Apostila de Virologia

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Propriedades gerais dos vírus 
 Prof. José Veríssimo Fernandes
 
Vírus: Conceito
Os vírus são agentes infecciosos que se apresentam como arranjos macromoleculares constituídos por ácidos nucléicos, proteínas, lipídios e carboidratos, destituídos de qualquer atividade metabólica, dependendo inteiramente de uma célula viva para a geração de novas partículas virais. Os vírus possuem um único tipo de ácido nucléico, DNA ou RNA, com exceção do Mimivírus, um vírus de ameba e outros vírus não humanos de estrutura complexa, descobertos recentemente e do Citomegalovirus que é o único vírus humano que além do genoma de DNA, carrega uma cópia de RNA mensageiro. É no genoma viral que estão codificadas as informações genéticas necessárias para desencadear na célula infectada, a síntese de todos os constituintes da partícula viral, resultando na biossíntese de novos vírus. Os vírus estão freqüentemente associados a doenças em animais, plantas, e em organismos inferiores, tais como: fungos, protozoários e bactérias. Contudo, uma característica muito importante desses agentes, é alto grau de especificidade em relação aos seus hospedeiros, sendo na maioria das vezes, específicos para uma determinada espécie. Essa característica dos vírus em relação aos seus hospedeiros está relacionada ao fato de que, para um vírus infectar um determinado organismo, é necessário que as células desse hospedeiro, sejam capazes de interagir com componentes de superfície da partícula viral, possibilitando a captura dos vírus presentes no meio, e que essas células disponham de um repertório enzimático suficiente para a produção de novos vírus. 
A interação entre vírus e células se dá através de componentes de superfície de membrana da célula, utilizados por ela para a incorporação de moléculas essenciais ao seu metabolismo os quais também podem servir como ligantes para estruturas de superfície da partícula viral, possibilitando a internalização do vírus pela célula. Assim, esse processo de interação entre vírus e célula, apresenta características que determinam uma certa especificidade dos vírus em relação aos seus hospedeiros, de forma que os vírus de animais em sua maioria, não são capazes de infectar as plantas o mesmo ocorrendo com os vírus de plantas em relação aos animais. Existem, no entanto, exceções de alguns casos particulares em que vírus de plantas, também podem infectar insetos que servem como vetores de transmissão, de vírus entre as plantas, em que os vírus replicam o seu genoma no inseto, gerando novas partículas infecciosas as quais são inoculadas nas plantas pelo inseto e vai causar infecção. Por outro lado, os arbovírus que infectam humanos como são os casos dos vírus da dengue e da febre amarela, também infectam os mosquitos transmissores dessas doenças, nos quais se replicam antes de serem transmitidos para os humanos pela picada do inseto infectado. No entanto, de um modo geral, entre os vírus que infectam animais, a maioria deles, em condições naturais, só infectam um determinado grupo de animais, como por exemplo, o vírus da peste suína clássica, só é capaz de infectar os suínos, o vírus bouba aviária só infecta aves, assim como os vírus do sarampo, da caxumba e da rubéola, em condições naturais só infectam o homem. Outros vírus apresentam um espectro de hospedeiro mais amplo, como é o caso do vírus da raiva que infecta a todos os mamíferos, atingindo desde o morcego até o homem.
Os vírus só são capazes de replicar o seu genoma para gerar novas partículas virais idênticas, quando a célula apresenta um arsenal enzimático e metabólico suficiente para produzir todas as macromoléculas que o vírus precisa. Quando isso ocorre diz-se que essa célula é permissiva ao vírus e, portanto, capaz de se infectar e produzir novos vírus. Se, no entanto, a célula é infectada mais, não possui a maquinaria metabólica suficiente para produzir todos os constituintes virais a infecção é abortada. Neste caso diz-se que a célula é não permissiva ao vírus. Assim, existem em um mesmo hospedeiro, determinados tipos de células cujo repertório enzimático e características metabólicas as tornam mais competentes para produzir vírus que outras, fazendo com que a infecção se expresse com intensidades diferentes em tecidos diferentes, de forma que em um mesmo indivíduo, um determinado tipo de tecido ou órgão, pode ser mais afetado que outro. Por exemplo, o vírus da hepatite B tem como órgão alvo o fígado e, praticamente só infecta as células hepáticas do homem.
 
2. Estrutura da partícula viral
Os vírus não possuem organização celular, como acontece com os seres vivos. Eles são constituídos basicamente por material genético seja RNA ou DNA, que constitui o genoma viral o qual se encontra recoberto por uma capa de proteínas, chamada capsídio, que protege o genoma e serve de veículo de transporte dos vírus de um hospedeiro para outro. O capsídio é formado por um conjunto de unidades polipeptídicas chamadas capsômeros, que se reúnem entre si para formar essa estrutura de proteção do genoma viral, contra a ação das enzimas nucleases (RNase e DNase) do organismo hospedeiro. O arranjo dos capsômeros ao se unirem para formar o capsídio se faz de forma espontânea, por atração eletroquímica das unidades polipetídicas, e determina o tipo de simetria do vírus. No genoma viral estão contidas informações genéticas que ao serem expressas na célula são suficientes para mobilizar a maquinaria celular para a produção das proteínas não estruturais necessárias à replicação do genoma e a síntese das proteínas estruturais necessárias para a formação de novas partículas virais idênticas. Além do genoma e do capsídio que são estruturas obrigatórias na formação da partícula viral, alguns vírus possuem uma membrana de natureza fosfolipídica que envolve o capsídio, chamada envelope a qual é obtida a partir da membrana da célula hospedeira, modificada com proteínas virais e que se incorpora à partícula viral, quando o vírus é liberado da célula, após sua replicação. Outros vírus de estrutura mais complexa apresentam no espaço entre capsídio e envelope, uma camada completa de proteína envolvendo todo o nucleocapsídio denominada proteína da matriz, a qual estabelece uma conexão entre o nucleocapsídio e o envelope viral. Além disso, é importante na montagem da partícula viral e confere uma maior estabilidade à estrutura do vírus que a possuem. Quando nesse mesmo espaço existem proteínas dispersas entre o capsídio e o envelope denomina-se tegumento o qual e constituído principalmente, por enzimas importantes no processo de replicação do genoma viral. Alguns vírus também apresentam em sua superfície, glicoproteínas que funcionam como estruturas de fixação do vírus aos receptores da célula denominadas espículas que participam dos processos de adsorção e penetração dos vírus na célula hospedeira. Essas espículas são glicoproteínas que se projetam para fora da partícula viral e podem se apresentar ligadas ao envelope, ou diretamente ao capsídio viral dependendo do tipo de vírus. O conjunto formado pelo genoma e capsídio é denominado nucleocapsídio e a partícula viral completa e com atividade infecciosa é chamada vírion, que é a única forma em que os vírus podem preservar sua atividade infecciosa fora da célula hospedeira.
3. Características e natureza dos vírus
Em virtude da ausência total de atividade metabólica e de qualquer mecanismo de produção de energia, os vírus dependem inteiramente de uma célula viva para a replicação do seu genoma, comportando-se fora dela, como um objeto inanimado. Esta propriedade faz com que os vírus sejam muito diferentes dos organismos vivos. Além disso, os vírus apresentam algumas propriedades típicas dos minerais, como por exemplo, a capacidade de se cristalizar, quando obtidos em preparações purificadas, após liofilização e o fato de se apresentarem sob a forma de figuras geométricas. Desta forma, se analisarmosos vírus levando em consideração apenas a sua composição química, como eles são constituídos de ácido nucléicos, proteínas, lipídios e carboidratos, ou seja, moléculas orgânicas iguais àquelas que entram na constituição dos seres vivos, eles poderiam ser considerados como organismos vivos. No entanto, como os vírus não apresentam atividade metabólica, que é a característica mais importante dos seres vivos, e ainda se comportam como minerais em alguns aspectos. Assim, podemos concluir que os vírus possuem uma dupla natureza, apresentando propriedades inerentes, tanto aos seres vivos, quanto aos minerais e, portanto, não devem ser classificados como organismos vivos, e sim em uma posição intermediária, entre o vivo e o não vivo. Pelo fato de não possuírem atividade metabólica, para serem propagados em laboratório, os vírus necessitam sempre de uma célula viva, como hospedeira, a qual seja capaz de dispor dos processos metabólicos, necessário à produção de novos vírus. Esta característica faz dos vírus uma classe especial de agentes infecciosos inteiramente diferentes dos outros. Para fazer a replicação do genoma viral e sintetizar os demais tipos de macromoléculas que entram na constituição dos vírus, as células infectadas necessitam de um maior consumo de energia e da mobilização de processos metabólicos voltados para a produção de novos vírus, prejudicando assim suas funções normais. Além disso, o processo de biossíntese viral pode resultar na ocorrência de danos na estrutura da célula infectada, podendo levá-la à morte. 
