Antiepilépticos

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ANTIEPILÉPTICOS
Convulsão
Excitação excessiva de neurônios, 
com liberação de neurotransmissores 
predominantemente excitatório.
Principal neurotransmissor excitatório 
liberado em uma crise epiléptica
Glutamato
• Evento agudo
• 5 a 10% população
desencadeada por fatores fisiológicos (pH, 
eletrólitos, glicemia, febre), ambientais (privação de 
sono, estress), intoxicações (cocaína, álcool) 
OMS - a epilepsia afeta cerca de 70 milhões de pessoas no mundo, maior parte delas em países em desenvolvimento. 
EPILEPSIA
Condição neurológica crônica - descargas 
anômalas intermitentes de alta frequência de um 
grupo localizado de neurônios cerebrais.
● Acomete 0,5-1% da população
● Crises (ataques) - descargas neuronais 
episódicas 
● Perda de consciência, movimentos 
anormais, comportamento atípico, 
alterações visuais, olfativas e auditivas
● Causas:
✓ Conhecida - trauma, infecção, tumor, 
metabólica, isquêmica
✓ Desconhecida 
✓ Genética 
Tratamento
✓ Farmacológico (eficaz 70% - 
anticonvulsivantes)
✓ Não farmacológico
■ Psicossocial
■ Nutricional - Dieta Cetogênica
 (controle das crises e redução dos fármacos)
■ Cirúrgico
■ Estimulação do nervo vago
Epilepsia - 2018 Epilepsy | Nature 
Reviews Disease Primers 
Artigos
Epilepsia, medicamentos antiepilépticos 
e agressão: uma revisão baseada em 
evidências - Pharmacol. Rev. 
68:563–602, July 2016. Epilepsy, 
Antiepileptic Drugs, and Aggression: An 
Evidence-Based Review 
EPILEPSIA
https://www.nature.com/articles/nrdp201824
https://www.nature.com/articles/nrdp201824
https://pharmrev.aspetjournals.org/content/68/3/563
https://pharmrev.aspetjournals.org/content/68/3/563
https://pharmrev.aspetjournals.org/content/68/3/563
Crises Epilépticas
• CRISES FOCAIS: Apenas uma parte do hemisfério cerebral é 
atingida por uma descarga de impulsos elétricos desorganizados.
Crise epiléptica focal 
Crise focal com evolução 
para tônico-clônica
http://www.youtube.com/watch?v=sjYGp2ygq0A
http://www.youtube.com/watch?v=scPa7F16g18
Crises Focais
Tipos
● CRISES GENERALIZADAS: os dois hemisférios cerebrais são afetados; 
perda de consciência imediata
• Crises de ausência (pequeno mal): comum em crianças - param, olham 
fixamente, sem movimento. Menos intensas, mas podem ser mais frequentes
• Tônico-clônicas (grande mal): espasmo extensor, seguido por espasmos em 
todo corpo (convulsão clônica), perda súbita da consciência.
• Mioclônicas: contração muscular breve (1 seg ou menos); sintomas podem 
ocorrer em um músculo individual ou generalizar-se para músculos
• Estado de mal epiléptico: convulsões generalizadas que 
ocorrem repetidamente (intervalo > 5 min). Urgência médica.
Crises Epilépticas
Tônico clônica
Mioclônica
Ausência
http://www.youtube.com/watch?v=hZP9MxLw9r0
• Anormalidade na função dos canais iônicos e das redes neuronais - propagação 
elétrica rápida, sincrônica e descontrolada
• Aumento da excitação (glutamato, sódio e cálcio) e diminuição da inibição (GABA, 
cloreto e efluxo de potássio).
Mecanismo e natureza das crises epilépticas
Canais iônicos envolvidos com as situações patológicas da convulsão. 
A. Convulsão focal = 
rápida e descontrolada 
descarga neuronal e 
perda da inibição 
circundante. Os 
antiepilépticos atuam 
em 4 alvos para 
intensificar a inibição e 
impedir a propagação da 
atividade sincrônica 
B. Crise de ausência = 
ciclo auto sustentado de 
atividade entre células 
talâmicas e corticais.
BZD - hiperpolarização 
dos neurônios relés 
talâmicos. Inibidores 
dos canais de Ca tipo T - 
impedem a atividade dos 
neurônios relés 
talâmicos, necessária 
para a ativação 
sincrônica das células 
corticais. 
