RESPOSTAS CELULARES À AGRESSÃO

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RESPOSTAS CELULARES À 
 AGRESSÃO 
 -Em nosso corpo temos células tronco totipotentes que são células indiferenciadas 
 capazes de se diferenciar em qualquer tipo de célula mesenquimal ou epitelial ou se 
 autoeplicar gerando outras células-tronco; 
 -as células podem ser classificadas de acordo com sua capacidade de regeneração: 
 ● Células lábeis - alta capacidade de multiplicação /divisão celular se multiplicando 
 durante sua vida toda, por isso a reparação tecidual desse tipo celular é mais fácil e 
 rápido; morrem facilmente sendo substituídas por outras; precisam se multiplicar 
 para substituir as que morreram; são células menos complexas e com menor 
 especialização; sempre estão dentro do ciclo celular , entrando nas fases G1, 
 interfase se preparando para multiplicar, mitose onde ela se multiplica; geralmente 
 compõem predominantemente epitélio de revestimento (pele, mucosas) 
 ex. células epiteliais do estrato córneo da epiderme; 
 ● Células estáveis - normalmente não se dividem, contudo têm a capacidade 
 de proliferar quando estimuladas; só irão se multiplicar quando necessário; 
 capacidade alta de multiplicação; moderadamente complexas e 
 moderadamente especializadas; entram no ciclo, quando termina entra na 
 fase G0 e quando estimuladas podem voltar novamente à fase G1 e dar 
 continuidade no ciclo celular para multiplicação celular; 
 ex. células das glândulas como fígado (hepatócitos), pâncreas, salivares, 
 endócrinas e as células derivadas do mesênquima como fibroblastos, 
 osteoblastos ; 
 ● Células permanentes - perderam totalmente a capacidade de divisão celular; 
 multiplicam-se raramente; altamente complexas e especializadas; entram no 
 ciclo celular e quando terminam saem e não entram mais; 
 ex. células do sistema nervoso central (neurônios) e célula muscular ; 
 . 
 OBS: A REGENERAÇÃO TECIDUAL É MAIS FÁCIL NOS TECIDOS COMPOSTOS 
 POR CÉLULAS LÁBEIS!!!!!!!! 
 UMA RECONSTRUÇÃO ORIGINAL DA ÁREA LESADA SÓ PODERÁ OCORRER SE AS 
 CÉLULAS AFETADAS FOREM DO TIPO LÁBIL OU ESTÁVEL, POIS SE FOR DO TIPO 
 PERMANENTE, OCORRERÁ À SUBSTITUIÇÃO POR TECIDO CONJUNTIVO. 
 - A primeira resposta celular à agressão/injúria é à nível bioquímico que pode a vir a 
 resultar em alteração estrutural; 
 -Cada alteração bioquímica persistente ou importante em uma célula tem uma alteração 
 estrutural (MORFOLÓGICA = histológica ou macroscópica) correspondente! 
 ex. hipóxia e diminuição ou falta de atp; 
 -mecanismos gerais da lesão incluem depleção de ATP (frequentemente causado por 
 hipóxia), lesão de membrana (como resultado de inúmeras causas, incluindo radicais livres 
 derivados de oxigênio), distúrbios do metabolismo celular e lesões genéticas; 
 -as células diante de um agente agressor (físico, químico ou biológico) podem se defender, 
 se essa resposta/defesa for eficiente a célula irá se adaptar/irá ocorrer adaptação, por 
 exemplo a redução do metabolismo por falta de atp ; 
 Porém se ela não conseguir se defender e for uma defesa ineficiente a célula irá sofrer uma 
 lesão, e esta pode ser uma lesão reversível ou lesão irreversível; 
 na lesão reversível a célula entra em degeneração celular (acúmulo ou deposição de 
 substâncias no interior de células) podendo voltar ao normal se o agente agressor for 
 retirado; célula consegue se adaptar ou se recuperar e, então, retornar à função normal ou 
 próxima do normal; 
 mas se o agente agressor persistir a célula pode vir a ter lesões irreversíveis que é a morte 
 celular; 
 OBS: as vezes a célula percebe que não aguenta a agressão e faz apoptose; 
 -para uma lesão passar de reversível para irreversível, ou seja, ponto no qual as células 
 transitam de uma lesão reversível para uma irreversível (ponto onde não há retorno ou 
 ponto de não retorno) 
 As lesões irreversíveis podem levar a célula a sofrer apoptose (morte celular programada) 
 quando ela percebe que está produzindo algo de anormal ou necrose; 
 resposta adaptativa pode consistir em um aumento do tamanho (hipertrofia) e atividade 
 funcional das células, um aumento no número de células (hiperplasia), diminuição do 
 tamanho e da atividade metabólica de células (atrofia), ou uma mudança no fenótipo das 
 células (metaplasia). Se o estresse for eliminado, a célula pode retornar ao seu estado 
 original sem ter sofrido qualquer dano consequências. 
 ● Sistemas celulares mais vulneráveis: 
 1. Membrana celular : pois tem diversas funções, como permeabilidade seletiva de 
 moléculas e íons e proteção; Alterações de permeabilidade e de pressão 
 osmótica; quando rompe a célula morre; 
 2. Respiração aeróbica (Mitocôndria): quando para de funcionar ocorre diminuição 
 de ATP e nesta situação a célula passa a realizar respiração anaeróbica por conta 
 da falta de O2 para produzir energia, e neste processo ocorre a geração de ácido 
 lático (glicólise anaeróbia) que resulta em excesso de íons H+ (prótons) que podem 
 abaixar o pH no citoplasma; muitas agressões (p. ex., hipóxia e radicais livres) 
 atuam sobre as mitocôndrias > Respostas a proteínas mal dobradas, hipóxia e 
 radicais livres causam aumento do Ca ++ no citosol, o que induz a formação de 
 poros de permeabilidade transitória nas mitocôndrias capazes de levar a morte 
 celular; Esses poros não existem como estruturas funcionais na membrana 
 mitocondrial, mas são ativados após agressões. 