Existem dois mecanismos básicos, através dos quais a infecção por vírus pode determinar a morte da célula hospedeira: um é resultante de alterações decorrentes do processo de replicação do genoma viral que implica não apenas em prejuízos funcionais, mas também pode provocar danos estruturais tais como: alterações no citoesqueleto, aumento da permeabilidade de membranas, acúmulo de granulações, fragmentação do DNA, fusão de células vizinhas formando sincícios, ou promovendo a lise celular. O outro é um mecanismo indireto, em que o processo de biossíntese viral em si mesmo, não provoca danos celulares importantes, mas pode determinar a morte da célula através do desencadeamento de um processo imunopatológico pelo próprio organismo hospedeiro, envolvendo mecanismos tanto da resposta imune inata, quanto da resposta imune adaptativa resultando na destruição da célula infectada. Tanto no primeiro como no segundo caso, esses mecanismos são desencadeados em conseqüência da expressão de informações genéticas contidas no genoma viral as quais são traduzidas pela célula infectada sob a forma de proteínas virais, estranhas para o hospedeiro. Portanto, elas têm origem na informação genética que está codificada no genoma do vírus. Baseado nisso, pode-se afirmar que a atividade infecciosa dos vírus é determinada pelo seu genoma. No entanto, para que um vírus tenha acesso ao interior de uma célula, é necessário inicialmente, que essa célula possua em sua superfície de membrana, estruturas denominadas receptores que sejam capazes de interagir com componentes de superfície das partículas virais, para que ocorra a fixação dos vírus à membrana das células. Esse processo é chamado de adsorção e se dá através das espículas, e /ou outras proteínas virais presentes no envelope, ou no próprio capsídio viral, dependendo do tipo de vírus. Portanto, essas estruturas de superfície das partículas virais, que interagem com os componentes de superfície de membrana da célula, é que determinam a especificidade dos vírus em relação aos seus hospedeiros.
Todos os organismos vivos, até mesmo os mais simples, como é o caso das bactérias intracelulares, possuem os dois tipos de ácidos nucléicos em suas células, e possuem alguma atividade metabólica própria. Já os vírus, de modo geral, possuem apenas um tipo de ácido nucléico, DNA ou RNA e não possuem qualquer atividade metabólica nem capacidade para produção de energia. Além disso, nos organismos vivos, o DNA se apresenta sempre com dois filamentos, enquanto que o RNA se apresenta com filamento único. Nos vírus, o DNA pode se apresentar na forma de filamento único ou duplo o mesmo ocorrendo com o RNA. Esse é um outro aspecto que torna os vírus diferentes dos seres vivos. Outra propriedade dos vírus que os diferencia dos organismos vivos é o fato de eles se apresentarem sempre sob a forma de figuras geométricas, e de formar cristais, semelhante aos minerais, quando são purificados. O tipo de figura geométrica que o vírus representa, é determinado pelo arranjo das proteínas do capsídio, e essa característica é denominada tipo de simetria que se constitui num importante critério de classificação dos vírus. Quando nos referimos ao tipo de simetria de um vírus estamos falando da forma como se apresenta o seu nucleocapsídio, a qual segue três padrões morfológicos: um, no qual ele se apresenta na forma de uma figura cúbica com vinte lados iguais, isto é, um icoságono, que é chamada simetria icosaédrica; e a outra em que o nucleocapsídio se apresenta na forma de figura cilíndrica que é chamada de simetria helicoidal e um terceiro tipo, chamado de simetria complexa que é típica dos vírus bacterianos e alguns vírus humanos mais complexos, como é o caso dos Poxvírus, a qual foge desses dois padrões morfológicos.
4. Conceitos básicos em virologia:
4.1- Capsômeros – são as unidades polipetídicas que no seu conjunto formam o capsídio.
4.2 - Nucleocapsídio – é o conjunto formado pelo genoma mais o capsídio viral.
 
4.3 - Vírion – é a partícula viral completa e com atividade infecciosa. Em alguns vírus, como é o caso do HPV, o vírion coincide com o nucleocapsídio. É a forma sob a qual os vírus se apresentam no meio extracelular e é transportado de um hospedeiro para outro.
4.4 - Vírus defectivo – é um vírus funcionalmente defeituoso, Isto é, que sofreu alguma alteração na sua informação genética que resultou na perda da capacidade de codificar algum de seus componentes necessários à ativação da célula para replicação do genoma viral e, conseqüentemente, de sua atividade infecciosa, o que ocorre geralmente, devido a mutações deletérias. Os vírus desse tipo podem vir a recuperar a sua atividade infecciosa, quando estabelece uma relação de sinergismo como outro vírus que seja capaz de suprir a sua deficiência.
 
4.5- Pseudovírus – são partículas semelhantes a vírus, mas sem atividade infecciosa, que se formam por um erro de empacotamento do ácido nucléico pelas proteínas do capsídio, por ocasião da montagem das partículas, onde ao invés de empacotar o ácido nucléico do vírus, é empacotado ácido nucléico da própria célula hospedeira. Neste caso forma-se uma partícula com todas as estruturas externas iguais aquelas dos vírus normais, porém abrigando um ácido nucléico que não é do vírus. Apesar dessa partícula ser capaz de se adsorver, e ser internalizada por uma nova célula, ela não possui atividade infecciosa, pois não é capaz gerar nos vírus.
4.6 - Viróide – são vírus desprovidos de capsídio, portanto, constituídos apenas por uma molécula de RNA de filamento único na forma circular. Esses vírus fogem ao padrão de características dos vírus em geral, por isso não são considerados vírus verdadeiros.
4.7 - Virusóide ou vírus satélite – são vírus que dependem de outro vírus auxiliar para causar uma infecção, em virtude de sua informação genética não ser suficiente para codificar a síntese de todas as proteínas que ele precisa para gerar novos vírus. Por isso eles só conseguem se replicar na presença de outro vírus que seja capaz de fornecer os componentes que lhe faltam. Um exemplo clássico desse tipo de vírus é o do vírus da hepatite delta ou hepatite D, em que a replicação do genoma viral e a formação de novas partículas virais completas, só ocorre na presença da infecção pelo vírus da hepatite B. 
4.8- Vírus com genoma multipartido – são vírus que apresentam o genoma fragmentado em várias partes, onde cada fragmento representaum gene e encontra-se envolvido por um capsídio próprio. Nesse caso, um só vírus se apresenta na forma de várias capsídios separadas envolvidos pela proteína da matriz, formando uma partícula única e só pode causar infecção quando todas os capsídios são incorporados na mesma partícula e esta, penetram na célula hospedeira. Um exemplo disso é o vírus da Influenza que causa a gripe o qual é formado por sete ou oito segmentos do genoma, cada um deles com seu próprio capsídio, envolvido pela proteína da matriz e em seguida pelo envelope viral que é retirado da membrana citoplasmática da célula hospedeira. 
4.9. Príons – são proteínas encontradas no tecido nervo as quais em condições normais, parece ter um papel importante nas funções do cérebro, principalmente no que se refere às atividades desse órgão relacionadas com a memória. Essas proteínas quando sofrem mutações e alterações conformacionais, podem passar a se comportar como um agente infeccioso, resultando em processos patológicos degenerativos do sistema nervoso central que pode ser transmitir de um indivíduo para outro. Isso ocorre porque essa proteína alterada tem a capacidade de induzir essa mesma alteração na célula nervosa de um indivíduo normal. Nos bovinos, esse agente causa uma doença chamada encefalopatia espongiforme, conhecida como doença da vaca louca. Nos humanos, causa uma doença crônica degenerativa do sistema nervoso central (SCN), conhecida como doença de Creutzfeldt-Jakob.
5. Critérios de classificação dos vírus
Da mesma forma que os seres vivos, os vírus são classificados com base em critérios bem definidos de acordo com suas características, as quais nos permitem diferenciá-los uns dos outros. Dentre estes critérios, os mais importantes são: o tipo de ácido nucléico, tamanho e morfologia da partícula viral (incluindo o tipo de simetria, o número de capsômeros, presença ou não de envelope e de espículas), a presença de certas enzimas específicas, a forma como se transmitem na natureza, propriedades antigênicas e físico-químicas. Além disso, podem ser utilizados critérios como: a seqüência de nucleotídeos do genoma inteiro ou de alguns seus genes, e a seqüência de aminoácidos de algumas proteínas.
6. Comportamento dos vírus frente aos agentes físicos e químicos
Com relação aos agentes físicos e químicos, os vírus apresentam diferentes graus de sensibilidade. Mas, de um modo geral, os vírus não envelopados são mais resistentes aos agentes físicos e químicos, quando comparados com os vírus envelopados. Em geral, a atividade infecciosa dos vírus é destruída pelo calor úmido de 50 a 60oC, por um período de 30 minutos e pelo calor seco de 180oC, durante uma hora. A radiação como a luz ultravioleta, raios-X e outras radiações ionizantes de alta energia, também inativam os vírus, sendo que o tempo de exposição e a intensidade de radiação são variáveis para os diferentes tipos de vírus. Com relação ao pH, os vírus são usualmente estáveis na faixa de 5,0 a 9,0, sendo os vírus envelopados, com exceção do vírus da hepatite B, sempre mais sensíveis às variações de pH, tanto em relação à acidez como a alcalinidade, quando comparados aos vírus não envelopados. Isto faz com que os vírus envelopados não sejam capazes de ultrapassarem o estômago, em virtude da acidez do suco gástrico. Por outro lado, todos os vírus são inativados em condições muito alcalinas. Com relação aos agentes químicos, os vírus envelopados, com exceção do vírus da hepatite B são sensíveis ao éter, sendo o tratamento com essa substância, um dos testes mais utilizados para se saber se um vírus é ou não envelopado. De modo geral, os vírus não envelopados são também mais resistentes aos agentes químicos que os envelopados. As substâncias que possuem ação desnaturante de ácidos nucléicos e de proteínas e solubilizantes de lipídios, de um modo geral, são capazes de inativar os vírus, embora as concentrações necessárias variem para os diferentes tipos de vírus. O cloro e os detergentes derivados do cloro como o hipoclorito de sódio, hipoclorito de potássio, além de formalina, fenol, são os agentes químicos mais utilizados, em concentrações que variam de 1 a 5% de acordo com a situação e com o tipo de vírus.
