GRADE: Classificação de Evidências

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GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and
Evaluations) Classificação de Recomendações, Avaliação, Desenvolvimento e 
Análises] 
GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluations) [Classificação de 
Recomendações, Avaliação, Desenvolvimento e Análises] 
E um arcabouço transparente para desenvolver e apresentar resumos de evidências que proporcionam uma
abordagem sistemática para fazer recomendações de prática clínica.
É a ferramenta mais adotada para classificar a qualidade da evidência e para fazer recomendações, com mais de
100 organizações do mundo inteiro endossando oficialmente a iniciativa GRADE.
Como funciona?
Como funciona?
Primeiro, os autores decidem qual é a questão clínica, incluindo a população à qual ela se aplica, duas ou mais 
alternativas e os desfechos que interessam mais aos que se deparam com a decisão.
Um estudo – de preferência uma revisão sistemática– fornece a melhor estimativa do tamanho do efeito de cada 
desfecho, em termos absolutos (por exemplo, uma diferença no risco).
Depois, os autores classificam a qualidade da evidência, que é mais bem aplicada a cada desfecho, pois a 
qualidade da evidência costuma variar entre os desfechos.
Uma classificação GRADE da qualidade geral pode ser aplicada a um corpo de evidências nos desfechos, 
geralmente tomando a menor qualidade de evidência de todos os desfechos que são fundamentais para a tomada 
de decisão.
A GRADE tem quatro níveis de evidência – também conhecidos como certeza na evidência ou qualidade da 
evidência
Classificações de certeza da GRADE
NÍVEIS DE EVIDÊNCIA: DEFINIÇÕES, IMPLICAÇÕES E FONTES DE INFORMAÇÃO
Nível Definição Implicação Fontes de informação
Alto
Há uma forte confiança
de que o verdadeiro
efeito esteja próximo do
efeito estimado.
É improvável que estudos adicionais 
modifiquem a confiança na estimativa do 
efeito.
Estudos clínicos randomizados bem
delineados com amostra representativa.
Estudos observacionais bem delineados
com achados consistentes.
Moderado
Há uma confiança
moderada no efeito
estimado.
Estudos futuros podem ou não modificar 
a confiança na estimativa do efeito, 
inclusive alterando a estimativa.
Estudos clínicos randomizados com
limitações leves.
Estudos observacionais bem delineados
com achados consistentes.
Baixo
A confiança no efeito é 
limitada.
Estudos futuros provavelmente terão 
um impacto importante na confiança na 
estimativa do efeito global.
Estudos clínicos randomizados com
limitações moderadas.
Estudos observacionais comparativos
(casos-controle e coortes).
Muito baixo
A confiança na estimativa
do efeito é muito
limitada. Há um
importante grau de
incerteza nos resultados.
Qualquer estimativa do efeito é incerta.
Estudos clínicos randomizados com
limitações graves.
Estudos observacionais comparativos com
limitações.
Estudos observacionais não comparativos.
Opiniões de especialistas.
Fonte: Adaptado de Brasil (2014
O sistema GRADE classifica a importância relativa 
dos desfechos em uma escala de 1 a 9, dividindo-os 
em três categorias 
Desfechos críticos para o processo de decisão;
Desfechos importantes para o processo de decisão;
Desfechos pouco importantes para o processo de decisão.
A definição dos tipos de desfechos (crítico, importante ou pouco
importante) é essencial no processo de desenvolvimento de
recomendações e possibilita a hierarquia dos desfechos
avaliados, assim como uma avaliação mais pragmática do
balanço entre riscos e benefícios.
A GRADE é subjetiva
A GRADE é subjetiva
A GRADE não pode ser implementada mecanicamente – necessariamente há uma quantidade considerável de 
subjetividade em cada decisão. Seria razoável que duas pessoas avaliando o mesmo corpo de evidência 
chegassem a conclusões diferentes a respeito de sua certeza. 
O que a GRADE oferece é um arcabouço reprodutível e transparente para classificar a certeza na evidência.
O que torna uma evidência mais incerta? 
Níveis de evidência
A partir da classificação inicial, critérios são definidos e o
julgamento desses aspectos permitem reduzir ou elevar o nível de
evidência.
Os fatores responsáveis pela redução no nível de evidência são:
• Limitações metodológicas (risco de viés)
• Inconsistência
• Evidência indireta
• Imprecisão
• Viés de publicação
Risco de viés
Domínios GRADE para reduzir a classificação
Risco de viés
O viés ocorre quando os resultados de um estudo não representam a realidade devido às limitações 
inerentes no desenho ou conduta de um estudo. Na prática, é difícil saber até que ponto os possíveis 
vieses influenciam os resultados e, portanto, a certeza é mais baixa nos efeitos estimados se os estudos 
que informam estes efeitos estimados puderem estar enviesados. 
A GRADE é usada para classificar o corpo de evidências a nível do desfecho e não a nível do estudo. 
FATORES LIMITANTES CONFORME O DELINEAMENTO DOS ESTUDOS
Estudos clínicos randomizados Estudos observacionais
Ausência de sigilo de alocação ou randomização 
inadequada. Ausência de cegamento.