 ↓ATP, ↓pH, ↑Ca+2, ↑ atividade de enzimas líticas 
 OBS: célula utiliza cotransportadores de íons com direções opostas para voltar ao 
 ph alcalino normal : um transporta Cl – para fora e importa Na+ e HCO3 – e o outro 
 exporta H+ e importa Na + (canal de troca Na+/H+); 
 O HCO3 – é dissociado pela anidrase carbônica em CO2 e OH– ; este reage com 
 H+ e forma H2O. 
 3. Síntese de proteínas (ribossomos): hipobiose (↓metabolismo) = ↓capacidade 
 de adaptação; quando agredida a célula passa a produzir menos para tentar se 
 adaptar, produzindo menos moléculas do que deveria, e isto pode levar à lesoes na 
 célula; 
 4. Integridade genética (núcleo) : ↓ síntese de DNA; prejudica a síntese de proteínas 
 (DNA); 
 ● PATOGÊNESE FUNDAMENTAL DA LESÃO CELULAR 
 -ou seja, quais os mecanismos que levam à uma lesão/agressão/injúria celular 
 - depleção de adenosina trifosfato (ATP) > essa diminuição em células ativas como 
 osteoblasto que é mais sensível pode causar sua necrose celular; 
 ex. fluoracetato inibe enzimas da cadeia respiratória diminuindo a quantidade de atp; 
 -permeabilização das membranas celulares ; 
 - distúrbios no metabolismo celular/desequilíbriode vias bioquímicas, principalmente 
 síntese protéica; 
 -lesão ao DNA; 
 -o metabolismo celular para funcionar fisiologicamente deve estar em equilíbrio nas reações 
 de anabolismo (Síntese de proteínas, carboidratos, lipídeos, ácidos nucléicos) e 
 catabolismo (Degradação de proteínas, carboidratos, lipídeos); 
 ➢ Deficiência de ATP 
 -hipóxia pode ser consequência de uma oxigenação inadequada do sangue como resultado 
 de insuficiência cardíaca ou respiratória, perda ou redução da perfusão sanguínea 
 (isquemia), redução no transporte de O2 no sangue (p. ex., anemia ou intoxicação por 
 monóxido de carbono) e bloqueio das enzimas respiratórias celulares (intoxicação 
 por cianeto). 
 1. Redução do fluxo sanguíneo → ↓oxigênio → ↓ATP 
 daí a célula passa a fazer respiração anaeróbica que produz pouco atp e ácido lático que 
 baixa o ph do citosol da célula; 
 ex. isquemia (diminuição ou suspensão do fluxo sanguíneo em uma determinada parte do 
 corpo ocasionada por obstrução arterial ou por vasoconstrição) causada por um trombo 
 (quando o sangue coagula dentro do vaso sanguíneo de um animal vivo; causa obstrução do 
 vaso; causa isquemia das células que eram irrigadas por esse vaso s.) leva à diminuição ou 
 ausência de perfusão sanguínea em células de determinada parte do organismo, 
 consequentemente não chega oxigênio para a célula e dessa forma acaba diminuindo a 
 respiração aeróbica, pois necessita de O2 para ser realizada. E por conta disso a produção de 
 atp diminui e consequentemente sua quantidade também e aumenta a quantidade de 
 monofosfato de adenosina, que vai estimular as atividades das enzimas fosfofrutocinase e 
 fosforilase, sendo a primeira responsável por realizar a respiração anaeróbica levando a uma 
 taxa aumentada de glicólise anaeróbica, com o propósito de manter as fontes de energia da 
 célula gerando ATP, e a segunda enzima é responsável por quebrar o glicogênio nas reservas 
 de energia do fígado em glicose. Em consequência, as reservas de glicogênio acabam e por o 
 atp ser utilizado como energia para diversas reações a célula acaba tendo prejuízos; 
 essa diminuição de atp na célula: leva a célula a realizar respiração anaeróbica para 
 conseguir atp, no entanto esta não produz muito atp e produz ácido lático que torna o ph do 
 citosol celular ácido e ocorre diminui de glicogênio, pois a célula passa a usar as reservas de 
 glicogênio para quebrá-lo e usar a glicose; a acidificação do ph do citosol causa condesação 
 da cromatina nuclear, o que impossiblita a leitura do material genético (DNA) no processo de 
 síntese protéica, e causa diminuição da atividade das enzimas do citosol >>> todas essas são 
 alterações reversíveis; Mas se o agente agressor for persistente essa diminuição de ph do 
 citosol pode levar a ruptura da membrana dos lisossomos e liberação e ativação das enzimas 
 lisossômicas que irão fazer digestão enzimática das estruturas e organelas celulares 
 (diminuição basofilia; alterações nucleares; digestão de proteínas) > esta já é uma lesão 
 irreversível pois leva à morte celular; 
 essa diminuição de atp também irá causar desprendimento dos ribossomos do retículo 
 endoplasmático rugoso por conta do acúmulo de água nesse órgão (tumefação do RE), e por 
 eles serem responsáveis pela síntese de proteínas vai ocorrer a diminuição dessa produção, 
 levando ao depósito de lipídeos; 
 essa diminuição de atp também irá diminuir a atividade da bomba de sódio responsável pelo 
 controle do fluxo de sódio e potássio contra o seu gradiente de concentração através da 
 membrana plasmática, sendo dependente da energia liberada pela quebra de atp para 
 funcionar, dessa forma irá ocorrer influxo de sódio e cálcio para dentro da célula (ou seja, para 
 onde elas estão menos concentradas, ao contrario do fisiológico que estão em maior 
 quantidade no meio extracelular), consequentemente dentro da célula irá ficar mais 
 concentrado por isso irá ocorrer também influxo de H20 para dentro da célula. E irá ocorre 
 eflux o de potássio; Essa entrada de água causa tumefação celular; 
 O Ca2+ citosólico aumentado ativa várias enzimas com efeitos potencialmente deletérios 
 sobre as células > fosfolipases (que causam danos à membrana), proteases (que quebram 
 tanto proteínas da membrana quanto do citoesqueleto), endonucleases (que são 
 responsáveis para fragmentação de DNA e cromatina) e ATPases (acelerando assim a 
 depleção de ATP) e causa acúmulo de Ca2+ nas mitocôndrias resultando em abertura de 
 poros de transição de permeabilidade mitocondrial que causa falha na geração de ATP; 
 2. Inibição de enzimas da cadeia respiratória → ↓ATP 
 3. Impedimento do acoplamento da oxidação com o processo de fosforilação do 
 ADP → ↓ATP 
 4. ↑ as exigências de ATP sem ↑ proporcional do fornecimento de oxigênio 
 lesão celular é reversível até um ponto, mas se o estímulo prejudicial for persistente ou 
 grave, a célula sofre lesão irreversível e, finalmente, sofre Morte celular. 