• Inibição da geração e da condução do potencial de ação:
✓ Potencialização da ação do GABA
✓ Inibição da ação do glutamato
✓ Bloqueio de canais de sódio dependentes de voltagem
✓ Bloqueio de canais de cálcio - Tipo T ou Tipo N, P/Q 
Fármacos Antiepilépticos
Podem ser necessários por toda a vida
➢ Mecanismo de ação
A escolha do fármaco depende da 
condição epiléptica a ser tratada 
Synaptic Vesicle Glycoprotein 2A Ligands in the Treatment of Epilepsy and Beyond CNS DRugs, 2016.
https://www.researchgate.net/publication/309229655_Synaptic_Vesicle_Glycoprotein_2A_Ligands_in_the_Treatment_of_Epilepsy_and_Beyond
Potencialização da ação do GABA
1. Ação em receptor GABA-A: 
Fenobarbital e BZD
2. Redução da degradação do GABA: 
(inibidor irreversível GABA 
transaminase): Vigabatrina
3. Inibição da recaptação do GABA: 
Tiagabina
4. Análoga ao GABA: Gabapentina (que 
atua também em canal de cálcio-L)
11
2
3
MECANISMO DE AÇÃO DOS CONVULSIVANTES
Utilização 
✔ Benzodiazepínicos - interromper as convulsões agudas
Convulsões focais e tônico-clônicas (diazepam, lorazepam, midazolam)
Crises de ausência (clonazepam)
Estado de mal epiléptico
✔ Fenobarbital - Convulsões focais e tônico-clônicas
Efeitos adversos
✓ BZD: ataxia, tontura, sonolência, fadiga
✓ Fenobarbital: sedação, ataxia, confusão, tontura, diminuição da libido, 
depressão, hepatotoxicidade, osteopenia. Potente indutor enzimático
Potencialização da ação do GABA
MECANISMO DE AÇÃO DOS CONVULSIVANTES
Utilização 
✔ Vigabatrina - usado para os espasmos infantis e para a 
epilepsia focal refratária a outros fármacos
✔ Tiagabina - utilizada para crises focais acima de 12 
anos
Efeitos adversos
✓ Vigabatrina induz sedação, falhas no campo visual e alterações 
do humor
✓ Tiagabina induz sedação, tonturas, depressão, fadiga, dificuldade 
de concentração, nervosismo
Potencialização da ação do GABA
FENITOÍNA, CARBAMAZEPINA, LAMOTRIGINA, VALPROATO DE SÓDIO 
(também inibe canal Ca2+ tipo T)
Outros: OXCARBAZEPINA, ZONISAMIDA E LACOSAMIDA
MECANISMO DE AÇÃO DOS CONVULSIVANTES
Inibição dos canais de sódio dependentes de 
voltagem
● Bloqueio, principalmente, em células que estão disparando repetitivamente - sem 
interferir nos disparos de neurônios em estado normal (bloqueio pelo uso)
● Ligam-se preferencialmente aos canais inativados - diminuindo as descargas 
repetitivas: 
✓ Estabilização das membranas neuronais hiperexcitadas, inibição da 
descarga neuronal repetitiva, diminuição da propagação de impulsos 
sinápticos 
● Exibem acentuada especificidade para o tratamento das convulsões focais e 
generalizadas secundárias
Inibição dos canais de sódio dependentes de 
voltagem
FENITOÍNA CARBAMAZEPINA
Usos Todas, exceto crise de ausência 1a escolha para crise focal 
Todas , exceto crise de ausência
Neuralgia do trigêmeo
Bipolaridade (~ATD)
Cinética ½ vida ~24h
Cinética não linear - monitorar; 
80-90% albumina
½ vida ~15h
Interações Muitas - substrato e indutor das CYPs Muitas - potente indutor enzimáticos
Efeitos adversos Confusão, hiperplasia gengival, anemia 
megaloblástica, teratogênese, 
erupções cutâneas, hirsutismo, 
Pouco frequentes: sedação, ataxia, 
retenção líquidos, distúrbios mentais
Inibição dos canais de sódio dependentes de 
voltagem
LAMOTRIGINA
Utilização 
✔ Ações em canais de Ca2+ (tipo T) e inibição da liberação de glutamato.
✔ Empregada no tratamento de crise de ausência (3º fármaco de escolha)
✔ Alternativa aos outros da classe nas crises focais e tônico-clônicas 
✔ Aprovada como estabilizador do humor para prevenção de recidiva tanto da 
mania quanto da depressão, transtorno bipolar e dor neuropática
Efeitos adversos
✓ Erupções cutâneas, inclusive/raramente a síndrome de Stevens Johnson 
(necrólise epidérmica tóxica)
Inibição dos canais de sódio dependentes de 
voltagem
Inibição dos canais de sódio dependentes de 
voltagem
Utilização 
✓ Todos os tipos de epilepsias
✓ Em crianças - baixa toxicidade 
e sem ação sedativa 
✓ Em adolescentes com crises 
tônico-clônicas ou mioclônicas 
e crises de ausência - é eficaz 
sobre ambas. 
