Ação de substâncias biológicas- farmacodinâmica

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Ação de substâncias biológicas
Toda reação de um fármaco com seu alvo se dá por afinidade
Comunicam por ligações químicas: que podem ser mais fracas ou mais fortes
É mais comum que o fármaco interaja por aproximação e depois saia: geralmente são reversíveis (grande afinidade e depois desconectam)
Quanto maior a afinidade da molécula pelo receptor, mais tempo a molécula permanecerá ligada (fração de tempo em que o receptor está ocupado é grande), mas não fica para sempre. Afinidade 
Disponibilidade de molécula: quanto maior a concentração na região do receptor, maior o tempo de ligação do fármaco no receptor. Concentração 
Ligações: 
- Molécula com seu alvo (enzima, canal iônico, receptor)
- Van der Waals, hidrogênio, iônica e covalente
- A partir da ligação existe uma modificação na estrutura do receptor (estrutura terciária): alteração conformacional (pode inibir, fechar o canal)
Receptores: 
- Quanto maior a concentração de fármaco, maior a quantidade de receptores ativados naquela região 
- Agonista: se liga no receptor e ativa. Pode ser endógeno ou exógeno
. Ativação de enzimas, canais iônicos 
. Ativa a transcrição de DNA 
. Abertura de canal iônico 
- Antagonista: se liga ao receptor e impede que os agonistas interajam com os receptores, o efeito dos agonistas será diminuído. Ex: propranolol se liga aos receptores beta-adrenérgicos e impede a ligação da adrenalina: diminui a função 
. Reversível: se liga no receptor e depois sai. Pode ter muita afinidade ou poca afinidade. Antagonista competitivo. Continua com a atividade basal, só impede que o agonista liga
. Irreversível: Se liga no receptor e faz ligação covalente: permanentemente inativado. Não se liga mais a um agonista. Antagonista não competitivo
. Agonista inverso: receptores com atividade basal sem a ligação do agonista. Se liga no receptor e impede a atividade basal do receptor. Não bloqueia só a interação com o agonista. Efeito de redução maior de atividade. Diminui mais a atividade da célula que se não tivesse agonista nenhum, porque tira até a atividade basal. 
. O antagonista diminui a atividade do agonista (por competição ou ligação irreversível)
- Existe competição entre agonistas e antagonistas pelo receptor. O que tem mais afinidade e está mais concentrado, ganha 
. Mesma concentração, mas concentração do agonista menor que do antagonista, esse último ganha. Se colocar uma concentração do agonista maior, ele ganha 
- Em situações de enzima, em vez que falar antagonista, deve falar inibidor 
- A substância endógena tem um aceite melhor do organismo, menos chance de rejeição, hipersensibilidade. Ex: quando compara adrenalina e dobutamina, a primeira é melhor
- Antagonista endógeno não existe, apenas o exógeno
O receptor, a partir da ligação com o fármaco, desencadeia respostas 
Canal iônico: 
- Funciona como se fosse um receptor 
- Uma substância pode bloquear a entrada de outra. “Entope”
- Não é correto chamar de antagonista, mas sim “bloqueador”
- Ativador: Uma substância pode se ligar a uma estrutura do canal, modifica a estrutura e faz com que ele fique mais aberto, por exemplo. 
- Essas ações podem ser diretas ou indiretas. Essa última, por segundos mensageiros a partir da ligação de um fármaco no receptor
- Acetilcolina se liga a um sítio de ligação no próprio canal. 
Enzimas: 
- Os fármacos geralmente são inibidores enzimáticos 
- Mudança conformacional: para de funcionar 
- Inibição por competição: inibe com o substrato natural da enzima. Atrapalha a atividade do substrato
. Fármaco é um substrato para a mesma enzima, atrasa a produção do produto normal da enzima. Agora a enzima está trabalhando para metabolizar o fármaco. Atrapalha a atividade da enzima
Transportadores: 
- Para permitir que substâncias lipossolúveis entrem na célula 
- Cria um fármaco que bloqueia a entrada de uma determinada molécula dentro da célula
- Na quimioterapia tem uma pausa na multiplicação celular: impede que os nutrientes cheguem dentro da célula.
- Alguns fármacos podem usar os transportadores para entrar na célula 
Receptores acoplados a tirosina quinase
- Insulina, GH
- Os receptores são específicos para cada alvo, mas são da mesma família 
- Ficam muito perto um dos outros 
- Molécula transmembrana 
. A parte externa liga ao agonista 
. A parte interna geralmente é uma enzima (tirosina quinase) que fica inativada
- Libera o agonista para interagir com o receptor (deve ter a quantidade suficiente para ligar aos 2 receptores que estão próximos)
- Quando ambos estão ligados, há uma criação de afinidade para a molécula vizinha 
- A membrana plasmática é uma fase líquida, os receptores tem mobilidade 
- Um receptor migra para o outro: dimerização (ambos se ligam e ficam juntos). Formam uma dupla
. As enzimas se autofosforilam (quinase: uma fosforila a outra). Ativação da enzima 
. As enzimas se ativam e ativam as quinases solúveis do citoplasma
. Cascata de fosforilação (segundos mensageiros): amplifica o sinal.