7. Mecanismos de biossíntese viral
Como os vírus não possuem atividade metabólica, a sua biossíntese depende inteiramente de uma célula viva, isto é, a replicação do genoma viral e a síntese de proteínas necessária á formação de novos vírus, ocorre à custa de processos metabólicos de células vivas, que sejam permissivas, isto é, que disponham de um repertório enzimático suficiente para sintetizar todas as macromoléculas necessárias à formação de novos vírus, tais como: ácido nucléico, proteínas e demais constituintes da partícula viral, que variam de acordo com o tipo de vírus. Os bacteriófagos são os únicos tipos de vírus em que a partícula viral completa não é internalizada pela célula; nesses vírus, apenas o ácido nucléico é injetado no interior da célula bacteriana e a partir dele, novas partículas virais completas e com atividade infecciosa são geradas as quais são iguais àquela que deu início á infecção. Para os demais tipos de vírus, a infecção tem início, quando os nucleocapsídios virais são internalizados pela célula hospedeira, e o processo de replicação do genoma e a síntese dos demais constituintes virais se desenvolve em várias fases, apresentando a seguinte seqüência de eventos: adsorção, internalização, desnudamento, fase de eclipse, maturação e liberação. 
O genoma viral pode se apresentar sob várias formas, e cada tipo de vírus apresenta uma estratégia de replicação de seu genoma, conforme suas características. Com base nessas características, Baltmore classifica os vírus em sete Tipos:
Tipo I - Vírus com genoma de DNA de fita dupla - Exp. Grupo Herpes, Adenovírus, HPV 
Tipo II - Vírus com genoma de DNA de fita simples: 
 a. DNA positivo exp. Parvovírus  
 b. DNA negativo exp. Circovírus-like  
Tipo III- Vírus com genoma RNA de fita dupla - Exp. Rotavírus
Tipo IV- Vírus com genoma de RNA de fita simples positivo - Exp. Picornavírus, Flavivírus 
Tipo V- Vírus com genoma de RNA de fita simples negativo - Exp. Ortomixivírus, Rabdovírus 
Tipo VI- Vírus com genoma de RNA de fita simples (+) - diploide Exp. Retrovírus
Tipo VII- Vírus com genoma de DNA de fita dupla com - intermediário de RNA Exp. Vírus da Hepatite B 
Os vírus do tipo I, com genoma de DNA de duplo filamento podem se apresentar (1) como DNA de filamento duplo linear, sendo uma das fitas com polaridade positiva e a outra complementar com polaridade negativa, isso quando os genes estão todos na mesma fita. Neste caso a fita positiva é transcrita para o RNA mensageiro viral que será traduzido nas proteínas virais, enquanto que a fita negativa servirá como molde para a replicação do genoma viral. No entanto, em alguns vírus os genes estão distribuídos em parte de ambas às fitas. Neste caso as partes de cada fita que contém os genes vão ser transcritas para os respectivos RNAs mensageiros que são traduzidos em proteínas enquanto que as partes que não foram transcritas servirão como moldes para a replicação do DNA viral. (2) com DNA de filamento duplo circular que segue os mesmos princípios dos vírus de duplo filamento linear. 
Os vírus do tipo II, com genoma de DNA de fita simples apresenta uma dobra na extremidade 5’ que serve como “primer” isto é um iniciador para síntese de uma fita complementar. Quando o vírus é de polaridade positiva a fita inicial é transcrita para o RNA mensageiro do vírus que é traduzido nas proteínas virais, enquanto que a fira complementar servirá com molde de replicação do genoma viral. Quando o vírus é de polaridade negativa ocorre o processo inverso.
Os vírus do tipo III, como RNA de fita dupla, linear segmentado - nestes vírus, cada segmento da fita negativa é transcrito em um segmento de polaridade positiva que irá funcionar como m-RNA e, ao mesmotempo em que são traduzidos em suas proteínas, vão servir também como moldes para a replicação dos segmentos da fita negativa.
Os vírus do tipo IV, como RNA de fita simples contínua com polaridade positiva neste caso o próprio RNA genômico do vírus funciona com RNA mensageiro, sendo traduzido diretamente nas proteínas virais. Existem dois tipos de vírus com essa característica: um que se apresenta com um RNA mensageiro clássico apresentado Poli-A na extremidade 3’ e Cap na extremidade 5’. O outro não apresenta a cauda Poli-A, apresentando apenas o Cap, mas em ambos os casos o RN mensageiro é capaz de se ligar diretamente ao ribossomo celular para ser traduzido nas proteínas virais. Após a tradução esses fita positiva passa por uma transcrição para dar origem a uma fita complementar com polaridade negativa a qual é chamada de intermediário replicado, que serve como molde para replicação do genoma viral.
Os vírus do tipo V, como RNA de fita simples com polaridade negativa neste caso, em virtude de não possuir o Cap na extremidade 5’ o RNA viral não é capaz de se ligar ao ribossomos celular. Por isso estes vírus possuem o complexo RNA polimerase associado ao genoma. Assim quando entra na célula o genoma viral será transcrito em dois tipos de RNA com polaridade positiva, um que servirá como RNA mensageiro, sendo traduzidos nas proteínas virais e o outro servirá com intermediário replicativo para dar origem às novas cópias de genoma viral. Quando o vírus possui o genoma segmentado, como é o caso do vírus influenza, esse processo se repete para cada um dos segmentos do genoma, como se fosse vírus independentes.
Existe um tipo particular de vírus como RNA de fita simples circular - Exp. O vírus da hepatite delta, um vírus satélite do vírus da hepatite B, que se constitui uma exceção aos vírus verdadeiros. Esse vírus possui um genoma pequeno de 1,7kb de RNA de fita simples circular, dobrado sobre si mesmo formando uma estrutura semelhante a um bastão, com cerca de 70% das bases emparelhadas. O genoma é replicado no núcleo da célula hospedeira, pela ação da RNA polimerase II da célula, dando origem a dois tipos de RNAs com polaridadepositiva: um que é uma cópia exata do RNA original, chamado de RNA antigenômico e o outro que é de tamanho menor e poliadenilado que funciona como m-RNA. Tanto o RNA genômico original, como o antigenômico, possuem atividade ribozimica que promove a sua clivagem, tornando-os lineares. A linearização do RNA genômico original é necessária para que haja a transcrição dando origem aos dois tipos de RNAs do vírus. O RNA anti-genômico serve de molde para replicação originando múltiplas cópias de RNA complementares que após a circularização corresponderão aos novos genomas. O RNA menor é processado, poliadenilado e vai para o citoplasma onde funcionará como m-RNA, sendo traduzido na proteína do capsídio viral que é chamada antígeno delta.
Os vírus do tipo VI com genoma de RNA de fita simples positiva com transcritase reversa. Este tipo de vírus da polaridade positiva, o seu RNA não se liga diretamente aos ribossomos ela carrega na sua extremidades 5’ um pequeno segmento de t-RNA que serve de primer para a enzima transcritase reversa na qual ela se liga para sintetizar uma fita negativa de DNA. Após a síntese dessa fita de DNA, o RNA genômico do vírus é degrado pela ação ribonuclease H da transcritase reversa e em seguida pela ação DNA polimerase da mesma transcitase reversa é sintetizada a segunda fita de DNA com polaridade positiva, usando a primeira como molde. O vírus agora na forma de DNA de dupla fita se insere ao DNA da célula hospedeira, passando a fazer parte dela. Para se replicar o DNA viral integrado ao DNA da célula, passa por uma transcrição dando origem à dois tipos de RNA, ambos com polaridade positiva um que funciona como RNA mensageiros que é traduzidos nas proteínas e o outro incorpora a sequencia de t-RNA na sua extremidade 5’ tornam-se novas cópias do vírus reiniciando o processo. 
O vírus do tipo VII com genoma de DNA de fita dupla com e intermediário de RNA - Esse tipo de vírus é exceção da regra, pois possui trnascritase reversa, apesar de possuir genoma de DNA. O genoma deste vírus é transcrito em vários de RNAs mensageiros, sendo que um deles contém a sequência inteira do vírus, e possui na sua extremidade 5’ linha o sítio de ligação de uma proteína do vírus que serve com primer, no qual a transcritasee reversa se liga para sintetizar a primeira fita de DNA do genoma viral, seguido de degradação da fita de RNA e síntese da segunda fita do genoma viral. 
Para que ocorra uma infecção por vírus, é necessário que a célula, através de seus receptores de superfície de membrana, interaja com componentes de superfície da partícula viral de forma a permitir a internalização dos vírus com a liberação do genoma viral no interior da célula, havendo em seguida a expressão da informação genética do vírus na célula, o que resulta na replicação do ácido nucléico viral e na produção dos demais constituintes, dando origem a novos vírus. Esse fenômeno de interação entre componentes de superfície dos vírus e das células é denominado adsorção e representa o primeiro estágio da infecção viral. Após a adsorção corre a entrada das partículas virais na célula que representa a fase de internalização a qual se dá por meio de endocitose, em que a célula puxa para dentro de si, os vírus adsorvidos aos receptores, ou alternativamente, no caso dos vírus envelopados, através da fusão entre envelope do vírus e a membrana da célula. Em alguns tipos de vírus esse processo de fusão se dá através de glicoproteínas presentes na partícula viral que possuem atividade fusogênica mediada por interações hidrofóbicas independentes de variação do pH, em outros vírus, como é o caso do vírus da influenza, o processo de fusão depende da variação de pH, tendo em vista que a ação fusogênica das glicoproteínas de superfície da partícula viral só ocorre com a acidificação do meio que muda a configuração da proteína expondo a região lipofílica da espícula hemaglutinina, que promove a fusão do envelope viral com a membrana endossômica. 