 ● Fatores que influenciam o tipo de resposta 
 1. -Tipo de célula afetada (células lábeis x permanentes) 
 2. -Tipo de agente patogênico (vírus lítico x vírus lisogênico) 
 3. -Intensidade da agressão (subletal x letal) 
 4. Duração da agressão (agudo x crônico) 
 ● Degeneração celular 
 -são lesões reversíveis resultantes de alterações bioquímicas que resultam no acúmulo 
 (normal) ou deposição (anormal) de substâncias no interior de células (meio intracelular); 
 -primeira alteração é aumento de tamanho; 
 ➢ TIPOS de degeneração celular: 
 1. HIDRÓPICA : acúmulo de água e eletrólitos ; 
 2. HIALINA : acúmulo de proteínas ; 
 3. DEGENERAÇÃO LIPÍDICA : acúmulo de lipídeos ; 
 4. GLICOGENOSES : acúmulo de carboidratos; 
 ★ DEGENERAÇÃO HIDRÓPICA 
 -acúmulo de água e eletrólitos; 
 - aumento do tamanho celular (tumefação celular) a partir de uma sobrecarga de água, 
 causada pela falência da célula em manter sua homeostasia normal e regular a entrada e 
 saída de água ( distúrbio hidroeletrolítico); 
 - mecanismos responsáveis envolvem: lesão das membranas celulares , insuficiência na 
 produção de energia celular ou lesão das enzimas que regulam os canais iônicos das 
 membranas . 
 -tumefação celular ocorre em resposta à perda da homeostase celular secundária a lesões 
 mecânicas, por hipóxia, tóxicas, por radicais livres, virais, bacterianas e 
 imunomediadas ; 
 - alterações funcionais e morfológicas começam com o influxo aumentado de água e 
 evoluem com a desintegração difusa de organelas e proteínas citoplasmáticas. 
 -órgãos compostos porcélulas tumefeitas apresentam-se intumescidos. 
 - órgãos com tumefação são maiores (tumefação celular) e mais pesados que o normal e 
 com coloração pálida . 
 -O parênquima de órgãos tumefeitos, como rins e fígado, pode apresentar uma pequena 
 protrusão por debaixo da cápsula quando incisado. 
 -essa diminuição de atp também irá causar desprendimento dos ribossomos do retículo 
 endoplasmático rugoso, e por eles serem responsáveis pela síntese de proteínas vai 
 ocorrer a diminuição dessa produção, levando ao depósito de lipídeos; 
 essa diminuição de atp também irá diminuir a atividade da bomba de sódio responsável pelo 
 controle do fluxo de sódio e potássio contra o seu gradiente de concentração através da 
 membrana plasmática, sendo dependente da energia liberada pela quebra de atp para 
 funcionar, dessa forma irá ocorrer influxo de sódio e cálcio para dentro da célula (ou seja, 
 para onde elas estão menos concentradas, ao contrario do fisiológico que estão em maior 
 quantidade no meio extracelular), consequentemente dentro da célula irá ficar mais 
 concentrado por isso irá ocorrer também influxo de H20 para dentro da célula. E irá ocorre 
 efluxo de potássio; Essa entrada de água causa tumefação celular; 
 O Ca2+ citosólico aumentado ativa várias enzimas com efeitos potencialmente deletérios 
 sobre as células > fosfolipases (que causam danos à membrana), proteases (que quebram 
 tanto proteínas da membrana quanto do citoesqueleto), endonucleases (que são 
 responsáveis para fragmentação de DNA e cromatina) e ATPases (acelerando assim a 
 depleção de ATP) e causa acúmulo de Ca2+ nas mitocôndrias resultando em abertura de 
 poros de transição de permeabilidade mitocondrial que causa falha na geração de ATP; 
 - essa diminuição de atp também irá causar desprendimento dos ribossomos do retículo 
 endoplasmático rugoso por conta do acúmulo de água nesse órgão (tumefação do RE), e 
 por eles serem responsáveis pela síntese de proteínas vai ocorrer a diminuição dessa 
 produção, levando ao depósito de lipídeos; 
 -o fígado aparece pálido porque ele aumenta de tamanho comprimindo os sinusóides que 
 são os capilares responsáveis por transportar o sangue pelo órgão até a veia central, 
 consequentemente diminui a perfusão sanguínea do fígado levando à coloração pálida; e o 
 fígado é o primeiro órgão a entrar em degeneração hidrópica; 
 na coloração normal os citoplasmas das células fica mais rosada por conta que tem mais 
 proteínas. Quando a célula está intumescida o citoplasma da célula fica mais claro por 
 conta da pouca quantidade de proteínas resultado da diminuição da síntese protéica. E o 
 corante hematoxilina e eosina não cora água. 
 OBS: DIFERENCIAR SE É DEGENERAÇÃO HIDRÓPICA OU LIPÍDICA, POIS A HE 
 NÃO CORA LIPÍDEO TAMBÉM. 
 OS SINUSÓIDES TRAZEM SANGUE DA TRÍADE PORTAL (RAMO DA VEIA PORTA 
 HEPÁTICA, RAMO DO DUCTO BILIAR, RAMO DA ARTÉRA HEPÁTICA) LEVANDO 
 ESSE SANGUE RICO EM NUTRIENTES E OXIGÊNIO ATÉ A VEIA CENTRAL, ONDE 
 ESTA IRÁ LEVAR O SANGUE PARA A VEIA HEPÁTICA QUE VAI PARA VEIA CAVA 
 CAUDAL. ENTÃO OS HEPATÓCITOS QUE ESTÃO MAIS PRÓXIMOS DA VEIA PORTA 
 RECEBEM MENOS O2 E NUTRIENTES DO QUE OS QUE ESTÃO MAIS PERTO DA 
 TRÍADE PORTAL. DESSA FORMA, QUANDO O ANIMAL TEM ANEMIA POR EXEMPLO 
 AS PRIMEIRAS ALTERAÇÕES VIZUALIZADAS SÃO NOS HEPATÓCITOS DA REGIÃO 
 CENTROLOBULAR. 
