulocitose de modo previsível e relacionado 
com a dose. Devido à supressão generalizada da medula óssea causada 
por esses medicamentos, a produção de hemácias e plaquetas também 
é afetada. A agranulocitose também pode ocorrer como uma reação 
idiossincrásica a uma grande variedade de agentes. Em alguns 
pacientes com neutropenia idiopática adquirida, detectam-se 
autoanticorpos dirigidos contra antígenos específicos de neutrófilos. 
A neutropenia grave também pode ocorrer em associação com 
proliferações monoclonais de linfócitos granulares grandes (o que é 
chamado de leucemia LGL). O mecanismo dessa neutropenia não é 
claro; a supressão de progenitores granulocíticos por produtos da 
célula neoplásica (em geral, uma célula T citotóxica CD8+) é 
considerado o mais provável. 
Os sintomas e sinais de neutropenia estão relacionados à infecção e 
incluem mal-estar, calafrios e febre, com frequência seguidos por 
notável fraqueza e fatigabilidade. Com a agranulocitose, as infecções 
são frequentemente dominantes e podem causar morte dentro de horas 
a dias. As infecções graves são mais prevalentes quando a contagem 
de neutrófilos está abaixo de 500 por mm3. Como as infecções são 
muitas vezes fulminantes, os antibióticos de amplo espectro devem 
ser rapidamente administrados sempre que os sinais ou sintomas 
surgirem. 
A neutropenia é uma manifestação comum de defeitos da medula 
óssea associados com a redução de eritrócitos e plaquetas, tendo como 
possíveis causas a anemia aplásica, leucemia, mielodisplasia, anemia 
megaloblástica e tratamentos quimioterápicos, dentre outras. 
Estima-se que 10-50% dos pacientes com tumores sólidos, e >80 % 
dos portadores de neoplasias hematológicas, desenvolverão febre em 
pelo menos um episódio de neutropenia ao longo do tratamento 
quimioterápico. Nos últimos 40 anos, grandes esforços foram feitos 
no sentido de sistematizar a prevenção e tratamento das infecções nos 
pacientes neutropênicos com câncer. A base de tais condutas consiste 
no uso empírico de antimicrobianos de amplo espectro, levando em 
conta os germes mais provavelmente envolvidos. 
• Diagnóstico e Patogenia: 
Segundo os guidelines atuais, neutropenia é uma contagem de 
neutrófilos <500cél/microL ou <1.000cél/microL com previsão de 
queda para menos de 500cél/microL nas próximas 48h. Uma 
contagem <100cél/microL é considerada “neutropenia profunda” para 
alguns autores. 
O paciente neutropênico recebe o diagnóstico de neutropenia febril 
quando sua temperatura oral for > 38.3°C (medida única) ou ≥38°C 
por mais de 1h. Como a temperatura oral é 3 a 4 décimos maior do 
que axilar, podemos aceitar como limiar de febre uma temperatura 
axilar >37,8ºC para o diagnóstico. Contudo, mesmo na ausência de 
febre, alguns pacientes netropênicos devem ser abordados como se 
estivessem com neutropenia febril, desde que existem indícios 
clínicos de infecção (ex.: dispnéia, hipotensão arterial, hipotermia 
etc.), demandando o imediato início de antibioticoterapia empírica. 
Pelo rastreio microbiológico, apenas 10-25% têm hemocultura 
positiva (bacteremia). Atualmente, as bactérias mais encontradas são 
os Staphylococcus coagulase-negativos. 
Na neutropenia prolongada (>7 dias), o risco de infecções fúngicas 
aumenta, inicialmente por “leveduras” da microbiota intestinal e 
posteriormente “bolores” inalados. 
• Avaliação Inicial: 
Na história clínica e o exame físico é particularmente importante o 
exame da pele, orofaringe, região perianal, pulmão, abdome, sítios 
cirúrgicos e de venóclise. 
• Avaliação Laboratorial: 
1. Pelo menos 2 sets de hemocultura de sítios diferentes (cada set de 
20ml divididos em 1 frasco para aeróbio e outro para anaeróbico). 
2. Hemograma, Uréia, Creatinina, eletrólitos, Aminotrasferases e 
Bilirrubinas. 
Exames adicionais, como raios X de tórax e culturas específicas 
deverão ser solicitados se houver sinais e sintomas sugestivos de 
infecções nesses locais. 
• Estratificação de Risco: 
Atualmente, se recomenda que o primeiro passo na abordagem do 
neutropênico febril seja a estratificação de risco. Esta pode ser feita 
por um método puramente clínico ou por um escore de risco MASCC, 
especificamente projetado e validado para tal. 
1) Alto Risco: QUALQUER UM dos critérios abaixo. Tais indivíduos 
devem ser internados no hospital para tratamento IV. 
a) Expectativa de neutropenia por mais de 7 dias; 
b) Disfunções orgânicas crônicas, DPOC, IRC, cirrose hepática, etc; 
c) Alterações agudas da homeostase; 
d) Sintomas gastrointestinais compatíveis com mucosite intensa; 
e) Sinais de infecção em cateter venoso profundo; 
2) Baixo Risco: deve preencher TODOS os requisitos listados abaixo. 