Uma vez dentro da célula, o capsídio viral é quebrado por enzimas lisossômicas da própria célula, liberando o ácido nucléico viral que corresponde à fase de desnudamento. Após a liberação do genoma viral no interior da célula, tem início a fase de eclipse, que é a etapa da infecção em que a informação genética do vírus é expressa na célula e ocorre a replicação do genoma viral propriamente dita. Corresponde ao período em que não são encontras partículas virais completas (vírions) no interior da célula. Em algumas situações, como acontece com os retrovírus, quando o genoma viral é liberado no interior da célula, ele passa por uma transcrição reversa, para formar um DNA de duplo filamento, que a seguir se integra ao DNA da célula hospedeira para poder ser transcrito e traduzido nas proteínas virais resultando na replicação do genoma viral e na produção de novas partículas virais. Nesse caso, o vírus passa a fazer parte da célula, de forma que, para o organismo livrar-se desse vírus, é necessário destruir a célula infectada. Entretanto, a maioria dos vírus não requer essa integração para que haja a expressão de suas informações genéticas, bem como a replicação do genoma viral e geração de novos vírus. 
Todo vírus infectante, qualquer que seja o tipo de seu ácido nucléico, carrega com sigo as informações genéticas necessárias para codificar, na célula hospedeira, a produção de todas as macromoléculas que ele necessita para gerar novos vírus. As proteínas virais são divididas em duas classes: as proteínas não estruturais que corresponde às enzimas virais e fatores de transcrição (proteínas que se ligam ao DNA para ativar a transcrição) e as proteínas estruturais que vão constituir as estruturas da partícula viral.
 Os diferentes tipos de vírus adotam estratégias também diferentes de replicação. Assim, nos vírus com genoma de RNA em grande parte, senão todos,a informação genética é expressa de uma única vez, dando origem a um ou mais RNA mensageiros (RNA-m) que são traduzidos em uma ou mais poliproteínas que a seguir serão processadas por clivagem de enzimas proteolíticas para dar origem ás diversas proteínas virais. Em alguns casos, a partir de um RNA-m que é policistrônico é feita a tradução resultando em uma única poliproteína, a qual é em seguida clivada para dá origem às diversas proteínas virais, tanto as estruturais, quanto as não estruturais. Em outros podem ser produzidos RNAs mensageiros diferentes para diferentes proteínas. Nos casos em que o vírus possui o RNA segmentado, a transcrição é feita em RNAm independente para cada segmento que representa um gene, ao invés de uma molécula policistrônica, e cada um deles será traduzido em proteínas individuais. Os vírus com RNA de fita única de polaridade positiva que apresentam cauda poli-A na extremidade 3´e cap na extremidade 5´ são reconhecidos pela célula como RNA-m, e ao ser liberado no citoplasma, se ligam diretamente aos ribossomos. Esse RNA-m é traduzido em uma poliproteína precursora, a qual é clivada em vários passos, pela ação de proteases virais e/ou celulares, resultando nas proteínas não estruturais e estruturais do vírus. Para que ocorra a replicação do RNA genômico é necessária que haja a transcrição da fita de RNA positiva para uma fita negativa a qual servirá como molde, a partir do qual são geradas as novas cópias do genoma viral. Os vírus com RNA com polaridade positiva, mas que não possuem cauda poli-A nem cap, precisam ser transcritos para uma fita de RNA negativa a qual servirá de molde para a síntese do RNA mensageiro e como intermediário replicativo a partir do qual são geradas as novas cópias do genoma viral. Os vírus com genoma de RNA (-) não carregam seqüências codificadoras de proteínas, mas apenas a fita complementar da fita que é verdadeiramente codificadora. Por isso, esses vírus trazem consigo a enzima RNA polimerase ou transcritase a qual é capaz de fazer a transcrição da fita negativa para dois tipos de RNA com polaridade positiva: um com o terminal 5´ coberto pelo cap e o 3´com cauda poli-A, que vai servir, como RNA-m sendo traduzido em proteínas virais e o outro, sem essas características que vai servir como molde, a partir do qual serão copiados os RNA (-) do genoma viral. Os retrovírus que possuem RNA (+) e carregam consigo a enzima transcrição reversa e o RNA genômico passa por uma transcrição reversa dando origem a uma fita de DNA (-) e em seguida a atividade ribonuclease H da própria transcritase reversa promove a degradação da fita de RNA em seguida é sintetiza a fita de DNA complementar, tornando o DNA de dupla fita, o qual torna-se circular e entra no núcleo da célula. No núcleo ele se abre e integra-se ao genoma da célula tornando-se um pró-vírus, o qual passa a fazer parte da informação genética da célula. Para que haja replicação do genoma desses vírus, é necessário que DNA do pró-vírus seja transcrito pela RNA polimerase II da célula, resultando em m-RNAs que são traduzidos em poliproteínas as quais são em seguida, clivadas por proteases virais, para da origem as proteínas estruturais e não estruturais do vírus. 
Alguns vírus com genoma de RNA apresentam formas particulares e econômicas de utilizarem suas informações genéticas de maneira que, a mesma região do genoma pode apresentar múltiplas leituras abertas, iniciadas em pontos diferentes da fita, de forma que cada uma dessas leituras resultará em RNA-m específicos os quais são traduzidos em proteínas diferentes para cada leitura. Nos vírus com RNA de fita dupla segmentados, como os segmentos da fita positiva não funcionam como RNA-m, esses vírus possuem uma transcritase que faz a transcrição de cada segmentos da fita negativa para formar segmentos positivos correspondente, os quais irão servir como RNA-m sendo traduzidos nas proteínas virais, ao mesmo tempo em que servem como molde para a replicação dos segmentos da fita negativa. Como esses vírus são sempre de genoma segmentado, são gerados RNA-m individuais para cada segmento do genoma e cada um deles é traduzido em suas respectivas proteínas separadamente.
Os vírus com genoma de DNA utilizam estratégias semelhantes àquelas utilizadas pela célula eucariótica, para a formação de RNA-m e durante a replicação do genoma viral, as macromoléculas específicas do vírus são sintetizadas em uma seqüência altamente organizada. Nos vírus de DNA a expressão da informação genética é feita em etapas separadas. Em primeiro lugar ocorre á leitura dos genes precoces, que codificam as proteínas precoces, que são proteínas não estruturais, principalmente enzimas e proteínas ativadoras de transcrição ligantes de DNA, as quais têm como funções ativar a transcrição de genes virais, e celulares, bem como de desviar as atividades metabólicas da célula infectada, em função da replicação do DNA viral. Após a replicação do genoma viral, ocorre a transcrição dos genes tardios, os quais codificam as proteínas estruturais ou tardias que irão compor as diferentes estruturas da partícula viral. 
A transcrição tanto dos genes precoces quanto dos tardios, ocorre no núcleo da célula e depende de enzimas celulares. Em ambos os casos, os respectivos RNA-m são transportados para o citoplasma onde são traduzidos nas proteínas virais. As proteínas precoces além de prepararem a célula para produzir novos vírus, ativam a replicação do DNA viral ligando-se ao sítio de origem da replicação e a seqüência ativadora de transcrição. Após a replicação do genoma viral é que ocorre a expressão dos genes tardios que codificam as proteínas estruturais do vírus as quais vão se organizarem para formar novas partículas virais. No caso das proteínas estruturais que compõem os capsídios, após a síntese elas se deslocam para o núcleo, aonde os capsômeros vão se reunir para forma capsídios os quais empacotam as cópias do genoma. Enquanto isso, as proteínas do envelope são endereçadas para membrana citoplasmática, nuclear ou do retículo endoplasmático dependendo do tipo de vírus, onde ficam ancoradas até o brotamento das partículas virais. Se o vírus possui genoma de DNA de fita simples linear (+), antes da transcrição, ele faz uma fita complementar tornando-se de duplo filamento. Para isso, existem seqüências repetidas invertidas do DNA em ambas as extremidades do genoma, as quais se dobram e hibridizam com ela própria para criar um iniciador a partir do qual a DNA polimerase da célula fazer a extensão da nova fita de DNA (-) a qual vai servir como molde para a síntese de múltiplas cópias do genoma viral. Em seguida, a fita de DNA (+) é transcrita para RNA-m e traduzido em proteínas virais. Quando ele possui DNA de filamento duplo linear, a fita de DNA (+) ou regiões codificadoras de ambas as fitas são transcritas para gerar RNA-m os quais serão traduzidos nas proteínas virais. A transcrição pode ser feita de apenas uma das fitas quando os genes estão todos na mesma fita, ou de partes de ambas, quando os genes estão distribuídos nas duas fitas. Os vírus de DNA de filamento duplo circular seguem os mesmos princípios dos vírus de duplo filamento linear, inclusive podendo apresentar seqüência codificadoras em apenas uma das fitas ou em regiões das duas fitas. Alguns vírus de DNA de filamento duplo, como é os caso dos vírus do grupo herpes, apresentam três fases de síntese protéica, duas antes da replicação do DNA viral que correspondem às proteínas precoces imediatas e as precoces as quais têm papel importante na replicação do DNA e a terceira que ocorre após a replicação do DNA e corresponde às proteínas tardias ou estruturais. Nos vírus de DNA de filamento duplo, os RNA-m precoces e tardios podem resultar da transcrição de seqüências localizadas em fitas diferentes ou de regiões diferentes da mesma fita, separadas por íntrons ou de regiões superpostas da mesma fita. Neste último caso, essa redundância reduz a quantidade de DNA viral necessária para codificar a mesma quantidade de proteínas virais,se constituindo, portanto, em um outro exemplo de economia genética entre os vírus. 
