Resumo - Farmacologia da disfunção erétil

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Farmacologia da disfunção erétil 
Os inibidores da fosfodiesterase 5 são utilizados na disfunção 
erétil, apesar de conterem uso cardiovascular e em casos de 
hipertensão pulmonar (pela vasodilatação). Estuda-se alguns 
efeitos possíveis como recuperação em AVE (melhora fluxo 
sanguíneo), potencialização cognitiva (melhora memória) e 
efeitos ansiolíticos e antidepressivos. Todavia, relacionados a 
esses fármacos também pode-se citar problemas com 
automedicação e alto potencial de interações medicamentosas, 
além do uso recreativo por indivíduos que não necessitam de 
tais fármacos. 
A disfunção erétil é a dificuldade ou incapacidade de atingir 
ou manter uma ereção suficiente. Possui prevalência que varia 
conforme os países de 2 a 53%, sendo de 48% no Brasil. Em 
pessoas maiores de 40 anos cerca de 15% usam fármacos e 
com menos de 40 até 10% faz o uso. É uma doença de etiologia 
variada, tendo duas causas principais: 
Psicogênica: derivada de 
alterações no SNC associada 
com ansiedade de desempenho, 
estresse, ansiedade, depressão, 
entre outros. 
Orgânicas: envolvem inúmeros fatores como idade, doenças 
cardiovasculares, diabetes, hipogonadismo (reduz a libido), 
obesidade, etilismo, esteroides (efeito dual, melhorando a curto 
prazo a ereção), tabagismo, lesões neurológicas, esclerose 
múltipla, neurodegeneração, uso de fármacos que promovem 
disfunção erétil secundária, entre outros. 
Mistas: envolvem aspectos orgânicos e psicogênicos. 
Fisiologia da ereção 
O corpo cavernoso possui artérias profundas, que são 
responsáveis por levar o sangue e manter a ereção. Além 
disso, tem-se veias que mandam ramos emissários que 
atravessam a túnica albugínea e formam o plexo venoso 
subtunical, estando relacionados com a drenagem do sangue 
do corpo cavernoso. A inervação dessa região é feita por ramos 
do simpático (envolvido com o orgasmo e a ejaculação) e 
parassimpático (indução da ereção), de modo que depois da 
ejaculação a ereção acaba. 
Por estímulos sensoriais e/ou psicológicos tem-se um estímulo 
parassimpático disparado por uma inibição do simpático que 
antes mantinha os vasos contraídos (ativação não adrenérgica 
e não colinérgica), promovendo uma vasodilatação de artérias 
cavernosas, preenchendo o corpo cavernoso se sangue, tendo 
também a compressão do plexo venoso e redução da 
drenagem desse órgão. Quando a ereção é cessada tem-se 
uma redução do parassimpático, retorno para um estado de 
artéria mais constrita, reduzindo o fluxo sanguíneo e retornando 
também a drenagem do sangue. 
 
A célula endotelial é responsável por produzir mediadores 
como a angiotensina II (contração da musculatura lisa e 
vasoconstrição), adrenalina por ação em 1, acetilcolina, 
bradicinina, esses últimos que atuam na célula endotelial 
produzindo óxido nítrico e prostaglandinas que promovem a 
ereção e vasodilatação. Pensando nisso, os fármacos buscam 
manter a vasodilatação e, consequentemente a ereção 
modulando esses mediadores. A acetilcolina atua na célula 
endotelial, de modo que essas células produzem mediadores 
específicos para ação na musculatura lisa e vasodilatação. 
Assim, se a pessoa tem lesão endotelial (como em casos de 
diabéticos e hipertensos), a acetilcolina não agirá de forma 
correta, tendo menor vasodilatação. 
Pensando na vasodilatação baseada no óxido nítrico, ele é um 
neurotransmissor atípico, gás, altamente lipofílico, não é 
armazenado, sendo produzido conforme a demanda e 
difundindo radialmente, 
tendo ação no local de 
produção. Estímulos 
endoteliais levam a uma 
estimulação celular que 
culmina com aumento 
do cálcio intracelular que estimula a calmodulina, estimulando 
a eNOS (no endotélio), que auxilia na produção do NO com a 
arginina como precursora. O NO difunde pelas membranas e 
age na célula efetora, ativando a guanilato ciclase solúvel na 
célula alvo, que converte o GTP em GMPc, que ativa uma 
cascata relacionada com a PKG, inibindo a entrada de Ca2+ (por 
ação direta no canal de Ca2+ na membrana) e a redução da 
contração muscular, promovendo uma vasodilatação. Existem 
enzimas fosfodiesterases serão responsáveis pela clivagem de 
GMPc em GMP, para permitir um controle dos efeitos do NO. 
 
