Hipersensibilidades tipo I, II, III e IV

Prévia do material em texto

Doenças de hipersensibilidades
● doenças de hipersensibilidade: distúrbios causados pelas respostas imunes
Causas
● respostas imunes
● autoimunidade: reações contra autoantígenos
○ falha dos mecanismos normais de autotolerância → reações de células T e células B contra as próprias células e
tecidos do indivíduo
● reações contra microrganismos excessivas ou se os microrganismos forem anormalmente persistentes (inflamação
grave, algumas com granulomas)
● reações contra antígenos ambientais não microbianos → quase 20% da população é anormalmente responsiva a uma
ou mais dessas substâncias → produzem IgE que causam doenças alérgicas
Mecanismos e classificação das reações de hipersensibilidade
● classificadas de acordo com o tipo de resposta imune e o mecanismo efetor responsável pela lesão celular e tecidual
Hipersensibilidade imediata (tipo I)
● causada por anticorpos IgE específicos para antígenos ambientais
● tipo mais prevalente
● alergia ou atopia → normalmente causadas pela
ativação de células Th2 produtoras de interleucina-4
(IL-4), IL-5 e IL-13, + pela produção de anticorpos
IgE que ativam mastócitos e eosinófilos e induzem
inflamação
Hipersensibilidade mediada por
anticorpos (tipo II)
● anticorpos IgG e IgM específicos para antígenos da
superfície celular ou da matriz extracelular podem
causar lesão tecidual → ativação do sistema
complemento → recrutamento de células
inflamatórias
● frequentemente órgão-específicas
● diagnóstico: geralmente se baseia na demonstração de anticorpos ou
de imunocomplexos na circulação ou depositados nos tecidos, além
das semelhanças clinicopatológicas com doenças experimentais que
se provaram ser mediadas por transferência adotiva de anticorpos
Doenças causadas por anticorpos contra células fixas e
antígenos teciduais
● opsonização e fagocitose: anticorpos + antígenos da superfície celular
→ opsonizar diretamente as células ou ativar o sistema complemento
→ produção de proteínas do complemento que opsonizam as células
○ células opsonizadas → fagocitadas → destruídas pelos fagócitos que expressam receptores para a porção Fc dos
anticorpos IgG e receptores para proteínas do complemento
○ principal mecanismo de destruição celular na anemia
hemolítica autoimune e na trombocitopenia autoimune
● inflamação:
○ anticorpos depositados nos tecidos → ativação do
complemento → liberação de produtos de clivagem (C5a e
C3a) → recrutam neutrófilos e macrófagos → expressam
receptores para Fc e receptores paracomplemento que ligam
anticorpos ou proteínas ligadas do complemento → leucócitos
são ativados pela sinalização dos receptores (particularmente
receptores Fc) + produtos de leucócitos (incluindo enzimas
lisossomais e espécies reativas de oxigênio) são liberados e
produzem lesão tecidual
○ ex.: glomerulonefrite
● funções celulares anormais: anticorpos + receptores celulares
normais/ outras proteínas → interfere na função desses
receptores ou proteínas → doença sem inflamação ou dano
tecidual
○ ex.: anticorpos específicos contra o receptor do hormônio
estimulador da tireoide ou contra o receptor nicotínico da
acetilcolina → doença de Graves e miastenia grave,
respectivamente
○ anticorpos específicos para o fator intrínseco (necessário para
absorção de vit. B12) → anemia perniciosa
● anticorpos que causam doenças específicas de células ou de tecidos são geralmente autoanticorpos produzidos
como parte de uma reação autoimune, mas, algumas vezes, são anticorpos específicos para microrganismos (reação
cruzada)
○ ex.: febre reumática (infecção estreptocócica) → anticorpos produzidos contra as bactérias reagem de forma
cruzada com antígenos do coração → depositam-se nesse órgão → inflamação e dano tecidual
Hipersensibilidade mediada por imunocomplexos (tipo III)
● anticorpos IgM e IgG específicos para antígenos solúveis no sangue + antígenos → complexo antígeno-anticorpo →
