CITOGENÉTICA CLÍNICA

Prévia do material em texto

20
GENÉTICA:
 Prof. Andreia E. Moreira
1) Conceitos Básicos em Genética
Genética é o estudo dos genes, sua estrutura e como eles são transmitidos.
Todos os organismos originados de reprodução sexuada herdam de seus pais, além das características básicas de sua espécie, as características básicas de seus familiares. Isto constitui a herança biológica ou hereditariedade. 
Na realidade o que é herdado não são propriamente as características, mas as “receitas” para produzi-las. Essas receitas são os genes. Um gene é um segmento da molécula de DNA onde está escrita a informação para a produção de uma proteína, ou seja, são as regiões codificadoras do DNA. O local onde o gene ocupa no cromossomo é denominado lócus gênico. Cromossomos são moléculas de DNA associadas a proteínas histonas. Na espécie humana existem 46 cromossomos, dos quais 44 são cromossomos autossomos (iguais em ambos os sexos- par 1 ao 22) e 2 são cromossomos sexuais: XX na mulher e XY no homem (também chamados heterossomos).
Figura 1. Relação entre DNA, cromossomos e genes.
As proteínas são as principais macromoléculas do organismo. Quando se olha um organismo o que se vê é ou proteína ou o que foi feito por uma proteína. Por exemplo, em um dos cromossomos humano existe um segmento de DNA, o gene da hemofilia, com a informação para a produção do fator de coagulação do sangue, fator cuja ausência determina a hemofilia (doença onde ocorre falha na coagulação do sangue).
Figura 2. Aumentos sucessivos enfocando o material genético do organismo.
Mutações nos genes podem levar a variação genética ou podem ocasionar perda de função, neste caso levando a alguma alteração genética ou doença. É o caso por exemplo do gene para o a produção da enzima tirosinase, que converte tirosina em melanina, localizado no cromossomos 14. Uma mutação nesse gene ocasionou a perda da função da enzima. O indivíduo que porta dois alelos mutados não será capaz de produzir melanina e apresentará ausência de pigmentação, uma condição conhecida como albinismo. 
			+ 				= Aa
Função
 a
Proteína não funcional
 A
Proteína funcional
AA 					Aa 				 aa
Figura 3: Base Molecular do albinismo.
CITOGENÉTICA CLÍNICA
A Citogenética envolve o estudo dos cromossomos. A Citogenética Clínica lida com o diagnóstico de doenças genéticas. Para estudo da citogenética é utilizado o exame cariótipo, no qual são obtidos e analisados todos os cromossomos de uma célula de um indivíduo, podendo ser percebidas alterações numéricas e estruturais nesses cromossomos. 
Os cromossomos humanos apresentam a seguinte estrutura:
Em relação a posição dos centrômeros, os cromossomos podem ser classificados como metacêntricos, submetacêntricos, telocêntricos e acrocêntricos. Na espécie humana, não há cromossomos desse último tipo citado.
Um esquema de cariótipo humano normal pode ser representado na figura abaixo:
Os distúrbios cromossômicos constituem uma categoria importante de doenças genéticas, responsável por uma grande proporção de todo o desperdício reprodutivo, malformações congênitas e retardamento mental.
As anormalidades cromossômicas são responsáveis por mais de 60 síndromes identificáveis.
Estima-se que afetem: 0,7% dos nascimentos vivos, 2% de gestações em mulheres com mais de 35 anos, 50% dos abortos espontâneos no lº trimestre e 20% dos abortos no 2º trimestre.
As anormalidades dos cromossomos podem ser numéricas ou estruturais, podem envolver um ou mais autossomos, cromossomos sexuais ou ambos.
As alterações numéricas são de dois tipos: 
1-Euploidias: - originam células com número de cromossomos múltiplos do número haplóide (indivíduos podem ser haplóide, diplóides, triplóides, tetraplóides,etc.);
- alteram todo o genoma;
- são raras em animais e comuns nas plantas;
- são incompatíveis com a vida (existem natimortos e abortos 3n e 4n );
2-Aneuploidias: originam células onde há falta ou excesso de algum cromossomos;
- causas: a) anomalias ocorridas na meiose ou nas mitoses do zigoto;
 b) agentes físicos (radiações); químicos (drogas, inseticidas, herbicidas, antibióticos); biológicos (vírus, dieta, idade dos pais).
c) A idade materna é o principal fator de risco para alguns tipos de aneuploidias. Ex: Síndrome de Down
Cariótipo Normal: Homem
Aneuploidias Autossômicas
- as mais comuns são as trissomias;
- a falta de qualquer um dos autossomos impossibilita a sobrevivência das células afetadas;
- abortos são encontrados exibindo falta de algum autossomo;
- as trissomias mais freqüentes são as dos pares 21, 18 e 13.
- São mais letais do que as aneuploidias dos cromossomos sexuais pois nos autossomos estão presentes essenciais para a sobrevivênvia.
SÍNDROME DE DOWN
- É a aneuploidia mais comum na espécie humana (7:1000 nascimento)
- 95% dos casos encontrados apresentam trissomia completa do cromossomo 21 (cariótipo: 47,xx ou xy, + 21).
- o excesso de genes é responsável pelas características clínicas: 
Inteligência inferior (QI 30 a 60)
 Baixa estatura
 Estrabismo
Hipotonia: tônus muscular reduzido
 Orelhas pequenas com implantação baixa
 Boca fica aberta, mostrando língua grande cheia de sulcos: Macroglossia ou mandíbula menor do que o normal.
 Mão curtas e largas com uma única prega palmar transversa (linha simiesca) 
 Pregas epicânticas e fendas palpebrais elevadas (“mongolismo”)
 Doença cardíaca congênita 
Figura 4: Características Fenotípicas de um indivíduo portador de Síndrome de Down.
Os portadores de SD com de fenótipos mais leves na maioria dos casos são mosaicos ( 2n=46 e/ou 47 ), originados por uma não disjunção mitótica originando células com 46 cromossomos e células com 47 cromossomos que se misturam no organismo.
Cariótipo de um Down com trissomia completa do cromossomo 21:
 