✓ Transtorno de bipolaridade
Efeitos adversos
✓ Calvície, teratogênese, 
hepatotoxicidade (raro)
ÁCIDO 
VALPRÓICO
Mantém canais de Na+ 
dependentes de voltagem 
inativados
Inibe canais Ca2+ tipo T 
no tálamo
Aumenta a síntesee 
reduz a degradação do 
GABA
Inibe receptores NMDA de 
glutamato
Inibição dos canais de sódio dependentes de 
voltagem
DIVALPROATO
● O divalproato de sódio é um composto de coordenação 
estável de valproato de sódio e ácido valpróico 1:1
● Preparação de liberação entérica que se dissocia completamente à ácido valpróico, 
sendo absorvido como tal.
● O uso desta apresentação acarreta em atraso no início da absorção, em relação à 
apresentação convencional
Utilização 
● Monoterapia ou adjuvante em crises focais complexas, crise de ausência
● Profilaxia da enxaqueca, tratamento de mania em transtornos bipolares
Inibição dos canais de sódio dependentes de 
voltagem
OXCARBAZEPINA - pró-fármaco da carbamazepina, com menor indução das 
enzimas CYPs. Usada em crises focais com ou sem generalização secundária e 
crises tônico-clônicas
ZONISAMIDA - como monoterapia ou adjuvante em crises focais com ou sem 
generalização secundária. Segunda linha em crises de ausência
LACOSAMIDA - como adjuvante em crises focais com ou sem generalização 
secundária a partir de 16 anos de idade
● Canais tipo T - ETOSSUXIMIDA e ÁCIDO VALPRÓICO
● Canais tipo N, P/Q (também conhecidos como sensíveis a altas voltagens 
HVA) - GABAPENTINA e PREGABALINA
MECANISMO DE AÇÃO DOS CONVULSIVANTESInibição dos canais de cálcio
Canais de Ca2+
ETOSSUXIMIDA
MECANISMO DE AÇÃO DOS CONVULSIVANTES
Utilização
 
✔ Bloqueio seletivo dos canais Ca2+ tipo T - inibindo o circuito 
tálamo-cortical
✔ Fármaco de 1ª escolha para o tratamento de crise de ausência - pode 
exacerbar crises tônico-clônicas
✔ ½ vida 50 h
Efeitos adversos
✓ Transtornos gastrointestinais, sonolência, perda de peso, soluços, cefaléia, 
transtorno comportamentais.
Inibição dos canais de cálcio
MECANISMO DE AÇÃO DOS CONVULSIVANTES
Efeitos adversos
✓ Sonolência, cefaleia, fadiga, vertigem ganho de peso
Utilização
✔ Bloqueiam canais de Ca2+ tipo N, ↓ influxo de Ca2+ nas terminações nervosas - 
↓ liberação de neurotransmissores, como o glutamato.
✔ São análogos aos GABA
✔ Adjuvante em crises focais com ou sem generalização secundária
✔ Para tratamento de dor neuropática.
✔ Pregabalina também para fibromialgia e TAG
Inibição dos canais de cálcio
GABAPENTINA/PREGABALINA
TOPIRAMATO
Mecanismo de ação e utilização
✔ Bloqueia canais AMPA ativados pelo glutamato,
✔ Bloqueia canais de sódio sensíveis a voltagem, 
✔ Potencializa a resposta do GABA,
✔ Utilizado como adjuvante para crises focais e tônico-clônicas 
refratárias
✔ Tratamento da obesidade e profilaxia da enxaqueca
Efeitos adversos
✓ Menos efeitos adversos e interações se comparados com 
bloqueadores dos canais de sódio.
✓ Sonolência, tontura, perda de peso, bradipsiquismo, anorexia, diarreia
✓ Malformação fetal, contraindicado.
Inibição dos receptores AMPA de glutamato
?
LEVETIRACETAM
Mecanismo de ação e utilização
✔ Liga-se à proteína de vesícula sináptica SV2A, inibindo a liberação do 
glutamato
✔ Bloqueia canal Ca2+ tipo N, reduzindo a ação do glutamato em receptores 
AMPA
✔ Usado como monoterapia ou adjuvante para crises focais 
✔ Adjuvante em crises mioclônicas e tônico-clônicas
Efeitos adversos
✓ Cefaleia, tonturas e sonolência, anorexia, dispepsia, 
diarréia, mialgia, erupções cutâneas, tosse.
Inibição da liberação de glutamato
Fármaco Potencialização do GABA Bloqueio de canais de Na+ Bloqueio de canais de Ca2+ Inibição do glutamato
Benzodiazepínicos x 
Fenobarbital x
Vigabatrina x (↓ metabolização)
Tiagabina x (↓ recaptação)
Fenitoína x
Carbamazepina x
Lamotrigina x x (tipo T) x
Oxcarbazepina x
Zonisamida x
Lacosamida x
Ácido valpróico x x x (tipo T) x (NMDA)
Etossuximida x (tipo T)
Gabapentina/ pregabalina x (análogo GABA) x (tipo N)
Topiramato x x x (AMPA)
Levetiracetam x (tipo N) x (SV2A)
Farmacologia 
Médica e 
Terapêutica. 