podem se depositar nas paredes dos vasos sanguíneos em vários tecidos → inflamação, trombose e lesão tecidual
● tendem a ser sistêmicas e afetam múltiplos órgãos e tecidos (tecidos e órgãos particularmente sensíveis: rins e
articulações)
● anticorpos + autoantígenos/ antígenos estranhos
● quantidade de imunocomplexos depositados nos tecidos é determinada pela natureza dos complexos e pelas
características dos vasos sanguíneos
● complexos antígeno-anticorpo são gerados durante as respostas imunes normais → somente causam doença
quando são produzidos em quantidades excessivas, não são eficientemente removidos e se depositam nos tecidos
● pequenos complexos tendem a se depositar nos vasos em maior proporção do que os grandes complexos
(geralmente fagocitados)
● imunocomplexos podem se depositar nos pequenos vasos de praticamente qualquer tecido → ativam leucócitos e
mastócitos → secretam citocinas e mediadores vasoativos → podem ampliar a deposição dos imunocomplexos nas
paredes dos vasos pelo aumento da permeabilidade vascular e do fluxo sanguíneo
● principal mecanismo de lesão tecidual: inflamação no interior das paredes dos vasos sanguíneos → ativação do
complemento e ligação de receptores Fc presentes nos leucócitos aos anticorpos dos complexos depositados
● lúpus eritematoso sistêmico (LES): doença
autoimune na qual complexos constituídos de
antígenos nucleares e anticorpos depositam-se nos
vasos sanguíneos dos glomérulos renais, pele e
muitos outros tecidos
● poliarterite nodosa: tipo de vasculite mediada por
imunocomplexos envolvendo artérias musculares de
calibre médio
○ complicação tardia da infecção viral, frequentemente associada ao vírus da hepatite B → complexos são
constituídos de antígenos virais e anticorpos
○ mesmo mecanismo da glomerulonefrite pós-estreptocócica
Modelos experimentais de doenças mediadas por imunocomplexos
Doença do soro
● antígeno proteico estranho → formação de anticorpos contro a antígeno
→ anticorpos + antígenos circulante → complexos → inicialmente:
removidos por macrófagos no fígado e no baço
● à medida que mais e mais complexos antígeno-anticorpo são formados
→ depositam-se em leitos vasculares → induzem inflamação rica em
neutrófilos (ativação do complemento pela via clássica + acoplamento a
receptores Fc em leucócitos)
● complexos frequentemente depositados em pequenas artérias,
glomérulos renais e sinóvia das articulações → manifestações
clínicas/patológicas mais comuns: vasculite, nefrite e artrite
● sintomas clínicos de curta geração + lesões se curam (a não ser que o
antígenos seja injetado novamente)
● doença do soro crônica: múltiplas injeções de antígeno → formação de complexos menores → se depositam nos rins,
nas artérias e nos pulmões
Reação de Arthus
● forma localizada de vasculite experimental
● injeção subcutânea de um antígeno em um animal previamente imunizado ou em um animal que tenha recebido uma
injeção intravenosa de anticorpos específicos para o antígeno → anticorpos circulantes ligam-se rapidamente ao
antígeno injetado → imunocomplexos → depositados nas paredes de pequenos vasos no local da injeção → vasculite
cutânea local + trombose dos vasos afetados → necrose tecidual
Hipersensibilidade mediada por células T (tipo IV)
● linfócitos T que induzem inflamação ou matam diretamente as células-alvo → lesão tecidual
○ em muitas doenças: ativação de células T auxiliares CD4+ → secretam citocinas → inflamação + ativação de
leucócitos (esp. neutrófilos + macrófagos)
○ linfócitos T citotóxicos (CTLs) → lesão tecidual
em algumas doenças
● principalmente: células T CD4 + das subpopulações
Th1 e Th17 → reações inflamatórias
Doenças causadas pela inflamação mediada
por citocinas
● inflamação imunomediada: células Th1 e Th17
secretam citocinas que recrutam e ativam
leucócitos
● células Th17: produzem IL-17 → recrutamento de
neutrófilos
● células Th1: produzem interferon-γ (IFN-γ) → ativa
macrófagos
● linfócitos T e células da imunidade inata (células dendríticas e macrófagos): produzem fator de necrose tumoral