 -causa viral: exemplo a febre aftosa, que é uma doença vesicular, ou seja, leva a formação 
 de vesículas no animal (bovino princ.); raios solares, calor, uso de sapato fechado também 
 causam degeneração hidrópica pois levam a formação de vesículas (bolhas cheia de 
 conteúdo líquido da célula); quando essa membrana rompe aí é alteração irreversível. 
 No órgão durante a necrópsia a gente chama de lesão vesicular quando não está rompida e 
 lesão ulcerativa quando está rompida. 
 ★ DEGENERAÇÃO LIPÍDICA 
 -acúmulo de gordura/lipídeos no meio intracelular; 
 -quando ocorre no fígado pode ser chamada de esteatose ou lipidose; 
 -ocorre predominantemente no fígado, mas pode acometer outros órgãos também; 
 -todas as principais classes de lipídeos podem se acumular: fosfolipídeos, triglicerídeos, 
 colesterol/ésteres de colesterol; 
 -esteatose leve pode não ser detectável, mas fígados com lipidose perceptível estão 
 aumentados, amarelados (isso é determinado pelo tipo de lipídeo acumulado), 
 macios, pode estar friáveis, e os bordos dos lobos são arredondados e largos em vez 
 de afilados/cortantes e planos; fica untuoso ao corte; 
 -Quando incisados, a superfície de corte dos fígados severamente comprometidos pode 
 sofrer protusão, e o parênquima hepático é macio, friável e apresenta textura untuosa 
 devido ao lipídio dentro dos hepatócitos. 
 1. ESTEATOSE: acúmulo de gorduras neutras (+ triglicerídeos ); (+) em fígado, 
 epitélio tubulares renais e miocárdio. 
 2. LIPIDOSE: acúmulo de outros lipídeos, exceto triglicerídeos; (localizada e sistêmica 
 - aterosclerose ); 
 processo fisiológico 
 as lipoproteínas vão sendo empurradas pelo citoesqueleto até a membrana plasmática e 
 por essas ptns terem natureza lipídica elas se fundem com a membrana plasmática e são 
 transportadas para o meio extracelular. 
 a carência de atp primeiramente leva a uma degeneração hidrópica. 
 a deficiência de proteína (hipoproteinemia) geralmente é por conta de deficiência nutricional 
 -lipidose hepática aparece mais comumente em condições que causam aumento da 
 mobilização dos estoques de gordura corporal > normalmente ocorrem quando há 
 demanda aumentada de energia durante um período curto, como na fase final da gravidez e 
 no início da lactação em vacas leiteiras (respectivamente, toxemia da gestação e cetose). A 
 lipidose hepática também é observada em desequilíbrios nutricionais, como obesidade 
 (transporte aumentado de lipídios da dieta ou mobilização do tecido adiposo), deficiência de 
 proteínas e calorias na dieta (síntese prejudicada de apolipoproteínas) e inanição 
 (mobilização aumentada de triglicerídeos), mas também ocorre secundariamente em 
 doenças hereditárias genéticas, como na doença de Wilson, e em doenças endócrinas, 
 como o diabetes melito (mobilização aumentada de triglicerídeos). O envenenamento por 
 produtos químicos, como CCl4 (usado nas aplicações industriais) e o fósforo amarelo 
 (usado na produção de munições incendiárias e na fabricação de palitos de fósforos), 
 também induz a lipidose hepática através da diminuição da oxidação de ácidos graxos 
 livres; 
 -Inicialmente, há poucos vacúolos pequenos e claros que aumentam de tamanho e em 
 número e, eventualmente, podem coalescer e formar vacúolos grandes. Esses vacúolos 
 apresentam bordos nitidamentedelineados; 
 ★ GLICOGENOSES 
 - acúmulo de glicogênio; 
 -Quantidades variáveis de glicogênio são normalmente armazenadas nos hepatócitos e 
 miócitos (a quantidade no fígado depende do intervalo de tempo entre a última refeição do 
 paciente e o momento de coleta da amostra); 
 -hepatócitos de animais desnutridos são normalmente desprovidos de glicogênio. 
 - Quantidades excessivas de glicogênio estão presentes em animais nos quais o 
 metabolismo de glicose ou glicogênio é anormal, como na diabetes melito, em distúrbios 
 genéticos, como doenças de armazenamento de glicogênio (tipos Ia e III), e em animais que 
 receberam quantidades excessivas de corticosteroides > pois o corticóide induz a formação 
 de glicose a partir de aminoácidos o que leva ao acúmulo de glicose no sangue 
 (gliconeogenese) e causa resistência à insulina nos tecidos, impedindo a insulina de 
 transportar a glicose para os tecidos, o resultado é uma hiperglicemia, daí o fígado vai pegar 
 essas glicoses e armazenar na forma de glicogênio > glicogenoses . 
 -Grande quantidade de glicogênio pode ser encontrada no fígado de animais jovens em 
 crescimento, naqueles que estão bem nutridos e são alimentados com rações comerciais. 
 -No diabetes, o glicogênio é encontrado não só nos hepatócitos, mas também nas células 
 epiteliais dos túbulos renais proximais e nos linfócitos B das ilhotas de Langerhans. 
 -Os hepatócitos são altamente permeáveis à glicose, e a hiperglicemia leva à concentração 
 aumentada de glicogênio nessas células. 
 - no diabetes, grande quantidade de glicose passa para o filtrado glomerular, excedendo-se 
 a capacidade de reabsorção das células epiteliais dos túbulos renais. Essas células, 
 quando sobrecarregadas por glicose, convertem-na em glicogênio, que se acumula 
 intracelularmente causando glicogenoses > isso é uma da principal explicação do porque 
 diabetes melittus causa alteração renal; 
 -Macroscopicamente, os depósitos fisiológicos de glicogênio não podem ser detectados, 
 mas na hepatopatia induzida por esteroides, onde grande quantidade de glicogênio é 
 armazenada, o fígado pode ficar aumentado e pálido; 
 -diabetes mellitus é o principal exemplo; 
 Nesta doença, o glicogênio é encontrado em células epiteliais tubulares renais, bem como 
 dentro das células do fígado, células das ilhotas de Langerhans dentro do pâncreas, e 
 células do músculo cardíaco . 