Do ponto de vista citológico podem ser reconhecidos 3 tipos de SD:
 Triplo 21: o indivíduo é trissômico para o autossomo 21 (47 cromossomos – 92,5%). Esta geralmente relacionada com a idade materna, 80% dos casos são nascidos de mães com mais de 35 anos.
 Translocação: o 21 liga-se a um outro autossomo (grupo D), geralmente aceito como o 14 (46 cromossomos): Translocação Robertsoniana, forma-se um cromossomo denominado Philadelphia que é transmitido de geração a geração. È a SD familiar, que pode ocorrer em filhos de mães com idade abaixo de 35 anos.
Mosaicismo: não disjunção nas divisões mitóticas iniciais do embrião, formando um mosaico de células normais e células aneuploides.
Figura 5. Esquema demonstrando a herança da translocação robertsoniada causadora da S. de Down
Figura 6. Esquema demostrando a ocorrência de Mosaicismo
	A idade materna esta correlacionada positivamente com a ocorrência de Síndrome de Down, devido a ocorrência da não disjunção dos cromossomos na meiose dos óvulos maternos. Isso ocorre porque na mulher os óvulos estão formados já na ocasião do nascimento, e completam a meiose em cada ovulação, envelhecendo portanto com a mãe e apresentando maior risco de sofrer não disjunção cromossômica, formando óvulos com um cromossomo a mais ou a menos, aumentando o risco das aneuploidias em geral.
SÍNDROME DE PATAU – Trissomia do 13
Cariótipo:47,XX ou XY , + 13
- freqüência: 1: 20.000 (nascidos vivos)
- trissomia do cromossomo 13.
- malformações causam morte precoce (até o 3º mês após o nascimento).
- 40% dos naecimentos esta correlacionado com a idade materna (mais de 35 anos ).
- características: cabeça pequena, olhos pequenos ou ausentes e extremamente afastados, orelhas deformadas e baixamente implantadas, polidactilia, pescoço curto, anomalias cardíacas renais e sexuais, lábio e palato fendidos (lábio leporino).
SÍNDROME DE EDWARDS – Trissomia do 18
Cariótipo:47,XX ou XY , + 18
- freqüência: 1:8000
- trissomiado cromossomo 18.
- anomalias severas- 90% dos afetados morrem antes do 6º mês ou até um ano de idade.
- características: escasso desenvolvimento físico e mental, crânio alongado, boca pequena e triangular, orelhas deformadas, com implantação baixa, defeitos cardíacos, atrofia dos ossos dos pés e unhas, dedo indicador longo. Mãos ficam cerradas de modo característico, Pés em forma de “cadeira de balanço” com calcanhar proeminente.
- Correlação com a idade materna
Aneuploidias Sexuais
	