Após a replicação do ácido nucléico, e uma vez sintetizadas as proteínas estruturais, estas unidades protéicas chamadas de capsômeros irão se reunir para formar os capsídios resultando na formação de partículas virais e essa fase é chamada de maturação ou montagem das partículas virais. Tanto nos vírus não envelopados como nos envelopados os capsômeros se reúnem por meio de um processo espontâneo para formar os capsídios virais que em seguida serão preenchidos com o ácido nucléico genômico, formando os nucleocapsídios. No caso dos vírus envelopado, as proteínas que irão compor o envelope são sintetizadas e transportadas para a membrana da célula de onde as partículas virais irão brotar. Se o vírus, além do envelope possui espículas essas proteínas são sintetizadas em seguida, glicosiladas no complexo de Golgi e transportadas para uma membrana seja do retículo endoplasmático, membrana nuclear ou citoplasmática, dependendo do tipo de vírus, onde ficarão ancoradas até o brotamento das partículas virais. Uma vez formados os nucleocapsídios virais começa a fase de liberação, na qual os vírus não envelopados são liberados da célula por exocitose ou lise celular. Os vírus envelopados saem da célula por brotamento que pode resultar ou não na morte da célula infectada ou por exocitose. Ao brotarem da membrana na qual estão ancoradas as proteínas do envelope e/ou espículas, as partículas virais adquirem o seu envelope, levando consigo fragmentos da membrana da célula onde se encontram suas proteínas.
8. Interferência e Interferon
A infecção simultânea de uma cultura de células ou de animais íntegros por dois vírus diferentes, pode resultar em uma infecção dupla com recombinação genética entre eles, ou em uma relação de sinergismo, onde um vírus potencia a ação do outro, ou ainda, de antagonismo em que um deles inibe a replicação do outro. Contudo, na maioria das vezes, a infecção simultânea de uma mesma célula por dois vírus distintos, resulta na inibição da replicação de um deles, em virtude da ocorrência de um fenômeno chamado, interferência viral. Esse tipo de relação não ocorre com todas as combinações virais, dois vírus podem muito bem, infectar uma mesma célula de forma tão eficiente quanto nas infecções isoladas, mas algumas vezes, um deles não consegue replicar o seu genoma, devido ao fenômeno de interferência de um desses vírus sobre o outro. A interferência ocorre quando o primeiro vírus a ser internalizado pela célula promove alterações nos componentes de superfície da membrana celular, fazendo desaparecer os receptores que existiam na superfície da célula, nos quais o segundo vírus deveria se ligar para entrar na célula. Neste caso o vírus é impedido de entrar na célula. Outro mecanismo que pode levar à interferência entre vírus ocorre quando os dois vírus são internalizados pela mesma célula, estabelecendo-se a partir daí, uma competição entre eles por espaço metabólico na célula, isto é, pelos processos de biossíntese de seus componentes, de forma que um deles pode inviabilizar a replicação do outro, pelo fato de não haver disponibilidade dos processos bioquímicos necessários para a síntese de suas macromoléculas. A interferência é dita homóloga quando ela se dá entre vírus semelhantes, heteróloga, quando os vírus são muito diferentes e autointerferência quando ela ocorre entre partículas infectantes e não infectantes do mesmo vírus. O conhecimento desse tipo de interação entre vírus é importante para a definição sobre a possibilidade ou não da associação de vacinas feitas com vírus atenuados. Outro mecanismo através do qual um vírus pode inibir a produção de outro, é ativando a célula infectada fazendo com que ela produza e secrete para o meio extracelular, um inibidor inespecífico da infecção viral chamado, interferon (IFN), que ativa, tanto as células que já estão infectadas, quanto àquelas que ainda não foram infectadas desencadeando nestas, mecanismos bioquímicos capazes de inibir síntese protéica e bloquear a replicação do genoma viral. Nessa condição, não ocorre síntese das proteínas não estruturais do vírus e conseqüentemente a célula não oferece as condições necessárias para que ocorra a biossíntese viral. 
A ativação pelo IFN induz nas células infectadas mecanismos que reduzem a produção de vírus e nas que ainda não foram atacadas pelos vírus, o desenvolvimento de um estado antiviral inespecífico, que impede a biossintese não apenas do vírus que está causando a infecção, mas também de outros vírus que tentem infectar essas células nesse momento. Os interferons são proteínas codificadas por genes celulares, tanto em animais íntegros, como em cultura, em resposta à infecção por vírus ou ao estímulo de outros indutores tais como: RNA sintéticos de dupla fita, toxinas de bactérias, produtos de fungos e determinados grupamentos químicos. Os interferons fazem parte da resposta imune inata, e acredita-se que eles representam a primeira linha de defesa do organismo contra as infecções por vírus. Além disso, essa família de glicoproteínas tem a capacidade para modular as resposta imune adquirida, tanto humoral quanto celular, e apresentam inúmeras atividades reguladoras do crescimento celular. Os IFNs são classificados como do tipo 1 (IFN-(, IFN-() e do tipo 2 (IFN-(). Os IFNs são ainda classificados acordo com tipo de célula em que foi produzido; com tipo de indutor que estimulou a sua produção; além de propriedades físico-químicas e antigênicas. “In vitro”, o IFN-( é produzido por leucócitos, induzido por vírus; é resistente a pH 2,0 e apresenta 14 tipos antigênicos diferentes. O IFN-(, é produzido por fibroblasto, induzido por vírus ou por RNA sintético de dupla fita, é resistente a pH 2,0 e apresenta dois tipos antigênicos diferentes. O IFN-(, também chamado de interferon imune, que só é produzido ‘’In vitro’’ por linfócitos induzidos por mitógenos; é sensível a pH 2,0 e só é conhecido um único tipo antigênico. “In vivo”, o IFN ( ou imune, é produzido por células NK, macrófagos e linfócitos ativados por antígenos específicos.
Os IFNs apresentam pelo menos três tipos de efeitos biológicos importantes: ação antiviral, ação antitumoral e ação imunoreguladora. A ação antiviral dos IFNs faz parte dos mecanismos inespecíficos de defesa do organismo e tem início cerca de 24 horas após o estabelecimento da infecção viral, em animais íntegros e depois de sua produção a quantidade de vírus circulante cai drasticamente. O mecanismo através do qual se desenvolve a ação antiviral dos IFNs, ainda é pouco compreendido, no entanto, está claro que eles não atuam como agentes antivirais; ao invés disso, os IFNs induzem na célula, um estado antiviral inespecífico, pela capacidade de ativar na célula, a síntese de outras proteínas que efetivamente promovem a inibição da biossintese viral, através da inibição de síntese protéica. O estímulo que leva a ativação da transcrição dos genes codificantes do interferon em células infectadas por vírus de RNA, é a presença de RNA de fita dupla que ativa receptores celulares solúveis semelhantes a Toll deflagrando a ativação de cinases celulares (tirosina-cinase 2 e Janus-cinase 1) que vão promover a fosforilação de proteínas denominadas Stat, presentes no citoplasma da célula infectada. Essas proteínas, uma vez fosforiladas se juntam a outra proteína celular formando um complexo que é transportado para o núcleo onde vai ativar a transcrição de genes que codificam a síntese de várias enzimas que se acredita sejam fundamentais no desenvolvimento do estado antiviral. Essas enzimas celulares bloqueiam a replicação do genoma viral por meio de mecanismos que envolvem a inibição da tradução de m-RNA viral em proteínas, impedindo assim, que a célula sintetize as macromoléculas necessárias à formação de novas partículas virais. A ação antiviral dos IFNs parece envolver pelo menos duas vias enzimáticas. Uma através da qual o IFN induz a célula ativada a produzir uma proteínacinase que promove a fosforilação e inativação de um fator de iniciação celular e, por conseguinte, impede a formação do complexo de iniciação necessário para a síntese protéica. No outro mecanismo, o IFN induz a célula ativada a produzir a enzima 2-5A-oligoisoadenilato sintetase, que catalisa a síntese do ácido oligoadenílico (2-5-oligA) que ativa uma endonuclease celular (RNase L), que por sua vez, degrada o m-RNA viral. 
Os diferentes tipos de IFNs têm atividade antiviral quase que equivalente, entretanto, também exibem uma ampla variedade de mecanismos reguladores das atividades celulares. É provável que os IFNs se constituam em uma família de hormônios ou citocinas envolvidos na regulação do crescimento e diferenciação celular, por isso eles apresentam atividade antitumoral. A ação dos IFNs sobre os tumores pode ser direta, inibindo o processo de proliferação celular, ou indireta, ativando células imunocompetentes capazes de identificar e destruir as células tumorais. A ação moduladora dos IFNs sobre a resposta imune inata faz-se através do aumento da expressão de antígenos de histocompatibilidade por parte das infectadas por vírus e da ativação de células matadoras naturais (NK) que reconhece e elimina essas células. Os macrófagos ativados fagocitam células infectadas e partículas virais, promovendo a degradação de proteínas virais gerando peptídeos que se ligam ao MHC de classe II e são apresentados aos linfócitos T auxiliares. As células NK ativadas pelo IFN-α produzem citocinas entre elas IFN (, que ativa linfócitos T auxiliares a produzirem citocinas as quais vão ativar a resposta imune adquirida através da produção de linfócitos T e B ativados especificamente contra o vírus que está causando a infecção. Os linfócitos B se diferenciam em plasmócitos que produzem e secretam anticorpos, alguns deles com capacidade para neutralizar o vírus. Os linfócitos T citotóxicos reconhecem as células infectadas que expressão proteínas virais em sua superfície ligadas ao MHC de classe I e destroem estas células. Além disso, os IFNs exercem ação sob a hipófise, que por sua vez, através de seus hormônios, regula a atividade da medula óssea na produção de células envolvidas na resposta imune, aumentado ou diminuindo a produção dessas células de acordo com as necessidades. Desta forma, os IFNs podem atuar ativando a resposta imune, quando ela se faz necessária, ou promovendo a sua desativação, quando a sua presença deixa de ser importante para o organismo, ao contrário, sua permanência pode acarretar prejuízos a ele, podendo levar a um processo autoimune, se não for desativada.