 -defeitos enzimáticos na síntese ou quebra de glicogênio (glicogênio anormal) resultam em 
 acúmulo maciço, causando lesão celular e morte celular 
 anormal 
 ★ DEGENERAÇÃO HIALINA 
 -hialina por conta da cor da proteína quando vista na microscopia; 
 -Consiste no acúmulo de material proteico e acidófilo no interior de células ; 
 -Em alguns casos, a degeneração resulta da condensação de filamentos intermediários e 
 proteínas associadas que formam corpúsculos no interior das células (patogênese 1); 
 -em outros, representa acúmulo de material de origem viral (patogênese 2); 
 -outras vezes, o material hialino depositado é constituído por proteínas endocitadas. 
 O corpúsculo hialino de Mallory-Denk, encontrado tipicamente em hepatócitos de 
 alcoólatras crônicos, é formado por filamentos intermediários (ceratina) associados a outras 
 proteínas do citoesqueleto, razão pela qual ao ME apresenta aspecto filamentoso em 
 algumas áreas e amorfo em outras. Além do alcoolismo, é visto também no carcinoma 
 hepatocelular. Os corpúsculos de Mallory-Denk formam-se por ação de radicais livres 
 sobre proteínas do citoesqueleto, os quais induzem peroxidação e facilitam a formação de 
 ligações transversais entre as cadeias polipeptídicas, resultando emaglomerados que se 
 precipitam. 
 -degeneração hialina de fibras musculares esqueléticas e cardíacas resulta de endotoxinas 
 bacterianas e de agressão por linfócitos T e macrófagos (p. ex., miocardite e miosite 
 chagásicas). 
 Admite-se que o aspecto hialino (acidófilo e homogêneo) seja por desintegração de 
 microfilamentos, o que parece estar relacionado com a ação de IL-1 e TNF-α em células 
 musculares, nas quais induzem grande atividade catabólica (ativação de proteassomos do 
 citosol e outras proteases intracelulares). 
 -A degeneração hialina segmentar de miocélulas é compatível com reabsorção e 
 reestruturação dos sarcômeros, mas, se muito extensa, leva a célula à morte (necrose 
 hialina). 
 -patôgenese: pode ser por dois mecanismos 
 1. Coagulação focal de proteínas (ex. filamentos citoplasmáticos de natureza 
 protéica) - é uma coagulação de proteínas da mesma célula; essas proteínas irão 
 se precipitar por conta que a célula não consegue digerir/quebrar essas proteínas 
 daí ocorre o acúmulo delas e precipitam; 
 ex. O acúmulo excessivo de imunoglobulinas em plasmócitos forma estruturas 
 intracitoplasmáticas conhecidas como corpúsculos de Russell , os quais são 
 frequentes em algumas inflamações agudas (p. ex., salmoneloses) ou crônicas 
 (especialmente leishmaniose tegumentar e osteomielites); Em indivíduos com 
 proteinúria, encontra-se degeneração hialina no epitélio tubular renal por 
 endocitose excessiva de proteínas. 
 2. Penetração no citoplasma de proteínas complexas, com precipitação ou 
 coagulação das mesmas - essas ptns complexas são resistentes à degradação 
 proteolítica; quando essa proteína entra na célula, as enzimas vão tentar quebrar ela, 
 no entanto ela é resistente a essa degradação, daí a enzima não consegue quebrar 
 e ela vai acumular dentro do citoplasma e precipitar, podendo formar coagulação; 
 ex. encefalopatia espangiforme bovina (doença da vaca louca) > é uma doença 
 caracterizada pela presença de vacúolos microscópicos e pela deposição de 
 proteína amilóide (“prion”) na substância cinzenta do cérebro; causada por uma 
 proteína infectante, que são partículas proteináceas infectantes que não possuem 
 material genético (DNA, RNA), multiplicam-se rapidamente e são capazes de 
 converter moléculas de proteína em substâncias perigosas, simplesmente alterando 
 sua estrutura espacial > tem estrutura beta-pregueada e a célula só consegue 
 quebrar as proteínas de estrutura norma - alfa-hélice. Dessa forma, o príon 
 consegue transformar uma proteína normal em uma proteína resistente, pela 
 mudança de alfa-hélice para beta-pregueada; daí ela se torna resistente a 
 degradaçao proteolítica, ficando no citoplasma e se multiplicando ali. 
 (essa mudança pra beta-pregueada pode acontecer com qualquer proteína e 
 quando acontece a célula não consegue quebrar); 
 Essas proteínas resistentes conseguem acessar/entrar o/no cérebro/encéfalo 
 do animal e induzir alterações em outras proteínas normais mudando a 
 estrutura das proteínas do encéfalopara beta-pregueada; 
 um neurônio normal não tem vacúolo citoplasmático e na EEB há vacuolização e 
 degeneração neuronal vacuolar (BSE) 
 -encontra-se gotículas eosinofílicas arredondadas, vacúolos, e agregados nas células; 
 pode acontecer dessas proteínas complexas sofrerem ação de enzimas e estas 
 gerarem produtos solúveis que atravessam a membrana facilmente, se acumulando 
 em outras células 
 as vezes a célula pode ingerir materias exógenos que são indigeríveis acumulando 
 dentro do citopasma. 
 -em outros casos os vírus entram na célula multiplicam-se e sofrem ação de enzimas 
 podendo gerar vírus viáveis e não viáveis, os inviáveis podem se acumular no 
 citoplasma formando corpúsculos de inclusão viral (aglomerado de proteínas); 
 fica nessa cor rosinha porque as proteínas tem afinidade pelo corante HE. Sendo que a 
 eosina dá essa cor rosa para estruturas ácidas. 
 ● Morte celular 
 -quando um agente lesivo causa uma lesão irreversível na célula, passando do ponto de 
 não retorno; 
 -morte celular após lesão celular irreversível por hipóxia, isquemia e lesão direta da 
 membrana celular. 