Seguimento incompleto ou perda de seguimento dos 
pacientes randomizados ou ausência de análise estatística 
adequada (p. ex., por intenção de tratar [intention-to-
treat]).
Relato seletivo de desfechos (p. ex., relato incompleto ou 
ausente de alguns desfechos com base nos resultados do 
estudo).
Interrupção precoce do estudo.
Utilização de medidas de desfecho sem validação (p. ex., 
desfecho relatado pelo paciente).
Fontes de financiamento do estudo com presença de 
conflitos de interesse.
Seleção e inclusão inadequada dos participantes (p. ex., 
pareamento inadequado em estudos de casos-controle, 
seleção de grupos expostos e não expostos em estudos de 
coorte a partir de diferentes populações).
Ausência de cegamento.
Falhas no controle das variáveis de confundimento (p. ex., 
ausência de medidas acuradas para os fatores 
prognósticos conhecidos, pareamento ou ajuste 
inadequado na análise estatística dos fatores). 
Seguimento incompleto.
Inconsistência
Inconsistência
A certeza em um corpo de evidências é mais alta quando existem vários estudos que mostram efeitos
consistentes. Quando se considera se a certeza deve ou não ser classificada para baixo pela inconsistência, os
autores devem inspecionar a semelhança das estimativas pontuais e a sobreposição de seus intervalos de
confiança, bem como os critérios estatísticos para a heterogeneidade.
Inconsistência
• O julgamento da inconsistência é baseado na similaridade das
estimativas de efeito, na sobreposição dos intervalos de confiança e
em critérios estatísticos, como o I2
• Efeitos de subgrupo devem ser interpretados com cuidado,
devendo ser baseados em hipóteses determinadas a priori, com
direção de efeito definida, plausibilidade biológica e principalmente
se referendada por outros estudos.
Inconsistência
Diversos critérios podem nos auxiliar no julgamento
sobre a inconsistência entre os estudos, entre eles:
• Diferenças elevadas nas estimativas dos efeitos (ex.:
risco relativo) dos estudos individuais;
• Sobreposição dos intervalos de confiança;
• Inconsistência (I2 ) e teste de inconsistência (TI2 ) e do
teste de heterogeneidade [TG1].
Evidencia indieta
A evidência é mais certa quando os estudos comparam diretamente as intervenções pertinentes na população 
de interesse e divulgam o(s) desfechos(s) fundamentais para a tomada de decisão. A certeza pode ser avaliada 
para baixo se os pacientes estudados forem diferentes daqueles aos quais a recomendação se aplica. 
Evidência indireta
A evidência pode ser considerada indireta por quatro 
motivos, e os exemplos são apresentados no Quadro 8.
• População: os participantes avaliados nos estudos não 
representam adequadamente a população de interesse (ex.: 
gravidade diferente). 
• Intervenção: as intervenções avaliadas nos estudos 
diferem daquelas de interesse (ex.: diferentes doses de um 
fármaco, ou diferentes técnicas psicoterápicas).Imprecisão
A abordagem GRADE para classificar a imprecisão se concentra no intervalo de confiança de 95% em torno da
melhor estimativa do efeito absoluto. A certeza é mais baixa se a decisão clínica tender a ser diferente, se o
verdadeiro efeito estiver na extremidade superior versus na inferior do intervalo de confiança. Os autores
também podem optar por reduzir a classificação da imprecisão se o feito estimado vier de apenas um ou dois
estudos pequenos ou se ocorreram poucos eventos.
Imprecisão
• O principal critério utilizado pelo sistema GRADE para julgar a precisão das
estimativas é a amplitude do intervalo de confiança de 95%;
• Idealmente, o intervalo de confiança a ser avaliado é o referente ao efeito absoluto,
e não ao relativo;
• Quando observamos magnitude de efeito, baseado em um pequeno número de
eventos, pode-se considerar reduzir o nível de evidência, mesmo se o intervalo de
confiança for aparentemente estreito.
Viés de publicação
O viés de publicação talvez seja o mais irritante dos domínios GRADE, pois exige que se façam inferências sobre 
evidências ausentes. Vários métodos estatísticos e visuais são úteis na detecção do viés de publicação, apesar 
de terem graves limitações. O viés de publicação é mais comum com dados observacionais e quando a maior 
parte dos estudos publicados é financiada pela indústria. 
Viés de publicação
• A não publicação de estudos com resultados “negativos”, quando parece ser uma
prática frequente. O pesquisador deve suspeitar de viés de publicação quando os
estudos são uniformemente pequenos, em especial quando em sua maioria possuem
conflitos de interesse importante (por exemplo, patrocínio da indústria
farmacêutica);
• A avaliação empírica de padrão de resultados (por exemplo, gráfico em funil) pode
sugerir viés de publicação, no entanto deve ser interpretado com cautela.
Viés de publicação
Entre os principais fatores que devemos considerar na avaliação
de viés de publicação estão:
Critérios estatísticos e gráficos podem indicar possibilidade de
viés de publicação. Entre os mais utilizados estão a inspeção
visual do gráfico em funil (funnel plot) e o teste de Egger..