Aumenta constrição das artérias e retoma drenagem do 
sangue, levando o corpo cavernoso ao estado flácido
Ao cessar a ereção, reduz o estímulo parassimpático 
Compressão do plexo venoso e redução da drenagem 
Vasodilatação e preenchimento das artérias cavernosas
Estímulo parassimpático por inibição do simpático
Fosfodiesterases clivam GMPc em GMP e controla efeitos do 
óxido nítrico
Inibição da entrada do Ca2+ e vasodilatação 
Conversão do GTP em GMPc e ativação da PKG
Produção do NO, que ativa guanilato ciclase solúvel
Estímulos endoteliais ativam a eNOS
Fármacos para disfunção erétil 
1) Inibidores da fosfodiesterase 5 
Irão impedir que a fosfodiesterase torne o GMPc inativo, 
potencializando a vasodilatação e a ereção, de modo que seu 
mecanismo de ação busca potencializar o efeito do óxido 
nítrico. São fármacos de primeira escolha terapêutica, de uso 
oral e início de ação rápido, todavia, é extremamente 
dependente de estímulo sexual relevante, de modo que não 
deixa que a ereção dure tempo mais do que desejado, mas em 
contraposição não funcionam em pessoas com libido baixo ou 
ausente. Existem três inibidores disponíveis, com eficácia 
equivalente, apesar de algumas diferenças cinéticas que os 
distinguem. 
Sildenafil: a dose eficaz para 50% das pessoas é de cerca de 
36-41 (menos potente) e tem boa eliminação fecal. 
Vardenafil: possui maior seletividade para a fosfodiesterase 5 
devido a ter a menor concentração inibitória entre os 3, tendo 
menores efeitos indesejados. Possui o menor tempo de 
disponibilidade no sangue (cerca de 42 minutos), tendo pico 
plasmático e efeito rápido. 
 
Tadalafil: a dose eficaz para 50% das pessoas é baixa (10 mg), 
de modo que produz efeitos sem maiores efeitos indesejados e 
menor toxicidade. Quanto menor for concentração inibitória par 
fosfodiesterase 5 mais seletivo é o fármaco para essa isoforma, 
sendo que ele possui a maior concentração entre os 3, não 
sendo tão específico. Sua absorção oral é baixa e variável, 
sendo que as vezes precisa aumentar a dose considerando que 
grande parte do fármaco não será absorvido. Tem o maior 
tempo para ficar disponível no sangue (2h). Possui uma 
concentração intermediária no sangue, de modo que sua dose 
é suficiente para ser eficiente e não causar efeitos indesejados. 
É bom, já que não tem mudança na cinética com ingestão com 
alimentos. 
Seu volume de distribuição (quanto menor, o fármaco está 
concentrado no sangue e não em tecidos extravasculares) é o 
menor dos três, sendo melhor devido ao fato desse fármaco 
precisar estar no leito vascular. Tem meia vida maior, podendo 
ter o fármaco e seus efeitos por mais de três dias no organismo 
(5 meias vidas para eliminação). Seu metabolismo depende 
das isoformas do CYP450, sendo que pessoas com deficiência 
dessa isoforma podem ter toxicidade com doses normais. Tem 
menos eliminação fecal que os outros, então uma pessoa que 
possui problemas hepáticos e renais terá mais problemas para 
eliminação. 
Os inibidores da fosfodiesterase 5 não são seletivos, de modo 
que seu uso prolongado pode culminar em uma série de 
alterações em diversos sistemas. Como exemplo, a ação em 
outras isoformas de fosfodiesterase pode causar efeitos 
colaterais no sistema cardiovascular (PDE1) e alterações na 
retina e na pineal (PDE6). 
 