 -Fatores importantes: natureza do agente agressor, intensidade da agressão (quando é 
 intensa a chance de causar lesão irreversível é maior) , duração da agressão (aguda ou 
 crônica - esta aumenta a possibilidade de lesão irreversível; quanto maior o tempo de 
 agressão maior a chance de lesão irreversível) , capacidade de 
 reação/adaptação/regeneração da célula agredida (células lábeis tem maior capacidade 
 de reagir contra a agressão). 
 -Tipos de morte celular: 
 1. necrose 
 2. apoptose 
 ➢ DIFERENCIAÇÃO ENTRE MORTE CELULAR E AUTÓLISE (ALTERAÇÃO POST 
 MORTEM) 
 -Morte celular pode ocorrer de duas formas: 
 1. necrose - nesse caso, vem algo externo a célula e causa lesões irreversíveis que 
 levam à ruptura de membrana o que leva a saída de organelas e moléculas, e 
 consequentemente levam a sua morte celular, gerando inflamação ao redor da célula 
 em necrose; é uma morte celular coletiva, ou seja, geralmente envolve a morte de 
 um grupo de células; pode ser seguida ou não de fenômeno de autólise; 
 é a morte celular no organismo vivo, seguida de fenômenos de autólise 
 Quando a agressão é suficiente para interromper as funções vitais (cessam a 
 produção de energia e as sínteses celulares), os lisossomos perdem a capacidade 
 de conter as hidrolases no seu interior e estas saem para o citosol, são ativadas 
 pela alta concentração de Ca ++ no citoplasma e iniciam a autólise. Os lisossomos 
 contêm hidrolases ( proteases, lipases, glicosidases, ribonucleases e 
 desoxirribonucleases ) capazes de digerir todos os substratos celulares. Após 
 necrose são liberadas alarminas (HMGB1, uratos, fosfatos), que são reconhecidas 
 em receptores celulares e desencadeiam uma reação inflamatória. 
 o cálcio livre no citosol ativa fosfolipase endógena ligada à membrana (fosfolipase A) 
 que passam a quebrar os fosfolipídios normais da membrana interna da mitocôndria 
 e outras membranas celulares, já que o fosfolipídeo é constituinte de todas as 
 membranas celulares, levando a ruptura de membrana junto com as enzimas 
 liberadas pelo lisossomo; A ativação de fosfolipases também gera ácido 
 araquidônico, o substrato para muitos mediadores lipídicos da inflamação; 
 Ca2+ também ativa proteases que resultam em danos no citoesqueleto e na 
 membrana, trifosfatases de adenosina (ATPases) que aceleram a depleção de ATP 
 e endonucleases que resultam na degradação da cromatina; 
 ex. apoptose de linfócitos T após a sua ativação, sendo este caso a morte celular 
 faz parte do processo fisiológico de eliminação da célula após cumprir seu papel 
 fisiológico ; 
 2. apoptose - nesse caso, é algo individual, é uma morte celular programada; a célula 
 entende que por exemplo está produzindo algo em excesso ou que não irá suportar 
 a agressão, então em decorrência disso a célula irá se preparar para romper, 
 fortalecendo a sua membrana celular para não ocorrer extravasamento de enzimas 
 e outras moléculas que possam afetar outras células e atrair o sistema imune e para 
 começar a digerir seus componentes; 
 morte celular programada: a célula é estimulada a acionar mecanismos que 
 culminam com sua morte, sem sofrer autólise. 
 -Autólise : alterações que ocorrem por conta da digestão feita por enzimas lisossômicas 
 após a morte do animal; pois as células começam a morrer por falta de ATP e libera essas 
 enzimas; degradação enzimática dos componentes celulares por enzimas liberadas pelos 
 lisossomos da própria célula após a morte celular ou somática; 
 ➢ Alterações celulares durante o processo de morte celular 
 - Picnose >> a condensação da cromatina /dna é a primeira alteração; núcleo se encontra 
 diminuído e condensado (basófilico) por conta da diminuição do ph citosólico que levam à 
 condensação da cromatina; 
 -Cariorrexe >> núcleo se encontra fragmentado por conta da ação de endonucleases 
 liberadas e atividada pelos lisossomos e endonucleases ativadas pelo Ca2 +; 
 -Cariólise >> núcleo foi totalmente fragmentado; núcleo some; na microscopia não se 
 visualiza núcleo na célula; 
 OBS: diferente da autólise que você visualiza várias células sem núcleo e iguais, na 
 necrose você várias células com núcleos em fases diferentes do processo de morte 
 celular; 
 OBS: a diferença do núcleo em picnose pra célula com corpusculos de inclusão é que na 
 picnose o núcleo é bem menor e escuro; No corpúsculos de inclusão o núcleo está 
 aumentado e o citoplasma é granular (mais claro) e não escuro. 
 ★ NECROSE 
 -agentes agressores produzem necrose por: redução de energia, por obstrução vascular 
 (isquemia, anóxia) ou por inibição dos processos respiratórios da célula; geração de 
 radicais livres; ação direta sobre enzimas, inibindo processos vitais da célula (p. ex., 
 agentes químicos e toxinas); agressão direta à membrana citoplasmática, criando canais 
 hidrofílicos pelos quais a célula perde eletrólitos e morre (como ocorre na ativação do 
 complemento). 
 -Tipos de necrose (4 ): 
 ● Necrose por coagulação ou isquêmica 
 ● Necrose caseosa 
 ● Necrose por coliquação ou liquefação 
 ● Necrose oncótica 
 ➔ NECROSE POR COAGULAÇÃO OU ISQUÊMICA 
 -principal causa desse tipo é a isquemia por isso também é chamada isquêmica; 
 -Macroscopia: área atingida é esbranquiçada e salienta-se na superfície do órgão ; 
 geralmente essa região necrótica é circundada por um halo avermelhado ( hiperemia que 
 tenta compensar a isquemia ocorrida e pela inflamação que ocorre pela atração de 
 neutrófilos por contadas alarminas ); 
 -Microscopia: alterações nucleares, especialmente cariólise, as células necrosadas 
 apresentam citoplasma com aspecto de substância coagulada (citoplasma torna-se 
 acidófilo e granuloso, gelificado); 
 -No início, os contornos celulares são nítidos, sendo possível identificar a arquitetura do 
 tecido necrosado; mais tarde, toda a arquitetura tecidual fica perdida. 
