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• As três fases da sinalização celular: Recepção, Transdução e Resposta. • Tipos de receptores celulares. Receptores da membrana plasmática: Receptores associados à Proteína G; Receptores Tirosina-Cinases; Receptores canais iónicos. • Receptores intracelulares. • Vias de transdução de sinais: fosforilação de proteínas como modo de regulação nas células e como mecanismo de transdução de sinais. • Bibliografia • Lodish H., Baltimore D., Berk A., Zipursky S.L., Matsudaira P., and Darnell J., Molecular Cell Biology (4ª Ed.), Freeman W.H. and Company (USA) (2000). • Campbell N.A., and Reece J.B., Biology (6th Ed.) Benjamin Cumming (2001). 4. Sinalização Justácrina ou por Proteínas Ligadas à Membrana Plasmática 1. Proteínas ligadas à M. Plasmática de uma célula interagem directamente com receptores de uma célula adjacente. Exemplo: o EGF (factor de crescimento epidérmico) Cell Communication In Animals! In long-distance signaling, plants and animals use chemicals called hormones In many other cases, animal cells communicate using local regulators, messenger molecules that travel only short distances JUSTÁCRINA Via de sinalização Notch (controlo preciso durante o desenvolvimento embrionário)! Three stages of cell signaling:! Reception - each target cell has receptors that detect a specific signal molecule and binds to it (is highly specific)! Transduction – binding of the signal molecule changes the receptor protein in some way that initiates transduction or conversion of the signal to a form that can bring about a specific cellular response! Response – transduced signal triggers a specific cellular response, any cell activity! 1971 - "for his discoveries concerning the mechanisms of the action of hormones" Earl W. Sutherland, Jr.! Cell Signaling = Signal Transduction Signal Transduction – receiving a signal & relaying the response Reception – receptors for hydrophilic molecules Signal called a ligand Example: growth factors Reception - receptors for hydrophobic molecules Ex: Steroid hormones, thyroid hormones, retinoids, and vitamin D bind to intracellular receptors that are ligand-activated transcription factors CLASSIFICAÇÃO DAS HORMONAS 1. SOLUBILIDADE 2. LOCALIZAÇÃO DO RECEPTOR A maioria das hormonas insere-se em 3 grandes categorias: 1. Pequenas moléculas lipofílicas que difundem através da M.P. e interagem com receptores intracelulares; 2. Moléculas hidrofílicas; 3. Moléculas lipofílicas que ligam a receptores da superfície celular. √" Recentemente descobriu-se que um gás, o óxido nítrico (NO), desempenha um papel regulador central no controlo de muitas respostas celulares. # 1. Hormonas Lipofílicas com Receptores Intracelulares As hormonas esteróides, tiroxina e retinóides, como são lipofílicos, são transportados por proteínas transportadoras do sangue. Após disssociarem desses transportadores, estas hormonas difundem-se através da membrana celular e ligam-se a receptores específicos no citosol ou núcleo. O complexo H-R actua então no DNA nuclear para alterar a transcrição de genes específicos. Esteróides (cortisol, progesterona, estradiol, testosterona) Todos os esteróides são sintetizados a partir de colesterol Hormonas lipofílicas com receptores intracelulares 2. Hormonas Hidrossolúveis com Receptores Superficiais a) Insulina, Factores de Crescimento, Glucagina b) Epinefrina e Histamina (derivados de aa e funcionam como hormonas e neurotransmissores • Os efeitos destas hormonas são normalmente imediatos, mas persistem por um período curto de tempo. Fig. 21.28 1. Prostaglandinas 2. Prostaciclinas 3. Tromboxanos 4. Leucotrienos 3. Hormonas Lipofílicas com Receptores Superficiais 1º Exemplo • A Epinefrina (derivado de aminoácidos) actua como neurotransmissor (SINALIZ. PARÁCRINA), - ou como hormona (SINALIZ. ENDÓCRINA) 2º Exemplo • A proteína EGF (epidermal growth factor) é uma hormona sintetizada como parte exoplasmática de uma proteína membranar que pode ligar e comunicar com uma célula adjascente por contacto directo (SINALIZ. JUSTÁCRINA) • A clivagem por uma protease liberta o EGF, o qual pode actuar como um sinal endócrino em células distantes (SINALIZ. ENDÓCRINA) HÁ MOLÉCULAS SINALIZADORAS QUE ACTUAM EM 2 OU MAIS TIPOS DIFERENTES DE SINALIZAÇÃO Ligando ≠s a ligar a receptores ≠s em células ≠s O mm ligando para o mm receptor, em células ≠s A A mm célula com receptores ≠s e ligandos ≠s DIFERENTES RESPOSTAS PODEM OCORRER COM: O mesmo conjunto de sinais actuando em ≠s tipos de células-alvo respondem de um modo diferente – EFEITOS PLEIOTRÓPICOS. Ex: Células diferentes respondem diferentemente à mesma molécula sinalizadora A mesma molécula sinalizadora pode induzir respostas ≠s em células alvo ≠s 1. Quando liga a receptores ≠s em células diferentes, em A e C. 2. Quando liga a receptores idênticos em células diferentes, em A e B. Por outro lado… Diferentes Ligandos-Receptores podem induzir a mesma resposta celular Por ex: Células Hepáticas: Glucagina ou Epinefrina Resposta: Degradação do glicogénio e libertação de glucose para o sangue No MÚSCULO ESQUELÉTICO só a Epinefrina afecta o metabolismo do glicogénio A Glucagina actua num organismo em