Envolve excesso ou perdas de cromossomos sexuais. Em geral os indivíduos não são gravemente afetados e passam despercebidos na população. Quanto maior o número de cromossomos a mais, maior as anomalias fenotípicas.
 
SINDROME DE TURNER
Cariótipo : 45,X ou 45, X0 (SEXO FEMININO)
- freqüência: 1: 4000
causas : -perda de cromossomo sexual na meiose
 -perda de um desses cromossomos na mitose do embrião, formando indivíduos mosaicos de células X com células XX e que apresentam uma aparência feminina normal.
 - 97% abortados
 características: -disgenesia gonadal (ovários atrofiados e desprovidos de folículos);
- estéreis (não menstruam);
 -não desenvolvem características sexuais secundárias (não produzem estrógenos suficientemente)
; - orelhas grandes com implantação baixa;
 - aparência senil;
 - tórax largo;
 - nível intelectual inferior
 - Imaturidade emocional 
		 - Implantação baixa dos cabelos
SÍNDROME DE KLINEFELTER 
Cariótipo: 47, XXY 
- freqüência: l: 1000
- È A ANEUPLOIDIA DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS MAIS FREQUENTE.
- estéreis (mas apresentam ejaculação e ereção), testículos e pênis pequenos (não produzem espermatozóides), estatura elevada, pernas longas, pouca pilosidade, pouca barba (características sexuais secundárias subdesenvolvidas), crescimento das mamas (ginecomastia), voz feminina, leve diminuição no nível intelectual.
- outros cariótipos menos comuns: 48,XXYY , 48,XXXY, 49,XXXXY (nº de corpúsculos de Barr diferente ). Todos são referidos como Klinefelter
MULHER TRIPLO X: TRISSOMIA DO X
Cariótipo: 47,XXX
- freqüência: 1: 7000
- fenótipo normal (mulheres) e são férteis;
- podem exibir retardamento mental moderado.
- Tendência a esquizofrenia
- 48,XXXX (tetrassomia); 49,XXXXX (pentassomia)→ grau crescente de retardamento mental.
HOMEM DUPLO Y: Dissomia do Y
Cariótipo 47,XYY 
- freqüência 1: 1000
Estatura elevada (mais de 180 cm)
 Desempenho intelectual inferior (10 a 15% pontos abaixo da média)
 Déficits de atenção , hiperatividade e impulsividade
 Agressividade acentuada
 Problemas educacionais ou comportamentais 
 - 2% estão em instituições penais e hospícios
- caracteristicas: estatura elevada, desempenho intelectual inferior, relacionamento interpessoal difícil e imaturidade emocional.
OBSERVAÇÃO: 
Como pudemos observar pelas anomalias estudadas concluímos que os genes responsáveis pela nossa sobrevivência estão presentes nos autossomos. Assim as anomalias do autossomos causam mais morte e malformações do que as anomalias dos cromossomos sexuais.
Causas das Aneuploidias: Não disjunção dos cromossomos na meiose materna ou paterna formando gametas alterados (com 1 cromossomo a mais ou a menos), ou não disjunção nas mitoses iniciais do embrião, formando mosaicos.
ANORMALIDADES 
ESTRUTURAIS DOS CROMOSSOMOS
	
