unidade 3 - Interações Fármaco-receptor e farmacodinamica

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quarta-feira, 28 de novembro de 2012 11:22:56
Perfil de cores: OFFSET - CALIBRADO
Composição 175 lpi a 45 graus
Catalogação na publicação: Ana Paula M. Magnus – CRB 10/2052
F233 Farmacologia ilustrada / Michelle A. Clark ... [et al.] ; 
 tradução e revisão técnica: Augusto Langeloh. – 
 5.ed. – Porto Alegre : Artmed, 2013.
 x, 612 p. : il. color. ; 28 cm. 
 ISBN 978-85-65852-65-4
 1. Farmacologia ilustrada. I. Clark, Michelle A.
CDU 615-028.22
Nota
A medicina é uma ciência em constante evolução. À medida que novas pesquisas e a experiência clínica ampliam 
o nosso conhe cimento, são necessárias modificações no tratamento e na farmacoterapia. Os organizadores desta 
obra consultaram as fontes conside radas confiáveis, em um esforço para oferecer informações completas e, geral-
mente, de acordo com os padrões aceitos à época da publicação. Entretanto, tendo em vista a possibilidade de falha 
humana ou de alterações nas ciências médicas, os leitores devem confirmar estas informações com outras fontes. 
Por exemplo, e em particular, os leitores são aconselhados a conferir a bula de qualquer medicamento que preten-
dam administrar, para se certificar de que a informação contida neste livro está correta e de que não houve alteração 
na dose recomendada nem nas contraindicações para o seu uso. Esta recomendação é particularmente importante 
em relação a medicamentos novos ou raramente usados.
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Interações 
Fármaco-receptor e 
Farmacodinâmica
2
I. RESUMO
A farmacodinâmica descreve as ações dos fármacos no organismo e as in-
fluências das suas concentrações na magnitude das respostas. A maioria dos 
fármacos exerce seus efeitos, desejados ou indesejados, interagindo com 
receptores (isto é, macromoléculas-alvo especializadas) presentes na super-
fície ou dentro da célula. O complexo fármaco-receptor (FR) inicia alterações 
na atividade bioquímica e/ou molecular da célula por meio de um processo 
denominado transdução de sinal (Figura 2.1).
II. TRANSDUÇÃO DE SINAL
Os fármacos atuam como sinais, e seus receptores atuam como detectores 
de sinais. Vários receptores sinalizam o reconhecimento de um ligante inician-
do uma série de reações que no final resultam em uma resposta intracelular 
específica. (Nota: o termo “ligante” se refere a uma molécula pequena que se 
fixa a um local em uma proteína receptora. O ligante pode ser uma molécula 
de ocorrência natural ou um fármaco.) Moléculas “segundas mensageiras” 
(também denominadas moléculas efetoras) são parte da cascata de eventos 
que traduz a ligação da substância em uma resposta celular.
A. O complexo fármaco-receptor
As células têm diferentes tipos de receptores, cada qual específico para 
um ligante particular e produzindo uma resposta única. O coração, por 
exemplo, tem receptores de membrana que ligam e respondem à epinefri-
na ou norepinefrina, bem como receptores muscarínicos específicos para 
acetilcolina. Esses receptores interagem de modo dinâmico para controlar 
funções vitais do coração. A intensidade da resposta é proporcional ao 
número de complexos FR:
Fármaco + Receptor Complexo fármaco-receptor Efeito biológico
2
Os receptores não ocupados não
influenciam os processos
intracelulares.
Os receptores ocupados alteram
as propriedades físicas e
químicas que levam à interação
com moléculas celulares,
causando resposta biológica.
Resposta
biológica
1
Receptor
Fármaco
Receptor
Receptor
ativado
Transdução
de sinal
Figura 2.1
O reconhecimento de um fármaco pelo 
receptor inicia a resposta biológica.
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26 Clark, Finkel, Rey & Whalen
Esse conceito está estreitamente relacionado com a formação de comple-
xos entre enzimas e substratos ou antígenos e anticorpos. Essas interações 
têm vários aspectos comuns, provavelmente a mais notável seja a especifi-
cidade do receptor por um determinado ligante. Contudo, o receptor não só 
tem a habilidade de reconhecer o ligante, mas também acopla ou transduz 
essa ligação em uma resposta causando uma alteração conformacional ou 
um efeito bioquímico. A maioria dos receptores é denominada para indicar 
o tipo de fármaco que melhor interage com ele. Por e xemplo, o receptor da 
histamina é denominado receptor histamínico. Embora muito deste capítulo 
esteja focado na interação dos fármacos com os receptores específicos, é 
importante estar ciente de que nem todos os fármacos exercem seus efei-
tos interagindo com um receptor. Os antiácidos, por exemplo, neutralizam 
quimicamente o excesso de ácido gástrico, reduzindo os sintomas de azia.