Tais indivíduos podem ser manejados com tratamento VO ou IV. 
a) Expectativa de neutropenia inferior a 7 dias; 
b) Ausência de todos os critérios listados no Alto Risco. 
A SLT é uma emergência oncológica metabólica provocada por uma 
lise celular aguda com liberaçãode produtos intracelulares (ácido 
úrico, fosfato, cálcio, potássio) prejudicando a homeostase, está muito 
associada ao efeito do tratamento quimioterápico e radioterápico, mas 
também pode ser espontânea. Esse termo refere-se à síndrome sem 
relação com terapia citotóxica. Anteriormente era muito relacionada 
às malignidades hematológicas e as leucemias linfoblásticas agudas, 
nos últimos anos vêm sendo observada em tumores sólidos. O 
tratamento de melanomas metastáticos também pode provocar a 
incidência da síndrome. Acredita-se que sua ocorrência deve-se ao 
aumento da disponibilidade da terapia citotóxica e ausência da 
utilização da profilaxia para a síndrome. Não há até esse momento 
uma classificação universalmente aceita para a SLT. 
Além dos fatores de risco relacionados aos tumores, tamanho, grande 
dispersão metastática e orgânica, envolvimento da medula óssea, 
sensibilidade a terapia metastática, fases da terapia com alta 
intensidade do efeito citotóxico o estado de saúde prévio do paciente 
também é um fator de risco para o desenvolvimento da DLT13. 
Pacientes em vigência de desidratação, hipotensos, com nefropatias 
prévias, oligúria, urina ácida, relacionam-se com risco aumentado 
para o desenvolvimento da SLT. 
As manifestações da SLT18 são mais frequentes, 48 a 72h depois do 
início do tratamento do câncer. A hipercalemia costuma ser a 
manifestação mais precoce da síndrome. 
Um perfil bioquímico e ácido básico é essencial: sódio, cloro, fosfato, 
potássio, bicarbonato, gasometrias, ácido úrico, creatinina, 
desidrogenase lática. Exames de imagem serão solicitados conforme 
particularidades da anamnese radiografias de tórax, tomografias de 
abdômen e peritônio (caso haja lesão renal aguda). Seguimento com 
destaques para monitorização cardíaca e de débito urinário. 
• Hiperurecemia: 
Normalmente inicia-se 48 a 72h e é causada pelo aumento do 
catabolismo de ácidos nucléicos e liberação de metabólitos da purina 
pela lise celular provocada pela quimioterapia. A via final é a 
metabolização da xantina pela xantina oxidase em ácido úrico. A 
excreção normal diária de ácido úrico é renal em torno de 500 mg, no 
pH tubular (5,0), é muito pouco solúvel e pode formar cristais 
provocando obstruções com razão ácido úrico creatinina maior que 1. 
• Hipercalemia: 
Acredita-se que devido ao estresse sobre o metabolismo celular além 
da quimioterapia e ou radioterapia e diminuições dos níveis de ATP 
haja extravasamento precoce de potássio celular antes de a lise celular 
ser completada. Por esse motivo a elevação precoce dos níveis de 
potássio sérico muito antes (12 a 24h depois da quimioterapia) das 
elevações de fosfato. Suas elevações são consideradas as 
consequências mais ameaçadoras da síndrome podendo levar a 
arritmias cardíacas e morte súbita. 
• Hiperfosfatemia: 
As células tumorais contêm uma quantidade de fosfato muito superior 
às células normais. Por isso com sua degradação aguda provocada 
pela quimioterapia elevam-se muito os níveis desse eletrólito na SLT 
(24 a 48h depois da quimioterapia). Está relacionada com a lesão renal 
aguda pela precipitação com cálcio no túbulo renal. 
• Hipocalcemia: 
É um distúrbio metabólico que tem relação direta com a 
hiperfosfatemia assumindo valores muito baixos quando se precipita 
com o fosfato. Sintomas neurológicos (convulsões, tetania) e 
cardíacos (arritmias) são comuns. 
É o tempo desde o diagnóstico do paciente até sua morte por qualquer 
etiologia. 
É o tempo desde o diagnóstico até a recorrência do tumor (local ou a 
distância) ou morte por qualquer etiologia. 
• KUMAR, V. Robbins: bases patológicas. 9ªed. Rio de Janeiro: 
Elsevier, 2016. Capítulo 6: páginas 195 e 196 Capítulo 13: páginas 
599 a 603(Proliferações reativas de leucócitos) Capítulo 13: páginas 
606, 608 a 618, 627 a 630. 
• Capítulo – Cânceres tratamento Câncer– Harrison – versão PDF PDF 
– páginas 2347 a 2349 
• http://docs.bvsalud.org/biblioref/2018/03/881620/neutropenia-
febril.pdf (até antes de tratamento) 
• http://files.bvs.br/upload/S/1679-1010/2013/v11n2/a3569.pdf 
• Resumos da Med. 
http://docs.bvsalud.org/biblioref/2018/03/881620/neutropenia-febril.pdf
http://docs.bvsalud.org/biblioref/2018/03/881620/neutropenia-febril.pdf
http://files.bvs.br/upload/S/1679-1010/2013/v11n2/a3569.pdf