 -citoplasma é homogêneo e a eosinofilia ocorre em decorrência da coagulação das 
 proteínas celulares, pois quando ocorre a falta de sangue a célula entra em necrose e as 
 proteínas coagulam, por conta que as proteínas tem função estrutural a forma da célula é 
 mantida mas depois com o tempo ocorre ruptura de membrana e digestão dos 
 componentes celulares; 
 - infarto é a necrose que aconteceu em decorrência da isquemia, ou seja, é uma necrose 
 de coagulação; em animais é comum nos rins; há áreas de infarto; 
 ex. um infarto que acontece no coração de uma pessoa como resultado de bloqueio das 
 artérias coronárias devido à presença de placa aterosclerótica é uma área de necrose de 
 coagulação decorrente da perda repentina de suprimento sanguíneo na região. 
 OBS: infarto com área vermelha ao invés de área esbranquiçada é infarto hemorrágico; 
 ➔ NECROSE POR LIQUEFAÇÃO OU POR COLIQUAÇÃO 
 -a região necrosada adquire consistência mole, semifluida ou liquefeita. 
 -a isquemia pode levar a anóxia; 
 - comum após anóxia no tecido nervoso, na suprarrenal ou na mucosa gástrica . 
 -causada pela liberação de grande quantidade de enzimas lisossômicas quando ocorre a 
 ruptura de membrana celular. 
 - Em inflamações purulentas , também há necrose por liquefação do tecido inflamado, 
 produzida pela ação de enzimas lisossômicas liberadas por leucócitos exsudados, ou seja, 
 também pode ocorrer necrose por liquefaçao quando tem inflamação purulenta pois nesse 
 pus tem grande quantidade de neutrófilos e estes possuem e liberam muitas enzimas 
 digestivas que podem digerir os componentes das células. 
 -O tecido nervoso por anóxia gera rompimento das membranas celulares e a mucosa 
 gástrica e adrenal possuem naturalmente mais enzimas digestivas daí quando ocorre 
 necrose delas libera muitas enzimas que irão afetar outras células; 
 -Com a perda de astrócitos e devido à usual escassa quantidade de tecido conjuntivo 
 fibroso no SNC, pouco permanece para sustentar o tecido ou preencher o espaço morto. O 
 resultado é uma cavidade preenchida com debris lipídicos e líquido. Os debris dessas áreas 
 císticas são retirados por macrófagos que se tornam células gitter > visualiza-se 
 espaços/buracos no SNC; 
 -Macro: a região necrosada é mole, semifluida . 
 -ÓRGÃO FICA PARECENDO UM CALDO; 
 - acontece esse tipo de necrose também quando o animal aspira vomito que tem ph 
 muito ácido causando necrose das células. 
 - Malácia >> é o termo usado para se referir a necrose por liquefação em tecidos 
 específicos como o tecido nervoso, ósseo ou cartilaginoso; 
 polioencefalomalácia (necrose por liquefação da substância cinzenta do encéfalo) 
 leucoencefalomalácia (necrose por liquefação da substância branca do encéfalo) > 
 parede fica delgada; 
 osteomalácia, 
 condromalácia . 
 OBS: No pug há um processo que leva a necrose por liquefação > chamada 
 Meningoencefalite necrosante do pug; 
 NME (meningoencefalite necrosante) foi identificada em raças de pequeno porte como pug, 
 yorkshire terrier, maltês, chihuahua, papillon, coton de tulears, griffon de Bruxelas, shih-tzu e 
 pequinês; 
 ➔ NECROSE CASEOSA OU CASEIFICAÇÃO 
 -conversão das células mortas em uma massa granulosa grosseira friável semelhante ao 
 queijo cottage; 
 -parece massa de queijo; 
 - causa clássica dessa lesão é a tuberculose > A bactéria Mycobacterium, também 
 causam esse tipo de lesão em ovinos; pois ela entra nas células do animal daí o macrófago 
 vai tentar fagocitar esse parasita intracelular, mas ela consegue sobreviver dentro do 
 macrófago e levar a ruptura do macrófago daí surgem outros macrófagos para tentar 
 debelar a infecção e acabam sendo mortos também, esse processo continua formando 
 uma massa de células necróticas, pois os macrofagos liberam enzimas que digerem as 
 outras células ao redor da célula afetada pelo mycobacterium levando a necrose delas; 
 forma uma massa de macrófagos mortos + células necróticas > daí alguns macróagos se 
 fundem com outros para tentar formar uma célula maior para tentar digerir essa massa 
 necrótica; aí com o tempo o organismo entende que nao irá conseguir debelar a infecção 
 daí ele gera uma cápsula fibrosa por meio do envio de fibroblastos ao local que produzem 
 colágeno ao redor dessa massa necrótica para isolar a infecção formando granuloma. 
 -Associada a mecanismos imunológicos envolvendo macrófagos e linfócitos T; 
 -Macroscopia: massa de queijo (ex.: tuberculose). 
 -Microscopia de GRANULOMA TÍPICO : necrose caseosa, mineralização, infiltrado 
 mononuclear, macrófagos epitelióides, células gigantes multinucleadas. 
 ➔ Necrose de gordura 
 -ocorre em gatos no pâncreas. 
 -refere-se à destruição da gordura da cavidade abdominal e normalmente da gordura 
 adjacente ao pâncreas devido à ação de lipases pancreáticas ativadas no líquido 
 pancreático, que escaparam dos ductos do pâncreas 
 -Macroscopia: a gordura afetada fica com aspecto esbranquiçado, firme e gredoso. 
 -Histologicamente: os solventes de lipídios usados nas preparações de cortes histológicos 
 emblocados em parafina não removem a gordura necrótica; Os adipócitos necrosados são 
 eosinofílicos, mas tornam-se basofílicos, caso os ácidos graxos livres reajam com Ca para 
 formar um sabão (saponificação da gordura). 