B. Estados receptores
Classicamente se pensava que a fixação de um ligante modificava os re-
ceptores de um estado inativo (R) para um ativado (R*). O receptor ativado 
então interagia com moléculas efetoras intermediárias provocando o efeito 
biológico. Este modelo é um esquema simples e intuitivo e é usado nas 
ilustrações deste capítulo. Informações mais recentes sugerem que os re-
ceptores existem em dois estados, no mínimo, o inativo (R) e o ativo (R*) 
que estão em equilíbrio reversível entre si. Na ausência do agonista, o R* 
representa tipicamente uma pequena fração do total da população de recep-
tores (ou seja, o equilíbrio favorece o estado inativo). Fármacos que ocupam 
o receptor podem estabilizar o receptor num certo estado conformacional. 
Alguns fármacos podem causar deslocamentos similares no equilíbrio entre 
R e R* como um ligante endógeno. Por exemplo, fármacos que atuam como 
agonistas se ligam ao estado ativo dos receptores e, assim, rapidamente 
deslocam o equilíbrio de R para R*. Outros fármacos podem induzir altera-
ções que podem ser diferentes dos ligantes endógenos. Essas alterações 
tornam os receptores menos funcionais ou não funcionais.
Íons
Alterações no potencial de
membrana ou concentração
iônica no interior da célula
Fosforilação de proteínas Proteínas e alteração
da expressão gênica
EFEITOS INTRACELULARES
Fosforilação de proteínas
e do receptor
R R-PO4
Canais iônicos
disparados por ligantes
Receptores
intracelulares
Receptores acoplados
à proteína G
Receptores ligados
a enzimas
Receptores colinérgicos
nicotínicos
Exemplo:
 
Exemplo:
 Receptores de insulina
Exemplo:
 Receptores esteroidesAdrenorreceptores � e �
Exemplo:
A B C D
�
�
�
Figura 2.2
Mecanismos de sinalização transmembrana. A. O ligante se une a domínios extracelulares do canal estimulado por ligan-
te. B. O ligante se une a um domínio no receptor transmembrana, que está acoplado à proteína G. C. O ligante se une 
ao domínio extracelular de um receptor que ativa uma enzima quinase. D. O ligante lipossolúvel difunde-se através da 
membrana para interagir com seu receptor intracelular. R = proteína inativa.
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Farmacologia Ilustrada 27
C. Principais famílias de receptores
A farmacologia define o receptor como qualquer molécula biológica à qual 
um fármaco se fixa e produz uma resposta mensurável. Assim, enzimas, 
ácidos nucleicos e p roteínas estruturais podem ser consideradas recep-
tores farmacológicos. Contudo, a fonte mais rica e terapeuticamente ex-
plorável de receptores farmacológicos são as proteínas responsáveis pela 
transdução dos sinais extracelulares em respostas intracelulares. Esses 
receptores podem ser divididos em quatro famílias: 1) canais iônicos dis-
parados por ligantes; 2) receptores acoplados à proteína G; 3) receptores 
ligados a enzimas; e 4) receptores intracelulares (Figura 2.2). O tipo de 
receptor com o qual o ligante vai interagir depende da natureza química 
do ligante. Ligantes hidrofóbicos interagem com receptores que se situam 
na superfície da célula (Figuras 2.2A, B, C). Porém,eles podem entrar nas 
células através da camada bimolecular de lipídeos da membrana celular 
para interagir com receptores situados dentro das células (Figura 2.2D).
 1. Canais iônicos transmembrana disparados por ligantes. A primei-
ra família de receptores compreende os canais iônicos acionados por 
ligantes, os quais são responsáveis pela regulação do fluxo de íons 
através das membranas celulares (ver Figura 2.2A). A atividade des-
ses canais é regulada pela ligação de um ligante ao canal. A resposta 
a esses receptores é muito rápida, durando poucos milissegundos. 
Esses receptores intermediam diversas funções, incluindo neuro-
transmissão, condução cardíaca e contração muscular. Por exemplo, 
a estimulação do receptor nicotínico pela acetilcolina resulta em um 
influxo de sódio, na geração de um potencial de ação e na contração 
do músculo esquelético. As benzodiazepinas aumentam a estimulação 
do receptor ácido �-aminobutírico (GABA) pelo GABA, resultando no 
aumento do influxo de cloretos e na hiperpolarização da respectiva 
célula. Embora não disparados por ligantes, canais iônicos, como os 
canais de sódio disparados por voltagem, são importantes receptores 
para diversas classes de fármacos, incluindo os anestésicos locais.