(TNF) + quimiocinas → recrutamentoe ativação de muitos tipos de leucócitos
● neutrófilos e macrófagos recrutados e ativados → secreção de enzimas lisossomais e as espécies reativas de
oxigênio → lesão tecidual
● citocinas produzidas por linfócitos e macrófagos ativados → estimulam o recrutamento de mais leucócitos e a
inflamação → propagação da lesão
● células endoteliais vasculares nas lesões: podem expressar níveis aumentados de proteínas de superfície reguladas
por citocinas (moléculas de adesão e moléculas do MHC de classe II)
● inflamação associada a doenças mediadas por células
T normalmente é crônica → frequentemente produzem
fibrose como resultado da secreção de citocinas e de
fatores de crescimento por macrófagos e células T
● muitas doenças autoimunes órgão-específicas são
causadas pela ativação de células T autorreativas por
autoantígenos, levando à liberação de citocinas e
inflamação
● reações de células T específicas para microrganismos e outros antígenos estranhos também podem levar à
inflamação e à lesão tecidual
○ bactérias intracelulares (ex.: Mycobacterium tuberculosis) → fortes respostas de células T e de macrófagos →
inflamação granulomatosa e fibrose → destruição extensa do tecido e prejuízo funcional, tipicamente nos pulmões
● uma variedade de doenças cutâneas, chamadas sensibilidade de contato, resultam da exposição tópica a produtos
químicos e antígenos ambientais
○ ligação de produtos químicos a proteínas próprias, incluindo moléculas do MHC → neoantígenos → reações
inflamatórias
○ células T CD4 + e CD8 +: podem ser a fonte de citocinas nas reações de sensibilidade de contato
○ ex.: erupções cutâneas induzidas por hera venenosa e carvalho venenoso e e erupções cutâneas induzidas pelo
contato com metais (níquel e berílio) e erupções cutâneas causadas por respostas a fármacos terapêuticos
○ eczema: quando algumas dessas reações se tornam crônicas
Hipersensibilidade do tipo tardio (DTH)
● reação inflamatória clássica prejudicial mediada por citocinas resultante da
ativação de células T, particularmente das células T CD4 +
● se desenvolve tipicamente 24 a 48 horas após o desafio antigênico em indivíduos
previamente imunizados (sensibilizados)
○ 4 horas após injeção do antígeno em indivíduo sensibilizado → neutrófilos
acumulam-se em torno das vênulas pós-capilares no local da injeção
○ após 12 horas: local da injeção torna-se infiltrado por células T e monócitos
sanguíneos → células endoteliais que revestem essas vênulas tornam-se
intumescidas, exibem aumento de organelas biossintéticas, e os vasos
extravasam macromoléculas plasmáticas + escape de fibrinogênio dos vasos
sanguíneos para os tecidos circundantes → fibrina
○ deposição de fibrina + edema + acúmulo de células T e monócitos no espaço
extravascular → inchaço → endurecimento (18 horas após)
○ 24 a 48 horas depois: endurecimento máximo no local da injeção
● sensibilização → exposição posterior com o mesmo antígeno (desafio) → reação
● humanos podem ser sensibilizados para as reações de DTH por infecção
microbiana, por sensibilização de contato com produtos químicos e antígenos
ambientais, ou por injeção intradérmica ou subcutânea de antígenos proteicos
● ex.: antígeno proteico do Mycobacterium tuberculosis → derivado proteico purificado (PPD) → reação de tuberculina
quando é injetado em indivíduos previamente expostos ao M. tuberculosis
○ resposta positiva do teste cutâneo para tuberculina: indicador clínico amplamente utilizado para avaliar infecção
prévia ou ativa de tuberculose
● tradicionalmente considerada uma reação prejudicial Th1–mediada
● outras células T podem contribuir para a inflamação
○ em algumas lesões de DTH: neutrófilos são proeminentes, sugerindo o envolvimento de células Th17
○ infecções por alguns parasitas helmínticos: s reações contra os ovos do parasita elicitam uma DTH com forte
componente de eosinófilos → citocinas Th2