 ● Formas de evolução de necrose 
 -regeneração 
 -cicatrização 
 -encistamento 
 -gangrena 
 ➢ GANGRENA 
 1. Gangrena seca - ocorre por desidratação na parte mais distal de uma extremidade 
 (membro), cauda, orelhas, úbere do animal; 
 pode ser causada pela ingestão de toxinas (intoxicação por ergot e por festuca) ou 
 pelo frio (lesão por congelamento); O ergot produz intensa vasoconstrição arteriolar 
 periférica e danifica os capilares, levando à trombose e ao infarto; A intoxicação de 
 bovinos por festuca (uma gramínea do gênero Poaceae) tem patogênese e lesões 
 similares; A exposição a temperaturas muito frias também pode causar gangrena 
 seca (lesão por frio); patogênese envolve o congelamento e a ruptura de células pela 
 formação de cristais de gelo intracelular e extracelular, e a lesão de vasos 
 sanguíneos leva à isquemia e ao infarto caracterizado pela necrose de coagulação ; 
 Na gangrena seca, depoisda necrose há depleção de água nos tecidos, por 
 exemplo, pela baixa umidade, e essa desidratação resulta em mumificação. Não há 
 proliferação de bactérias, pois os tecidos secos não fornecem um ambiente 
 favorável para sua proliferação e disseminação. Macroscopicamente, o tecido fica 
 retraído, seco e de coloração amarronzada a enegrecida , sendo que as partes 
 afetadas podem se desprender; orgao tem aparencia seca por conta da falta de 
 sangue e desidratação. 
 2. Gangrena úmida - caracterizada por uma área de tecido necrótico (normalmente 
 necrose de coagulação), que é degradada posteriormente pela ação liquefativa de 
 bactérias saprófitas (definidas como organismos que vivem em matéria orgânica 
 morta), as quais normalmente causam putrefação (definida como a 
 decomposição de matéria orgânica por micro- organismos); ocorre pela 
 contaminação e proliferação de anaeróbicos produtores de enzimas (trato digestivo, 
 pulmões, pele); 
 3. Gangrena gasosa - na veterinária ela ocorre geralmente por Clostridium; 
 proliferação bacteriana que produz toxinas no tecido necrótico, mas nesse caso as 
 bactérias são anaeróbicas, normalmente micro-organismos como Clostridium 
 perfringens e Clostridium septicum; o tecido necrótico proporciona um ambiente 
 anaeróbico para o crescimento de clostrídios. 
 Macroscopicamente: tecidos afetados apresentam coloração avermelhada escura a 
 enegrecida, com presença de bolhas de gás e exsudato líquido que pode conter 
 sangue . 
 Microscopicamente: lesões caracterizadas por necrose de coagulação dos 
 músculos, presença de exsudato serossanguinolento e formação de bolhas de gás. 
 ★ APOPTOSE 
 -algo individual; 
 -a célula é estimulada a ativar os mecanismos de apoptose/morte autoinduzida; 
 -morte celular individual, em que há início do processo de morte celular autoinduzida, 
 -ocorre em uma variedade de circunstâncias patológicas, incluindo doenças virais, como 
 febre amarela, nos humanos, involução glandular devido a bloqueio de ductos, alterações 
 imunológicas por linfócitos T e como um componente de lesão causada por hipóxia e por 
 algumas substâncias químicas e drogas; 
 ➔ Mecanismos da Apoptose ou patogênese 
 -divididos em: 
 1. Via extrínseca da apoptose (ativada por meio de receptores de morte) - inicia-se 
 através da interação dos receptores de morte (TNF alfa) e as proteínas Fas da 
 superfície celular em uma diversidade de células; 
 Quando ocorre a ligação cruzada da Fas com seu ligante, a FasL permite que uma 
 proteína chamada FADD (domínio de morte associado à Fas). O FADD adere aos 
 receptores de morte e liga-se a uma forma inativa da caspase-8 (em humanos, 
 caspase-10), novamente através de um domínio de morte. Desta forma, várias 
 moléculas de pró-caspase-8 são trazidas para a proximidade e clivam-se para 
 produzir caspase-8 ativa . Então, essa enzima dispara uma cascata de ativação 
 de caspases através de clivagens e, dessa forma, ativa outras pró-caspases, e 
 as enzimas ativas medeiam a fase de execução da apoptose ; 
 Essa via pode ser inibida por uma proteína chamada FLIP, que se liga à 
 pró-caspase-8, mas não pode clivar e ativar a enzima, pois falta a ela atividade 
 enzimática. Alguns vírus e células normais produzem FLIP e usam essa inibição 
 para proteger células infectadas e normais da apoptose mediada pela Fas . 
 2. Via intrínseca da apoptose - resultado do aumento da permeabilidade mitocondrial 
 e da liberação de moléculas pró-apoptóticas (bax e bak) para o interior do 
 citoplasma, sem função para os receptores de morte; 
 essência da via intrínseca é um equilíbrio entre moléculas pró-apoptóticas e 
 protetoras que regulam a permeabilidade mitocondrial e a liberação dos indutores da 
 morte, que normalmente estão indisponíveis dentro das mitocôndrias. 
 -a patogênese da apoptose envolve 2 mecanismos principais. Um deles envolve o aumento 
 da permeabilidade da membrana mitocondrial por conta do aumento da quantidade das 
 enzimas pró-apoptóticas Bax, bak e bim em relação às enzimas anti-apoptóticas 
 chamadas de Bcl-2 e Bcl-x, por conseguinte, esse aumento da permeabilidade permite a 
 saída de enzimas que possuem a capacidade de ativar as enzimas caspases ativadoras 
 que irao ativar as caspases efetuadoras da apoptose dando início ao processo apoptótico. 
 O segundo mecanismo ocorre pela ligação da molécula chamada FasL responsável por 
 ativar os receptores de morte que induzem a apoptose, quando essa moléculas se liga ao 
 receptor Fas, permite a ligação de uma proteína chamada FADD à Fas, posteriormente 
 outra enzima se liga a FADD que é a caspase-8 inativa que vai ser ativada e vai ativar uma 
 cascata de caspases ativadoras que irao ativar capase efetuadoras iniciando o processo de 
 apoptose.