9. Patogenia da infecção viral 
Para que haja uma infecção por vírus, é necessário que estes agentes sejam capazes de ultrapassar as barreiras naturais do hospedeiro tais como: pele, epitélio ciliado e secreções como muco nasal, suco gástrico e bile. Outra condição, é que na porta de entrada, existam células permissivas, Isto é que apresentem receptores capazes de interagir com componentes de superfície das partículas virais, para que estas possam ser internalizadas por essas células, além de oferecer as condições metabólicas necessárias à produção de novos vírus. As portas de entrada mais comuns dos vírus são as aberturas naturais do corpo, através das quais eles podem ter acesso ao organismo. São portas de entrada: (1) vias aéreas superiores que podem servir como porta de entrada, quando partículas virais em suspensão são inaladas, sob a forma de aerossóis formados por secreções nasais ou gotículas de saliva expelidas pelo doente durante a respiração, mas principalmente, durante acesso de tosse ou de espirros. A eficiência dessa forma de transmissão é maior em ambientes fechados e onde as condições ambientais temperatura e umidade permitam que o vírus se mantenha infectante por mais tempo. Para que haja a infecção é necessário haver falhas nos mecanismos de defesa imunológica do hospedeiro tais como: a ausência de IgA secretora nas mucosas, de células NK, macrófagos, além de inibidores inespecíficos de glicoproteínas virais existentes no muco traqeobronquial e falhas do movimento ciliar do epitélio de trato respiratório; (2) via gastrintestinal - através da qual se dá a transmissão feco-oral, resultante da ingestão de água não tratada e alimentos manipulados sem as medidas de higiene necessárias ou são preparados com água não tratada contaminada por fezes, ou ainda pelo contato com moscas. Além da água não tratada, uma das principais fontes de infecções que se transmitem dessa forma, são as ostras e mariscos coletados em ambientes poluídos por esgotos, quando ingeridos crus. Esse tipo de transmissão se faz, principalmente pelos vírus não envelopados que são mais resistentes às condições ambientais e aos agentes físicos e químicos que, são capazes de suportarem a acidez do suco gástrico e a alcalinidade da bile, ao contrário dos vírus envelopados que são rapidamente inativados nessas condições. Além disso, é necessário que esses vírus não sejam afetados pela ação de enzimas proteolíticas e da IgA secretora presentes na mucosa do trato intestinal; (3) via sexual é aquela que se dá através da mucosa geniturinária e/ou retal que freqüentemente apresenta pequenas lesões as quais facilitam o acesso dos vírus ao interior do organismo. (4) via parenteral - a camada córnea da pele funciona como barreira tanto física quanto biológica contra os agentes infecciosos em geral, incluindo os vírus, no entanto, a existência de qualquer solução de continuidade na pele, o que ocorre com certa freqüência, pode permitir o acesso de vírus durante a exposição a fluidos orgânicos de pacientes infectados. Mas, a principal forma de transmissão por essa via se dá através da inoculação direta na pele, por meio de insetos, mordida de animais, ou por inoculação mecânica por meio de agulha e outros instrumentos perfurantes e instrumentos médicos; (5) via iatrogênica – é quando o vírus é introduzido no organismo do indivíduo por meio de transfusões de sangue e/ou derivados ou de transplante de órgãos provenientes de doadores infectados. 
Após ultrapassar essas barreiras existentes na porta de entrada do hospedeiro, os vírus são capturados por células susceptíveis, já na porta de entrada, expressando nestas as suas informações genéticas resultando na produção por essas células de novas partículas virais. Se a infecção fica restrita à porta de entrada e adjacências, ocorrerá apenas um processo inflamatório localizado com lesões teciduais em áreas limitadas do organismo, o que caracteriza uma infecção localizada. Quando no, entanto, os vírus se disseminam a partir da porta de entrada e espalham-se para outras partes do organismo, caracteriza-se uma infecção sistêmica ou generalizada. A disseminação dos vírus se faz principalmente pelas correntes linfática e sangüínea e alguns vezes, pela via nervosa. No sangue os vírus podem se disseminar como partículas livres no plasma, mas principalmente no interior de células sangüíneas, especialmente monócitos e linfócitos. Na maioria das infecções generalizadas, após a produção primária de vírus que ocorre na porta de entrada, os vírus produzidos, são drenados pela corrente linfática e conduzido para os gânglios linfáticos mais próximos e daí atinge a corrente sangüínea fazendo uma viremia e, através do sangue o vírus se dissemina, atingindo muitos outros órgãos, especialmente os do Sistema Retículoendotelial (SER), onde ocorre a produção secundária de vírus os quais vão atingir simultaneamente o órgão alvo. Alguns vírus após a passagem pelos órgãos do SER fazem uma segunda viremia, para em seguida atingir o seu órgão alvo, onde a produção de vírus é feita com maior intensidade, resultando em lesão tecidual mais significativa e na expressão dos sintomas característicos da doença. Portanto, a gravidade da doença será maior quando o órgão alvo principal do vírus tem função vital para o organismo, tais como: fígado, cérebro, coração rins e pulmões, etc.
A infecção viral é dita produtiva, quandoresulta na produção de novos vírus e não produtiva, quando o vírus permanece no interior da célula, mas sem a geração de novas partículas vírus. A infecção produtiva é denominada lítica, quando resulta em lise levando á morte celular após a biossíntese de novos vírus, e não lítica quando os vírus são produzidos pela célula e liberados, sem que ocorra morte celular. Neste último caso, a infecção viral por si só, não leva a danos teciduais, portanto, a lesão se existir, é decorrente de um processo imunopatológico desenvolvido pelo organismo do hospedeiro. Quando essas células escapam do sistema imune, desenvolve-se uma infecção do tipo persistente que pode se alternar em fases produtiva e de latência. Assim, na infecção viral, a morte da celular pode ser resultado tanto da ação direta do vírus, levando a alterações fisiológicas e estruturais na célula, quanto do próprio hospedeiro, através da resposta imune. Desta forma, os danos teciduais podem ser decorrentes do efeito citopático provocado diretamente pelo vírus, ou de mecanismos imunopatológicos, ou pelos dois processos ao mesmo tempo. 
A lesão tecidual decorrente da ação direta do vírus é o resultado da expressão das informações genéticas do vírus sobre as células infectadas e pode levar a morte dessas células, como conseqüência do processo de produção de novos vírus. Durante esse processo, ocorrem alterações, não apenas metabólicas, mas também estruturais tais como: degradação do DNA, e de m-RNA, alterações do citoesqueleto, alterações na estrutura de membrana afetando a permeabilidade e o transporte de moléculas para dentro da célula. O acúmulo de componentes virais na célula pode determinar o rompimento dos lisossomos liberando enzimas que promovem a lise celular. Além disso, muitas vezes as células infectadas sofrem lise durante o processo de liberação das partículas virais que foram produzidas no seu interior. Em outros casos, as células infectadas expressam proteínas virais na sua superfície de membrana, as quais se ligam aos receptores para essas estruturas virais, presentes nas células normais, promovendo a fusão de células infectadas com células normais, resultando na formação de células gigantes multinucleadas conhecidas como sincícios, que acabam morrendo. Entretanto, em alguns casos, as células podem produzir vírus sem que haja alterações aparentes nas suas características morfológicas, das quais os vírus podem ser liberados sem provocar a sua destruição. Isso pode ocorrer com células infectadas por vírus que são liberados por brotamento ou por exocitose. Em outros casos, a infecção por vírus ao invés de resultar na morte da célula infectada, a torna imortal e até pode transformá-la em uma célula maligna, como acontece com os vírus oncogênicos. Nesses casos em que as células infectadas sobrevivem à infecção, elas só vão ser destruídas por meio de mecanismos imunopatológicos. A morte de um grande número de células de um determinado tipo de tecido vai resultar na alteração das funções de órgãos que por sua vez determina alterações nas funções dos sistemas, alterações essas, cujo somatório vai repercutir no funcionamento do organismo como um todo, sendo mais grave, quando o órgão afetado tem um papel vital para o organismo. Assim, os sintomas das doenças causadas por vírus são o resultado da destruição de células infectadas seja em decorrência das alterações sofridas durante a produção de novos vírus ou devido a mecanismos imunopatológicos resultante da ação do sistema imune do indivíduo.