○ células T CD8 +: produzem IFN-γ e contribuem para as reações de DTH, especialmente na pele
● reações crônicas de DTH: podem se desenvolver se uma resposta Th1 a uma infecção ativar os macrófagos, mas
falhar em eliminar os microrganismos fagocitados
○ sinais prolongados de citocinas → DTH crônica
○ células T + macrófagos ativados: produzem citocinas e fatores
de crescimento → amplificam as reações de ambos os tipos
celulares + modificam progressivamente o ambiente local do
tecido
○ ciclo de lesão tecidual e inflamação crônica, seguido por
substituição por tecido conectivo (fibrose)
○ ex.: inflamação granulomatosa: tentativa de conter a infecção,
mas também é a causa de lesão tecidual significativa e prejuízo
funcional → resposta característica de alguns microrganismos
persistentes, como M. tuberculosis e alguns fungos
Doenças causadas por linfócitos T citotóxicos
● infecção viral → respostas de CTLs → killing de células infectadas → lesão tecidual
● CTLs matam células infectadas por vírus, independentemente se a infecção é em si prejudicial para o hospedeiro
Abordagens terapêuticas
Agentes anti-inflamatórios de ação ampla
● fármacos anti-inflamatórios, particularmente corticosteroides
● inibem a secreção de citocinas e de outros mediadores de inflamação → reduzem a inflamação associada às
respostas imunes patológicas
● fármacos antiinflamatórios não esteroidais: comumente usados para reduzir reações inflamatórias leves
Terapias anticitocinas
● citocinas e seus receptores envolvidos na inflamação: alvos de antagonistas específicos para o tratamento de
doenças inflamatórias crônicas mediadas por célula T
● forma solúvel do receptor de TNF e anticorpos anti-TNF:
se ligam e neutralizam essa citocina
○ trazem grandes benefícios para muitos pacientes
com artrite reumatoide, doença de Crohn e psoríase
● anticorpos contra o receptor da IL-6: tratamento da
artrite juvenil e adulta
● antagonistas de outras citocinas pró-inflamatórias (IL-1,
a cadeia p40 presente na IL-12 e IL-23 e IL-17):
aprovados para várias doenças inflamatórias
● pequenas moléculas inibidoras das JAK quinases
(importantes mediadores de sinalização intracelular de
uma variedade de receptores de citocina): aprovadas
para inibir as ações das citocinas na artrite reumatoide
Depleção de células e de anticorpos
● anticorpos monoclonais que depletam somente as células B ou somente as células T: utilizados para tratar doenças
inflamatórias graves
● anticorpo anti-CD20 (rituximabe): depleta apenas células B
○ eficácia em pacientes com artrite reumatoide e esclerose múltipla
● plasmaferese: eliminar autoanticorpos e imunocomplexos circulantes
Outros agentes biológicos
● CTLA-4-Ig: bloqueia coestimuladores B7
○ tratamento da artrite reumatoide e rejeição ao enxerto
● anticorpos contra integrinas: usados para inibir migração de leucócitos para os tecidos, particularmente o sistema
nervoso central (SNC) na esclerose múltipla
● anticorpos contra o CD40-ligante: bloqueia a ativação de células B e macrófagos mediada por células T
○ esclerose múltipla e enteropatia inflamatória
○ alguns pacientes: complicações trombóticas
IgG intravenosa
● efeitos benéficos em algumas doenças autoimunes como a trombocitopenia imune e a anemia hemolítica
Terapias indutoras de tolerância
● esclerose múltipla e o diabetes tipo 1: estudos clínicos estão em curso e se baseiam na administração de antígenos
(peptídeos de proteína básica de mielina e de insulina, respectivamente) aos pacientes de forma a inibir os linfócitos
específicos para esses antígenos
● numerosos ensaios clínicos estão em andamento para purificar as Tregs dos pacientes, expandi-las e ativá-las em
cultura, e transferi-las de volta para os pacientes
● outra abordagem: tratar pacientes com baixas doses de IL-2, cuja expectativa é ativar e manter as Tregs em
detrimento das células efetoras, ou com uma IL-2 mutada, para ligar preferencialmente ao CD25, a cadeia do receptor
de IL-2 que é expressa em níveis altos e constantes nas Tregs