É esperado que estudos maiores apresentem medida de efeito
mais próxima ao efeito real da intervenção, enquanto estudos
menores apresentem resultados variáveis, podendo, pelo acaso,
apresentar efeito superior ou inferior ao efeito real, esperando que
essa distribuição de estudo seja simétrica.
Níveis de evidência
Adicionalmente, caso o nível não tenha sido rebaixado devido
aos fatores acima apresentados, a evidência procedente de
estudos observacionais pode ser elevada considerando três
fatores:
• Grande magnitude de efeito;
• Gradiente dose-resposta;
• Fatores de confusão residuais, os quais aumentam a
confiança na estimativa.
GUYATT, G. H. et al. Journal of Clinical Epidemiology. 2011.
Grande Magnitude de Efeito 
Para determinadas intervenções (por exemplo, adrenalina para prevenir
mortalidade em anafilaxia, ou insulina para prevenir mortalidade em
cetoacidose diabética), os profissionais de saúde estão, corretamente,
confiantes de sua efetividade.
Assim, nesses casos onde há redução dramática na incidência de um
desfecho, ocorrendo em um intervalo curto de tempo após a
intervenção, o nível de evidência deve ser considerado alto, mesmo caso
a evidência tenha origem a partir de estudos observacionais.
Presença de gradiente dose-resposta
• A presença de gradiente dose-resposta é um achado que reforça a
probabilidade da ocorrência de relação causa-efeito, assim
aumentando a confiança na estimativa.
• Dessa forma, frente a um consistente aumento do efeito associado a
um aumento na exposição, a evidência do efeito torna-se mais robusta
Fatores de confusão residuais que aumentam 
a confiança na estimativa
Estudos observacionais com forte rigor metodológico
irão contabilizar, de forma acurada, fatores associados
com os desfechos de interesse, e conduzir análise
ajustando para diferenças desses fatores entre os grupos
de intervenção e controle.
Fatores de confusão residuais que aumentam 
a confiança na estimativa
A razão principal para considerar estudos observacionais com nível de
evidência inicialmente baixo é que os fatores não mensurados ou
desconhecidos provavelmente não estejam adequadamente balanceados
entre os diferentes grupos, ao contrário do que acontece com o uso de
randomização, o que se caracteriza como confundimento residual.
Força de recomendação
A força da recomendação expressa a ênfase para que seja
adotada ou rejeitada uma determinada conduta, considerando
potenciais vantagens e desvantagens. São consideradas
vantagens os efeitos benéficos na melhoria na qualidade de vida,
aumento da sobrevida e redução dos custos.
São consideradas desvantagens os riscos de efeitos adversos, a
carga psicológica para o paciente e seus familiares e os custos
para a sociedade. O balanço na relação entre vantagens e
desvantagens determina a força da recomendação.
Força de recomendação
A força da recomendação (forte ou fraca) pode ser a favor ou
contra a conduta proposta. Geralmente, esse processo é
realizado no desenvolvimento de diretrizes clínicas e pareceres
técnicos, podendo ser específicas para o cenário avaliado (por
exemplo, condicionadas à disponibilidade de recursos).
Termos de risco
RA (risco absoluto) = o número de eventos (bons ou ruins) em grupos tratados ou controle, dividido pelo número 
de pessoas naquele grupo
RAC = o RA de eventos no grupo-controle
RAT = o RA de eventos no grupo de tratamento
RRA (redução do risco absoluto) = RAC – RAT
RR (risco relativo) = RAT/RAC
RRR (redução do risco relativo) = (RAC – RAT)/RAC
RRR = 1 – RR
NNT (número necessário para tratar) = 1/RRA
Exemplos
•RR de 0.8 significa um RRR de 20% (significando uma redução de 20% no risco relativo do resultado especificado 
no grupo de tratamento em comparação com o grupo-controle).
•Em geral, a RRR é constante em vários riscos absolutos. Mas a RRA é maior e o NNT menor em pessoas com 
maiores riscos absolutos.
•Se o RA de AVC de uma pessoa, estimado a partir de sua idade e outros fatores de risco, é de 0.25 sem 
tratamento, mas cai para 0.20 com o tratamento, a RRA é de 25% – 20% = 5%. A RRR é (25% – 20%) / 25% = 20%. 
O NNT é 1/0.05 = 20.
•Em uma pessoa com um RA de AVC de apenas 0.025 sem tratamento, o mesmo tratamento ainda produzirá uma 
RRR de 20%, mas o tratamento reduzirá seu RA de AVC para 0.020, dando um RRA muito menor de 2.5% – 2% = 
0.5% e um NNT de 200.
Diferença significante
•Se o RR (o risco relativo) ou a RC (razão de chances) = 1, ou o IC (intervalo de confiança) = 1, então não há diferença 
significativa entre os grupos de tratamento e controle.
•Se o RR >1 e o IC não incluir 1, há maior probabilidade significativa de eventos no grupo de tratamento do que no 
grupo-controle.
•Se o RR <1 e o IC não incluir 1, há menor probabilidade significativa de eventos no grupo de tratamento do que no 
grupo-controle.
Nota
•Para expressar decimais como porcentagens, multiplique por 100.