repouso, mantendo o equilíbrio da concentração de glucose no sangue (= mantem o STATUS QUO), enquanto A Epinefrina actua no organismo sob stress preparando o organismo para resposta inesperada e imediata (= alteração do STATUS QUO). Glucagina! CONCLUSÃO: "! A. há especificidade de ligação entre a glucagina e epinefrina e os respectivos receptores; ! B. há um componente comum das via de transdução (o cAMP) que conduz à mesma resposta metabólica (especificidade efectora)! Cada hormona é específica para o seu receptor mas os dois complexos L-R definem uma resposta específica que é comum a ambos. Ambos induzem a síntese do mesmo 2º mensageiro (o cAMP). Effective signal molecules include yeast mating factors, epinephrine, other hormones, and neurotransmitters G protein-coupled receptor 2 1 3 4 Plasma membrane G protein (inactive) CYTOPLASM Enzyme Activated receptor Signaling molecule Inactive enzyme Activated enzyme Cellular response GDP GTP GDP GTP GTP P i GDP GDP GTPase activity G-Protein-coupled receptor (GPCR) G protein Activated G protein Enzyme or ion channel Activated enzyme or ion channel G-protein-linked receptor Signal GTPase activity Factores de crescimento – estimulação das células a crescer e reproduzir-se (envolve síntese proteica no citoplasma, duplicação dos cromossomas no núcleo e o rearranjo do citoesqueleto. Os TKR ajudam a célula a regular e a coordenar todas estas funções accionando várias vias de transdução de sinais simultaneamente.! A capacidade de um único ligando accionar várias vias transdutoras de sinais é uma diferença fundamental relativamente aos GPCR Signaling molecule (ligand) 2 1 3 4 Ligand-binding site α helix in the membrane Tyrosines CYTOPLASM Receptor tyrosine kinase proteins (inactive monomers) Signaling molecule Dimer Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr TyrTyr P P P P P P P P P P P P Activated tyrosine kinase regions (unphosphorylated dimer) Fully activated receptor Tyrosine kinase (phosphorylated dimer) Activated relay proteins Cellular response 1 Cellular response 2 Inactive relay proteins 6 ATP 6 ADP Signaling molecule (ligand) 2 1 3 Gate closed Ions Ligand-gated ion channel receptor Plasma membrane Gate open Cellular response Gate closed Ligand-gated Ion Channels A ligand-gated ion channel receptor acts as a gate when the receptor changes shape! Exemplo? Hormone (testosterone) EXTRACELLULAR FLUID Receptor protein Plasma membrane Hormone- receptor complex DNA mRNA NUCLEUS CYTOPLASM New protein The steroid hormone testosterone passes through the plasma membrane. 1 Testosterone binds to a receptor protein in the cytoplasm, activating it. 2 The hormone- receptor complex enters the nucleus and binds to specific genes. 3 The bound protein stimulates the transcription of the gene into mRNA. 4 The mRNA is translated into a specific protein. 5 Hormone (testosterone) Receptor protein Plasma membrane DNA NUCLEUS CYTOPLASM EXTRACELLULAR FLUID Hormone (testosterone) Receptor protein Plasma membrane Hormone- receptor complex DNA NUCLEUS CYTOPLASM EXTRACELLULAR FLUID Hormone (testosterone) Receptor protein Plasma membrane Hormone- receptor complex DNA NUCLEUS CYTOPLASM EXTRACELLULAR FLUID Hormone (testosterone) Receptor protein Plasma membrane Hormone- receptor complex DNA mRNA NUCLEUS CYTOPLASM EXTRACELLULAR FLUID Hormone (testosterone) Receptor protein Plasma membrane EXTRACELLULAR FLUID Hormone- receptor complex DNA mRNA NUCLEUS CYTOPLASM New protein These activated proteins act as transcription factors Protein Phosphorylation and Dephosphorylation! Receptor Signaling molecule Activated relay molecule Inactive protein kinase 1 Active protein kinase 1 Active protein kinase 2 Active protein kinase 3 Inactive protein kinase 2 Inactive protein kinase 3 Inactive protein Active protein Cellular response ATP ADP ATP ADP ATP ADP PP PP PP P P P P i P i P i Activated relay molecule Inactive protein kinase 1 Active protein kinase 1 Active protein kinase 2 Active protein kinase 3 Inactive protein kinase 2 Inactive protein kinase 3 Inactive protein Active protein ATP ADP ATP ADP ATP ADP PP PP PP P P P i P i P i P Signal molecule Active protein kinase 1 Active protein kinase 2 Active protein kinase 3 Inactive protein kinase 1 Inactive protein kinase 2 Inactive protein kinase 3 Inactive protein Active protein Cellular response Receptor P P P P P P ATP ADP ADP ADP ATP ATP PP PP PP Activated relay molecule A relay molecule activates protein kinase 1. 1 Active protein kinase 1 transfers a phosphate from ATP to an inactive molecule of protein kinase 2, thus activating this second kinase. 2 Active protein kinase 2 then catalyzes the phos- phorylation (and activation) of protein kinase 3. 3 Finally, active protein kinase 3 phosphorylates a protein (pink) that brings about the cell’s response to the signal. 4 Enzymes called protein phosphatases (PP) catalyze the removal of the phosphate groups from the proteins, making them inactive and available for reuse. 5 i i i Reception Growth factor Receptor Phosphorylation cascade Transduction CYTOPLASM Inactive transcription factor Active transcription factor P Response Gene mRNA DNA NUCLEUS
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