. O final da cascata é com um alvo. Ex: no caso da insulina, as quinases fosforilam transportadores de glicose (GLUT 4). Permite que o transportador fique ativo, jogando a glicose para dentro do plasma 
- Demora de minutos a horas para o efeito ocorrer
Receptores acoplados à proteína G
- O segundo mensageiro é a proteína G 
- Adrenalina, acetilcolina (existem 2 tipos, um deles é nicotínico- canal direto e tem os muscarínicos- acoplados a proteína G), angiotensina 2
- A parte final do receptor está ligada a uma tríade de proteínas: chamada de proteína G (subunidade alfa, gama e beta)
- Quando um fármaco interage com o receptor, há uma mudança conformacional do receptor que interfere na tríade proteica
. GDP está ligado à tríade proteica (nucleotídeo)- troca pelo GTP (porque tem mais energia)
. Outra mudança conformacional da tríade a partir da ligação do GTP à subunidade alfa uma parte sai (subunidade beta e gama) dela e atinge o alvo (que pode ser um canal iônico, por exemplo)
. Muito direcionada e mais rápida quando comparado à tirosina quinase, porque não tem a cascata de ativação 
. Nesse caso, há maior afinidade pela subunidade beta-gama 
- Quando o agonista sai, tudo volta a ser o que era antes, porque a célula tira o GTP e volta ao GDP. A subunidade beta-gama que saiu para ativar o alvo, volta à alfa 
- Pode ter a opção da subunidade alfa sair da tríade para ativar o alvo 
. GTP liga à subunidade alfa e esses saem juntos da tríade 
. A parte beta-gama permanece próximo do receptor 
. O específico tem mais afindidade pela extremidade pela afla
. Ex: adenilato-ciclase (produção de AMPcíclico: várias ações intracelulares)
. A subunidade alfa é muito mais ativa quando comparada com a beta-gama 
. O GTP sempre se liga à subunidade alfa 
- Os alvos da proteína podem ser enzimas de membrana, canais iônicos, enzimas como adenilato ciclase e fosfolipase C (faz a entrar cálcio na célula)
- Efeito em segundos
Receptores esteroídicos: 
- Receptores intracelulares
- No citoplasma (solúveis) e no núcleo das células
- Ativação por esteroides (testosterona, progesterona)
- As substâncias devem entrar na célula (devem ser lipossolúveis)
. Ligação nos receptores 
. Formação de dupla com os receptores: dimerização 
. Migram para o núcleo
. Atingem grande afinidade por proteínas do núcleo que estão associadas à transcrição gênica
. Ativam ou reprimem os genes
- Não é um efeito rápido, deve esperar transcrever o gene na célula (diferente do acoplado à proteína G, que é muito rápido)
- A baixa do hormônio aumenta a quantidade de receptores 
. A quantidade de receptores é controlada pela disponibilidade de agonistas 
. Uso de hormônios direto: tolerância ao efeito do hormônio (o organismo vê um excesso de ativação do hormônio, diminui a população de receptor)
Transdução de sinais
- Sinal -> recepção -> transdução (feito por segundos mensageiros) -> resposta 
- Amplificação do efeito: 
. Ativa um receptor e ele ativa várias quinases que vão ativando as outras
. As vezes pequenas concentrações geram uma grande resposta 
Cinética:
- Interações quesão feitas e desfeitas que obedecem a equações de equilíbrio
- Concentração X ligação:
. A resposta final depende do número de receptores ativados 
. Quanto mais receptores ativar, mais eficazes são as respostas 
. Relação exponencial 
. Dobrou a quantidade de fármaco, não dobrou o efeito, porque dobrou o número de receptores ativados, mas não o efeito final 
Ex: c1- 10%; c5- 30%; c10-50%
. Tem cada vez menos moléculas ativadas à medida em que aumenta a dose 
. É muito difícil ativar todos os receptores: não tem efeito direto até chegar no 100%
. Atinge um momento de saturação: coloca mais droga e não tem mais efeito 
. O efeito máximo é o último que subiu um pouco antes de saturar
. Quando precisa de menos droga para ter a saturação/ efeito, mais efetiva ela é 
. Menos eficaz: não ativa o receptor na totalidade, não encaixa tão bem quanto os outros – agonista parcial: mesmo atingindo todos os receptores e doses muito altas, não consegue dar a mesma resposta dos agonistas totais 
. Agonistas totais: encaixam por inteiro no receptor
. 50% do efeito
 - Adrenalina: com 100
 - Fenilefrina: 1000
 - As duas são eficazes, mas a adrenalina é mais potente (atinge 50% dos receptores em dose menor)
. 50% do efeito
 - Fenilefrina: 1000
 - Metildopa: 1000
 -> Mesma potência (atingiram 50% na mesma concentração), mas a metildopa é menos eficaz que a metildopa, porque 50% dela é uma quantidade menor que a fenilefrina
- Potência: quantidade de receptores ligados
- Adrenalina e adrenalina + antagonista: competição pele sítio 
. Na medida em que aumenta a dose, consegue atingir a saturação. 
- Antagonista não competitivo (liga de forma covalente ao receptor: nunca mais sai) + adrenalina 
. Menos sítio de ligação: diminui a eficácia 
. Mesmo que ocupe 100% dos receptores disponíveis, não vai ser a mesma eficácia 
. Tem um sistema com o número menor de receptores, mas os receptores são ocupados na mesma proporção 
. A potência é a mesma, porque na mesma dose ocupa 50% dos receptores disponíveis 
- Antagonista competitivo: diminui a resposta do fármaco porque tem menos fármacos ligado a receptores, diminui a potência e o efeito
- Antagonismo não competitivos: diminui o numero de receptores, a potencia é a mesma e o efeito é menor 
. Risco de intoxicação