Freqüentemente, a lesão tecidual é causada simultaneamente por ambos os processos. A destruição das células infectadas leva a lesões teciduais com a conseqüente disfunção de determinado órgão que se reflete nas funções dos sistemas e do organismo como um todo. Na infecção viral lítica, a replicação do genoma viral resulta na morte da célula geralmente por lise. Alguns vírus impedem que haja o reparo das alterações ocorridas na célula infectada, inibindo a síntese pela célula de macromoléculas necessárias a esses mecanismos, ou produzindo enzimas degradativas e proteínas tóxicas para a célula. A replicação do genoma viral e o acúmulo de componentes virais no interior da célula podem resultar em alterações na sua estrutura e função, ou romper os lisossomos, causando autólise. A formação de sincício que ocorre na infecção por alguns vírus também resulta na morte celular. Além disso, a expressão de antígenos virais na superfície celular, ligados ao MHC de classe I e a ruptura do citoesqueleto, podem causar alterações nas interações célula a célula, bem como na aparência da célula infectada, transformando essa célula em um alvo da lise mediada por processos imunopatológicos. Além disso, tanto a infecção viral quanto os mecanismos da resposta imune podem induzir apoptose na célula infectada.
Alguns vírus envelopados infectam a célula sem causar a sua destruição, se essas células não forem destruídas pela resposta imune ocorrerá então, uma infecção que é dita persistente e pode ser do tipo produtiva, quando o vírus replica seu material genético produzindo novas partículas virais, as quais são liberadas por brotamento ou exocitose, sem provocar a morte celular; ou persistente do tipo latente, quando o vírus bloqueia a transcrição de alguns genes virais e o processo de biossíntese viral, não se completa. A infecção latente pode ser do tipo recorrente, se o vírus se mantém alternando fase de latência com fase de reativação da infecção na forma lítica. Durante a fase de latência, os fatores de transcrição específicos, necessários à replicação viral somente podem ser expressos em determinadas células em fase de divisão, mas não nas células em repouso, ou após a indução por hormônios ou citocinas. Alguns vírus podem causar infecção lítica em um determinado tipo de célula e infecção persistente em outra célula do mesmo hospedeiro; nesse último caso, essas células infectadas só vão ser destruídas por meio dos mecanismos imunopatológicos. Em muitos casos, células com infecção persistente escapam da resposta imune do hospedeiro, resultando em infecção crônica.
10. A resposta imune como causa lesão tecidual 
 As reações inflamatórias decorrentes da resposta imune inata, e as reações de hipersensibilidade apresentadas pela imunidade adquirida podem se constituir na principal causa das condições patológicas associadas à doença, nas infecções por vírus. O interferon produzido pelas células infectadas e as células matadoras naturais, que compõem a resposta imune inata são os principais responsáveis pelas manifestações observadas na fase inicial da infecção. No caso da invasão do organismo por vírus, as células infectadas diminuem a expressão das moléculas do MHC de classe I, tornando-se diferentes das células normais. Essa alteração de superfície das células infectadas faz com que estas sejam reconhecidas como estranhas por um tipo especial de célula chamada Natural Killer (NK) ou matadoras naturais, as quais são linfócitos grandes com uma vesícula granulosa contendo no seu interior moléculas citotóxicas que têm ação letal sobre outras células. Ao encontrar uma célula infectada por vírus, a célula NK se liga a esta célula reconhecida como estranha, e secreta sobre ela, seus produtos tóxicos resultando na indução de morte por apoptose da célula infectada. O interferon (IFN) produzido pela própria célula infectada desempenha um papel importante na ativação das células NK, aumentando a eficiência deste mecanismo de defesa, além de inibir a replicação viral, través da ativação de mecanismos celulares que levam a inibição de síntese protéica.
Alguns dias, após o início da resposta imune inata surge a resposta imune adquirida a qual é desenvolvida especificamente contra epitopos presentes nas partículas do vírus que está causando a infecção. Essa resposta consiste de dois tipos: a resposta imune celular que resulta na ativação de vários tipos de células que adquirem atividade citotóxica específica capaz de reconhecer e destruir as células infectadas,e a resposta imune humoral que resulta na ativação de um tipo especial de célula, o linfócito B, a qual se diferencia em plasmócitos que secretam proteínas da classe das imunoglobulinas chamadas de anticorpos os quais vão reagir com os antígenos virais que estimularam a sua produção, visando a neutralização do vírus. Todos esses mecanismos visam proteger o hospedeiro da ação dos vírus, mas acabam tendo um papel preponderante na patologia das infecções por esses agentes, tornando-se a principal causa dos danos teciduais. Uma das principais causas de lesão tecidual que ocorre nas infecções por vírus é a reação de hipersensibilidade do tipo tardia, na qual linfócitos T auxiliares (TCD4+) são ativados por antígenos virais apresentados por macrófagos e outras células apresentadoras de antígeno, contendo fragmentos de proteínas virais ligados a moléculas do MHC de classe II. Uma vez ativados para esses antígenos, os linfócitos TCD4+ vão entrar em atividade de proliferação dando origem a uma população de células ativadas especificamente para o tipo de antígeno que lhe foi apresentado. Essas células ativadas produzem uma série de citocinas as quais vão ativar outras células como NK, macrófagos e linfócitos TCD8+, sendo que estes últimos, uma vez ativados, vão apresentar atividade citotóxica específica capaz de destruir apenas as células infectadas que apresentem esses mesmos antígenos expressos em sua membrana ligado ao MHC de classe I. Assim, a célula infectada por vírus e que apresente proteínas virais na sua superfície, ligadas ao MHC de classe I será reconhecida como estranha, pelas células TCD8+ citotóxicas, e estas vão secretar sobre ela suas citotoxinas que promovem a sua lise ou ativam os mecanismos de apoptose, promovendo a destruição da célula infectada resultando em lesão tecidual. 
Na resposta imune humoral, os anticorpos específicos para epitopos presentes nas partículas virais, vão se ligar a esses antígenos presentes na membrana da célula infectada. Como as células NK possuem receptor para a fração Fc de imunoglobulinas da classe IgG, elas vão se ligar a essa porção das moléculas de IgG que estão ligadas aos antígenos virais presentes na superfície das células infectadas e essa ligação ativa a célula NK a secretar sua citotoxinas sobre as células infectadas promovendo a sua destruição. Esse processo é denominado citotoxidade dependente de anticorpo que apesar da participação de anticorpos, faz parte da resposta imune inata. Por outro lado, a ligação de anticorpos aos antígenos virais presentes na superfície das células infectadas resulta na formação de complexo antígeno-anticorpo que por sua vez, ativa o sistema complemento pela via clássica o que pode levar a dois tipos de eventos: lise das células infectadas que se encontram recobertas por anticorpos, mediada pela cascata do de ativação do complemento, ou leva a uma reação de hipersensibilidade por imunocomplexo com desenvolvimento de resposta inflamatória que, em ambos os caso resultando em lesão tecidual. 
Em alguns casos imunidade parcial, como ocorre entre sorotipos diferentes do vírus da dengue, pode desencadear um tipo de resposta do hospedeiro que torna a doença mais grave, quando esse indivíduo foi previamente infectado e adquiriu uma segunda infecção por outro sorotipo do vírus, diferente do primeiro. Isto ocorre, porque os anticorpos produzidos contra o primeiro sorotipo do vírus são capazes de se ligarem ao vírus de outro sorotipo, mas não de impedir a sua adsorção e internalização pelas células desse indivíduo. Pelo contrário partículas virais recobertas por anticorpos da classe IgG são endocitados por monócitos e macrófagos que se ligam na porção Fc da imunoglobulina que estão recobrindo estas partículas virais. Esse processo amplifica a infecção, aumentando em mais de cem vezes a produção de vírus. Por outro lado, o complexo antígeno-anticorpo formado, vai se depositar nos rins e paredes dos vasos, ativar o sistema complemento pela via clássica com a conseqüente clivagem dos componentes C3 e C5, cujos produtos resultantes dessa clivagem, aumentam a permeabilidade vascular e atraem substâncias envolvidas na reação inflamatória, provocando lesões nas paredes dos vasos sanguíneos. Os anticorpos que se ligam à superfície das células do endotélio dos vasos que estão infectadas ativam o complemento causando a lise das células endoteliais. Nos dois casos, resulta em lesão nas paredes dos vasos e no extravasamento de plasma dos vasos para os tecidos e cavidades que ocorre na forma hemorrágica da doença. 
Os processos imunopatológicos são tão importantes na origem das lesões teciduais que, as crianças de um modo geral, por apresentar uma resposta imune menos efetiva que os adultos, em virtude da imaturidade do sistema imune, costumam apresentar sintomas mais leves que os adultos nas infecções por vírus. Todavia, em alguns casos como na hepatite B, isso pode resultar na incapacidade para eliminar a infecção, resultando em doença crônica. Por outro lado, uma resposta imune exacerbada poderá resultar em uma lesão tecidual de grandes proporções podendo inclusive levar a morte do paciente. Isso acontece, por exemplo, na hepatite fulminante, devido a uma lesão maciça do fígado seguida de uma resposta imune muito forte resultando na destruição maciça de hepatócitos levando insuficiência hepática que muitas vezes leva o paciente a óbito. 
Na infecção viral, quando todas as células infectadas são eliminadas pelos mecanismos de defesa do organismo, ocorre á reversão do processo patológico com regeneração dos tecidos danificados, e resolução completa da doença. Nos casos em que algumas células infectadas escapam desses mecanismos, o vírus se mantém na forma de infecção persistente ou crônica. A infecção crônica é dita não produtiva, quando o vírus se mantém latente sem se replicar, passando da célula mãe para as filhas, quando essa se divide. Neste caso, não haverá a produção de novas partículas virais nem morte celular. Na infecção crônica do tipo produtiva não lítica há produção de novos vírus completos os quais são liberados por essas células sem causar a sua lise e vão infectar novas células, já na infecção crônica do tipo produtiva lítica, o vírus replica o seu genoma gerando novas partículas virais completas que ao serem liberadas provocam a lise da célula.