		As aberrações estruturais ocorrem por quebra cromossômica seguida de reconstituição numa combinação anormal.
		Mesmo quando a mudança não altera a forma ou o tamanho dos cromossomos podem ocorrer variações fenotípicas, evidenciando alterações na seqüência dos genes efeito de posição.
		Os rearranjos estruturais são definidos como:
Balanceados: se o conjunto de cromossomos possuir o complemento normal de informações genéticas (inversão,translocação).
Não balanceados: se houver informações a mais ou a menos o fenótipo provavelmente é anormal -afetam um só cromossomo(deleção,duplicação,cromossomo em anel,isocromossomo). 
REARRANJOS NÃO BALANCEADOS:
1. DELEÇÃO:
perda de um pedaço do cromossomo. Podem ser terminais ou intersticiais.
A porção perdida pode ou não conter o centrômero originando segmentos acêntricos que se perderão.
Efeito das deleções: depende da quantidade e da qualidade do material genético perdido podem ser danosas com conseqüências severas.
Ex. Síndrome do “miado do gato” - Choro: semelhante ao miado (alterações na laringe) deleção do braço curto de um dos cromossomos 5 (del 5 p-).
Criança com Cri-du-chat
Microdeleções: Síndromes de Prader-Willi e de Algelman
Imprinting resultante de uma deleção: se a deleção ocorrer no cromossomo 15 paterno, a criança apresentará a síndrome de Prader-Willi; se a deleção ocorrer no cromossomo 15 materno, a criança apresentará a síndrome de Angelman.
Síndrome Prader-Willi: obesidade, baixa estatura, mãos e pés pequenos, hipogonadismo e retardamento mental. Causa: deleção envolvendo a parte proximal do braço longo do cromossomo 15 (15q 11q 13) herdado do pai.
Síndrome Angelman ou Síndrome do “boneco feliz”: há uma deficiência da mesma região cromossômica, mas no cromossomo 15 herdado da mãe (15q 11q 13).
 
Síndrome de Prader Willi				Síndrome de Angelman
2. DUPLICAÇÃO
 -	presença de um pedaço do cromossomo em excesso 
São mais comuns e menos prejudiciais do que as deleções.
As duplicações apresentam um mecanismo evolutivo importante pois os genes duplicados podem, por mutações, originar novos genes com novas funções.
3. CROMOSSOMOS EM ANEL:
	- forma-se quando 2 extremidades de um mesmo cromossomo se rompem os fragmentos perdem-se e as 2 extremidades fraturadas soldam-se formando um anel.
4. ISOCROMOSSOMOS
	- durante a divisão celular, o centrômero se divide transversalmente e não no sentido longitudinal 2 cromossomos anormais com 2 braços iguais (Síndrome de Down:21+ 21+ Iso 21).
REARRANJOS BALANCEADOS:
	Quando o conjunto cromossômico possui o complemento normal de informação informações estão presentes, mas acondicionadas de modo diferente.
 Envolvem:
1- INVERSÃO:
é a ocorrência de 2 quebras em um cromossomo unifilamentoso durante a interfase e soldadura em posição invertida do fragmento ao restante do cromossomo.
		Pode ser: 
Pericêntrica: envolve a região do centrômero;
Paracêntrica: não envolve a região do centrômero.
		Não há perda e nem ganho (efeito de posição casos de esterilidade masculina: inversão no cromossomo Y).	
2. TRANSLOCAÇÃO:
envolve a troca de segmentos entre cromossomos não homólogos. 
		Tipos: 
 * Translocação recíproca: resulta da quebra de cromossomos não homólogos com troca recíproca de segmentos soltos (Leucemia Mielóide Crônica: t 9, 22);
 * Translocação Robertsoniana: envolve 2 cromossomos acrocêntricos que se fundem próximo à região do centrômero com perda dos braços curtos (fusão cêntrica): Síndrome de Down: 2 cromossomos acrocêntricos (D + G) - 21 + 21 + 14/21.