Como efeitos indesejados associados a PDE1 tem-se rubor 
(vasodilatação), congestão nasal, rinite, dor de cabeça 
(vasodilatação meníngea) e potencialização de vasodilatação, 
geralmente como interação com nitratos, facilitando 
hipotensão, agravamento de insuficiência cardíaca e 
aumentando risco de infarto por taquicardia reflexa. Além disso, 
associados a inibição da PDE6 pode ocorrer hipersensibilidade, 
alterações na discriminação visual azul/verde, neuropatia 
ópticapor degeneração nervosa/retinal. Uma extrema ação na 
PDE5 pode causar mialgia e a ação na PDE9 pode causar 
dispepsia por relaxamento do esfíncter esofágico. Nota-se 
relatos de fibrose cavernosa por deposição de colágeno, devido 
ao uso crônico e recreativo, como também por muita ereção. 
Tem-se outros usos desses fármacos, como para hipertensão 
pulmonar (vasodilatação pulmonar), fibrose cística, DPOC e 
hiperplasia prostática benigna. Além disso, estão pesquisando 
sobre ações neuroprotetoras e remodelamento/redução da 
apoptose após infarto agudo do miocárdio. 
Alternativas terapêuticas para os IPDEs 
Existem casos em que os inibidores da fosfodiesterase não 
respondem bem em casos de prostectomia, neuropatias, 
disfunção endotelial e alterações neurológicas severas. 
Anteriormente, para tais casos utilizam-se análogos de 
prostaglandinas (PGE2) administrado diretamente no corpo 
cavernoso como injeção. Atualmente ainda se utilizam tais 
métodos, mas existem outras aplicações, como injeções 
intrauretrais. 
Causam vasodilatação direta que geralmente não precisa ser 
mediada pelo endotélio, tendo ação direta no músculo liso. 
Todavia, a prostaglandina é um mediador inflamatório, 
podendo ter respostas indesejadas associadas à inflamação. 
Outro problema é que a absorção oral é baixa, devendo ser 
utilizados por injeção intracavernosa. 
Alprostadil: sua vasodilatação independe de estímulos 
(ereção logo em seguida à aplicação), sendo o método mais 
eficaz (85%), de modo que provoca uma rigidez peniana 
prolongada por 1 a 3h. Todavia, pelo fato de sua administração 
ser por injeção intracavernosa (dorsolateral em um ângulo de 
90º para não atingir vasos) sua adesão é baixa e requer 
treinamento, além de causar dor, desconforto, sangramento e 
priapismo (ereção fora de relações sexuais, com duração de 2 
a 4h) em alguns casos. Podem ser associados a outros 
fármacos para se potencializar os efeitos de ereção, como 
papaverina (opioide) e fentolamina (antagonista 1-
adrenérgico). 
 
Existe atualmente a possibilidade de administração intra-uretral 
de análogos de prostaglandina, em que um comprimido é 
injetado no canal da uretra, promovendo seus efeitos. É uma 
forma menos inconveniente, mas também é menos eficiente, já 
que a absorção é menor. Os 
usuários relatam dor e 
ardência (mucosa uretral 
sensível), além de 
sangramentos e hipotensão 
(por absorção muito grande). 
A aplicação é feita inserindo 
o pallet com o fármaco na 
uretra e apertando o botão 
para liberar o comprimido. Depois deve rotacionar o dispositivo 
e massagear o pênis para garantir uma absorção adequada. 
Também existe uma administração intra-uretral por creme para 
colocar na saída da uretra, de modo que o creme fica apenas 
na glande, fato que terá menor absorção. Deve-se apertar a 
glande para ampliar a abertura uretral, injetar o creme dentro 
da abertura e mover suavemente qualquer excesso de creme 
para dentro. 
 
Existem alguns fármacos que podem ser indutores da 
disfunção erétil, sendo que existem algumas alternativas não 
indutoras com o mesmo efeito nas patologias de base. 
Conforme tabela abaixo, tem-se: 
Fármacos Indutores Alternativas não 
indutoras 
Anti-
hipertensivos 
Betabloqueadores 
adrenérgicos 
Hidralazina 
Diuréticos 
tiazídicos 
Espironolactona* 
-bloqueador 
adrenérgico 
IECA 
IRA II 
Bloqueadores de 
canais de Ca2+ 
Antidepressivos Tricíclicos 
IMAO 
Fluoxetina 
Paroxetina 
Tradozona 
Hipolipemiantes Genfibrozila 
Clofibrato 
Estatinas 
Antissecretores 
gástricos 
Climetidina 
Ranitidina 
Omeprazol 
Antiandrogênicos Acetato de 
cipoterona 
Flutamida 
Análogos do 
GnH-RH 
Finasterida 
Minoxidil 
−bloqueador 
adrenérgico 
Outros Anti-histamínicos 
Alopurinol 
Dissulfiram 
Etanol em altas 
doses 
 
* A espironolactona é diurético antagonista de receptores de 
aldosterona com ação em receptores de estrógeno e 
progesterona, causando um desbalanço de efeito da 
progesterona no homem, estando possivelmente relacionada a 
uma disfunção erétil. 
Priapismo: é a ereção dolorosa, sem desejo sexual e 
prolongada (mais de 6h), sendo considerada uma emergência 
médica com necessidade de intervenção rápida, já que pode 
causar trombose, isquemia peniana e disfunção erétil. Como 
tratamento tem-se drenagem sanguínea (punção) e agonistas 
-adrenérgicos intracavernoso (fenilefrina). 
Ejaculação precoce: quando se tem latência para ejaculação 
reduzida (<1 min após penetração), associadas com falta de 
controle e dificuldades interpessoais. O tratamento pode ser 
feito com ISRS como dapoxetina e paroxetina (uso off label).