11. A resposta imune como mecanismo de defesa contra os vírus 
Ao mesmo tempo em que atua como um dos principais mecanismos patológicos na infecção viral, resultando na morte celular e conseqüentemente na lesão tecidual e manifestação dos sintomas da doença, os mecanismos imunológicos desenvolvidos pelo organismo também são extremamente importantes, no controle da produção de vírus e na resolução do processo infeccioso. Os mecanismos da resposta imune inata tais como: interferon tipo I e a ação das células NK desempenham um papel fundamental no controle da infecção por vírus na sua fase inicial, antes que a resposta imune adquirida específica para o vírus seja ativada e consolidada. Em alguns casos, quando essa segunda fase da resposta imune do hospedeiro é desenvolvida, a infecção viral já foi controlada pela resposta imune inata, enquanto que em outros pode ocorrer o óbito do paciente, antes mesmo do surgimento da resposta imune adquirida. 
Diversas vias bioquímicas desencadeiam na célula infectada por vírus a produção de interferons do tipo I (IFN) mediante o reconhecimento de RNA de fita dupla e do DNA de vírus por receptores semelhantes a Toll (TLRs) endossômicos resultando na reativação cinases citoplasmáticas as quais ativam mecanismos bioquímicos intracelulares que resultam na inibição da replicação viral. Assim, sensores citoplasmáticos de vírus tais como RIG-I e MDA-5 que proporcionam vias TLR-independentes de produção de IFN. Esses sensores reconhecem RNAs produzidos por células infectadas por vírus. As vias iniciadas por TLRs e sensores citoplasmáticos convergem para ativação de cinases, as quais por sua vez, ativam fatoresde transcrição que estimulam a transcrição dos genes dos IFNs. Acredita-se que os interferons do tipo I se constituem na primeira linha de defesa do organismo contra as infecções por vírus. Essa família de glicoproteínas produzidas pelas células infectadas por vírus atua inibindo a replicação viral na própria célula que o produz, e ao ser liberado por essas células, vão se ligar aos receptores das células que ainda não foram atingidas pelos vírus, induzindo nestas, um estado antiviral inespecífico, tornando essas células ativadas, resistentes não apenas ao vírus que está causando a infecção, mas aos vírus de um modo geral. Uma das moléculas-chave induzidas pelos INFs é a PKR uma proteína cinase que se ligar ao RNA de dupla fita para que seja ativada, e portanto é funcional somente nas células infectadas por vírus. Além disso, o IFN também é capaz de ativar, outros mecanismos de defesa, tais com: elevação da temperatura corpórea que em muitos casos, reduz a eficiência da produção de vírus pelas células infectadas; ativação de células NK que reconhecem e destroem as células infectadas, bem como da resposta imune adquirida que uma vez desenvolvida irá ativar vários mecanismos que visam controlar a infecção.
 Para induzir o estado antiviral os IFNs induzem nas células, mecanismos bioquímicos que resultam em última análise, na inibição da síntese protéica, impedindo assim a produção de novos vírus. À medida que os IFNs estão sendo produzidos e liberados, eles vão ativando as células não infectadas fazendo com que elas fiquem impedidas de produzir vírus ao mesmo tempo em que as células infectadas, vão sendo destruídas em conseqüência da própria infecção viral e/ou pelas células NK, mediante a liberação de citotoxinas letais por essas células resultando em reação inflamatória e lise das células infectadas. Assim, por volta das 48 horas de infecção, quando o IFN atinge o seu pico máximo a quantidade de vírus na circulação cai drasticamente. Isso ocorre porque, na medida em que as células infectadas vão sendo eliminadas, deixando de produzir novos vírus, e as partículas virais que são liberadas, não encontram células susceptíveis disponíveis para produzir novos vírus, estes vão sendo gradativamente eliminados pelo organismo. Quando surgem os primeiros anticorpos específicos para o vírus que está causando a infecção, estes vão se ligar aos antígenos presentes nas partículas virais que estão livres no plasma, impedindo que esses vírus se liguem aos receptores de novas células e inicie um novo ciclo de replicação. Esse mecanismo de defesa é denominado neutralização e se constitui a forma mais eficiente de proteção contra a re-infecção pelo mesmo vírus, sendo assim um fator determinante para a imunidade a esses patógenos. O processo de neutralização envolve a participação de anticorpos específicos que são denominados neutralizantes porque reagem com epítopos presentes na partícula viral que se ligam aos receptores da célula. Essa ligação bloqueia a entrada do vírus na célula e conseqüentemente, a infecção. A neutralização da atividade infecciosa dos vírus só ocorre quando os anticorpos neutralizantes conseguem formar agregados de partículas virais resultando na formação de grandes complexos que não podem ser internalizados por endocitose, mas são fagocitados pelas células apresentadoras de antígeno e degradados pelas enzimas lisossômicas e dessa forma a infecção não se estabelece nessas células. 
 Além disso, os anticorpos também se ligam aos antígenos virais presentes na superfície das células infectadas, ligados ao MHC de classe I. Neste caso, as células NK e macrófagos que possuem receptor para a fração Fc de IgG se ligam a essas parte dos anticorpos que estão recobrindo essas células, promovendo sua destruição. Por outro lado, essas mesmas células infectadas que estão recobertas por anticorpos ligados aos antígenos virais presentes em sua superfície, representam um complexo antígeno-anticorpo e como tal, são capazes de ativar o complemento pela via clássica, o que resulta na lise das células infectadas. De forma semelhante, esse mesmo mecanismo pode resultar na lise do envelope viral, promovendo a inativação dos vírus envelopados quando estes se encontram na forma livre no plasma e recobertos por anticorpos. 
Para os vírus não envelopados, cujo processo de replicação do genoma viral e formação de novos vírus, geralmente resulta na morte da célula por lise, durante a liberação das partículas virais, os anticorpos neutralizantes têm um papel muito importante no controle da infecção, porque se ligam as partículas virais, livres no plasma, promovendo a sua neutralização impedindo que estes infectem novas células. Já com os vírus envelopados, que geralmente são liberados da célula por brotamento, sem provocar lise celular, e neste caso a célula se mantém viva, e produzindo novos vírus, os anticorpos neutralizantes sozinhos, não conseguem controlar a infecção. Isto se deve ao fato de que, apesar de promoverem a neutralização dos vírus que se encontram livres no meio extracelular, os anticorpos neutralizantes não impedem que a célula continue produzindo e liberando novos vírus onde, alguns deles escapam desses anticorpos e vão infectar novas células. Nestes casos a infecção só vai ser controlada pela resposta imune do tipo celular. 
A resposta imune celular tem início quando células dendríticas, e outros tipos de células apresentadoras de antígenos fagocitam partículas virais ou células infectadas por vírus, e os degrada em fragmentos menores e apresentam esses peptídeos resultantes de proteínas virais ligados ao MHC de classe II para os linfócitos TCD4+, que ao serem apresentados a esses antígenos, são ativadas e induzidas a secretar citocinas e a expressar receptores de citocinas que ativam mecanismos efetores contra o agente agressor. Células T individuais podem expressar várias misturas de citocinas, e pode haver muitas subpopulações de células com padrões mais heterogêneos de citocinas, especialmente em seres humanos. A citocina interleucina 2 (IL2) fornece sinais autócrinos para as células T ativadas, levando a expansão dos clones específicos para o antígeno ao qual foi apresentado. 
O linfócito TCD4+ ao ser estimulado durante a apresentação do antígeno pode se dividir em pelo menos três subgrupos (Th0, Th1 e Th2), de acordo com os diferentes tipos de citocinas que produzem. As células Th1 e Th2 são geradas a partir de Th0 que por ocasião da apresentação do antígeno se diferencia em um ou outro tipo de célula de acordo com o padrão de citocinas induzidas. O mais importante estímulo de indução da diferenciação é constituído por citocinas tais como: interferon gama (IFN-() e interleucina-12 (IL-12) que são os principais indutores de células Th1, além de interleucina-4 (IL4) e interleucina-10 (IL10) que são os principais indutores de células Th2. 
A diferenciação de Th1 ocorre em resposta aos agentes agressores que infectam ou ativam macrófagos e aqueles que ativam células NK, sendo, portanto, estimulada por agentes intracelulares especialmente os vírus. Uma característica desse tipo de reposta é o envolvimento da imunidade natural, estando associada à produção de certas citocinas incluindo IL-12, IL-18 e interferon do tipo 1. Desta forma, a resposta do tipo Th1 se desenvolve quando a ativação do linfócito TCD4+ ocorre pela apresentação do antígeno na presença de IL12, IFN-( e IL18 com participação dos interferons tipo 1 (IFN-( e () que são citocinas produzidas por células da resposta imune inata, especialmente NK e macrófagos. A IL-12 é a principal citocina responsável pela diferenciação das células Th1 e pela imunidade mediada por células. IL-18 sinergiza com IL-12, e os interferons tipo I e parece ser igualmente importantes para a diferenciação de Th1 em resposta as infecções virais em humanos. Assim, a base molecular da diferenciação de Th1 envolve a interação de sinais a partir do receptor das células T, citocinas IFN-(, IL-12, IL-18 e dos fatores de transcrição T-bet, STAT1 e STAT4.