Cap 23 
NOVAS TERAPIAS
Para crises focais e crises generalizadas em adultos e crianças
https://bestpractice.bmj.com/topics/pt-br/788/emergingtxs 
https://www.youtube.com/watch?v=c-jhJY6Q3ro 
https://bestpractice.bmj.com/topics/pt-br/788/emergingtxs
https://www.youtube.com/watch?v=c-jhJY6Q3ro
OUTROS USOS DOS ANTICONVULSIVANTES
• Transtorno Bipolar: valproato, carbamazepina, oxcarbazepina, 
lamotrigina, topiramato
• Profilaxia da enxaqueca: valproato, gabapentina, topiramato
• Ansiedade: gabapentina, pregabalina
• Dor neuropática: gabapentina, pregabalina, carbamazepina, 
lamotrigina
Yacubian EMT. Eficácia e Efeitos Adversos dos Fármacos Antiepilépticos. LBE, 2017. 
https://epilepsia.org.br/wp-content/uploads/2017/05/Tratamento-de-Epilepsia-Material-02.pdf
https://epilepsia.org.br/wp-content/uploads/2017/05/Tratamento-de-Epilepsia-Material-02.pdf
1) avaliar adesão ao tratamento; 
2) diagnosticar intoxicação medicamentosa; 
3) estabelecer concentrações clinicamente terapêuticas individuais para 
cada paciente;
4) orientar ajuste de doses quando houver variabilidade farmacocinética 
(troca de formulação, crianças, idosos, presença de comorbidades); 
5) apresentar potenciais alterações farmacocinéticas (gestação, 
politerapia); 
6) apresentar farmacocinética dependente de dose ou janela terapêutica 
restrita (por exemplo, fenitoína).
Por que a monitorização terapêutica?
Populações especiais
IDOSOS
● Mais sujeitos a efeitos adversos em comparação com pacientes das outras faixas 
etárias: janela terapêutica mais estreita e maior grau de variação interindividual 
dos efeitos dos fármacos antiepilépticos. 
● Evitar o uso de antiepilépticos indutores enzimáticos clássicos (carbamazepina, 
fenitoína, fenobarbital): maior risco de osteoporose e interações.
MULHERES EM IDADE REPRODUTIVA
● Ácido valpróico está associado à SOP. 
● Fármacos indutores das CYPs - ↑ metabolismo dos contraceptivos orais = reduzir 
os níveis séricos em até 50% - potenciais falhas na contracepção - gestações 
indesejadas. 
● Teratogenicidade
Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Epilepsia 
http://conitec.gov.br/images/Consultas/Relatorios/2019/Relatorio_PCDT_Epilepsia_CP13_2019.pdf
https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(12)70153-9/fulltext
https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(12)70153-9/fulltext
Populações especiais
GESTANTES
● Ácido valpróico: malformações congênitas maiores (espinha bífida, defeitos de 
septo atrial, fenda palatina, craniossinostose).
● Fenobarbital: malformações cardíacas.
● Carbamazepina, fenitoína e lamotrigina: fenda palatina, lábio leporino e 
hipospadia
● Crianças com exposição pré-natal ao ácido valpróico podem apresentar 
rebaixamento do coeficiente de inteligência e maiores índices de incapacidades 
motoras e de linguagem, além de uma maior associação com transtornos do 
espectro autista. 
● Suplementar com ácido fólico e vitamina K.
● Lamotrigina e levetiracetam: + seguras (American Epilepsy Society – 2016
impacto das crises epilépticas durante a gestação tem consequências 
mais sérias ainda para o feto do que os fármacos antiepilépticos.
Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Epilepsia 
http://conitec.gov.br/images/Consultas/Relatorios/2019/Relatorio_PCDT_Epilepsia_CP13_2019.pdf
https://pharmrev.aspetjournals.org/content/72/3/606 
https://doi.org/10.1124/pr.120.019539 PHARMACOLOGICAL REVIEWS 
Pharmacol Rev 72:606–638, July 2020 
Resistência a medicamentos na epilepsia: impacto clínico, mecanismos potenciais e novas 
opções de tratamento inovadoras
 Apesar da disponibilidade de mais de 20 medicamentos 
anticonvulsivantes (ASDs) para o tratamento sintomático de 
convulsões epilépticas, cerca de um terço dos pacientes com epilepsia 
apresentam convulsões refratárias à farmacoterapia.
https://pharmrev.aspetjournals.org/content/72/3/606