 2. Receptores transmembrana acoplados à proteína G. A segunda 
família de receptores consiste nos receptores acoplados à proteína 
G. Esses receptores são constituídos de um peptídeo �-helicoidal que 
tem sete regiões que se estendem através da membrana. Em geral, o 
domínio extracelular deste receptor contém a área de fixação do lin-
gante (poucos ligantes interagem com o domínio transmembrana do 
receptor). No lado intracelular, esses receptores são ligados à proteína 
G (Gs, Gi e outras), a qual tem três subunidades: uma subunidade � 
que liga trifosfato de guanosina (GTP) e uma subunidade �� (Figura 
2.3). A fixação do ligante apropriado à região extracelular do receptor 
ativa a proteína G de forma que o GTP substitui o difosfato de guano-
sina (GDP) na subunidade �. Ocorre a dissociação da proteína G, e 
ambas as subunidades �-GTP e a subunidade �� subsequentemente 
interagem com outros efetores celulares, em geral uma enzima, uma 
proteína ou um canal iônico. Esses efetores, então, ativam os segun-
dos mensageiros, que são responsáveis por ações adicionais no inte-
rior da célula. A estimulação desses receptores resulta em respostas 
que duram desde vários segundos até minutos. Os receptores aco-
plados à proteína G são o tipo de receptores mais abundante, e sua 
ativação é responsável pela ação da maioria dos agentes terapêuticos. 
Processos mediados por receptores acoplados à proteína G importan-
tes incluem a neurotransmissão, a olfação e a visão.
a. Segundos mensageiros. Esses mensageiros são essenciais 
na condução e amplificação dos sinais oriundos de receptores 
acoplados à proteína G. Uma via comum ativada pela Gs e por 
Hormônio ou
neurotransmissor
Adenilil-
ciclase
inativa
Proteína Gs
unida ao
GDP
GTP GDP
Adenilil-
ciclase
ativa
ATP
AMPc � PPi
Adenilil-
ciclase
inativa
Citosol
Espaço
extra-
celular
O receptor não ocupado não
interage com a proteína Gs.
O receptor ocupado altera a forma
e interage com a proteína Gs.
A proteína Gs libera GDP e
liga GTP.
Quando o hormônio não está mais
presente, o receptor reverte a seu
estado de repouso. O GTP na
subunidade � é hidrolisado a GDP,
e a adenililciclase é desativada.
Adenilil-
ciclase
inativa
Pi
GDP
GDP
Membrana celular
1
2
3
4
Receptor
GTP
GTP
�
�
�
�
�
� Gs dissocia e ativa a
adenililciclase.
�
�
�
�
�
�
�
Figura 2.3
O reconhecimento do sinal químico pela 
proteína G acoplada ao receptor de 
membrana inicia um aumento (ou, me-
nos frequente, uma diminuição) da ativi-
dade da adenililciclase. PPi = pirofosfato 
inorgânico; Pi = fosfato inorgânico.
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28 Clark, Finkel, Rey & Whalen
outros tipos de proteínas G é a ativação da adenililciclase pelas 
subunidades �-GTP, a qual resulta na produção de monofosfato 
de adenosina cíclico (AMPC) – um segundo mensageiro que re-
gula a fosforilação de proteínas. As proteínas G também ativam 
a fosfolipase C, que é responsável pela geração de dois outros 
segundos mensageiros, o trifosfato-1,4,5 de inositol (IP3) e o dia-
cilglicerol (DAG). O IP3 é responsável pela regulação das concen-
trações de cálcio intracelular livre, bem como de outras proteínas. 
O DAG ativa várias enzimas, como a proteína quinase (PKC), no 
interior da célula, levando a uma miríade de efeitos fisiológicos.
 3. Receptores ligados a enzimas. A terceira principal família de recep-
tores consiste em uma proteína que atravessa a membrana uma vez 
única e pode formar vários dímeros ou complexos de subunidades. Es-
tes receptores também têm atividade enzimática citosólica como um 
componente integral da sua estrutura e função (Figura 2.4). A união de 
um ligante a um domínio extracelular ativa ou inibe a atividade dessa 
enzima citosólica. A duração de resposta à estimulação desses recep-
tores é da ordem de minutos até horas. Metabolismo, crescimento e 
diferenciação são funções biológicas importantes controladas por este 
tipo de receptores. Os receptores ligados a enzimas mais comuns (fa-
tor de crescimento epidermal, fator de crescimento derivado de pla-
quetas, peptídeo natriurético atrial, insulina e outros) são os que têm 
atividade tirosina quinase como parte da sua estrutura. Tipicamente, 
após a ligação do ligante à subunidade receptora, o receptor sofre al-
teração conformacional, passando da sua forma quinase inativa para a 
ativa. O receptor ativado se autofosforila e fosforila os resíduos de tiro-
sina em proteínas específicas. A introdução de um grupo fosfato pode 
modificar de modo substancial a estrutura tridimensional da proteína-
-alvo, atuando, assim, como um interruptor molecular. Por exemplo, 
quando o hormônio peptídico insulina se liga às duas subunidades re-
ceptoras, a sua atividade tirosina quinase intrínseca causa autofosfo-
rilação do próprio receptor. Por sua vez, o receptor fosforilado fosforila 
moléculas-alvo – peptídeos substratos de receptor de insulina – que 
subsequentemente ativam outros sinais celulares importantes, como o 
IP3 e a proteína-quinase, ativada por mitogênese (MAP). Essa cascata 
de ativações resulta na multiplicação do sinal inicial, muito semelhante 
ao que ocorre com os receptores acoplados à proteína G.
 4. Receptores intracelulares. A quarta família de receptores difere 
consideravelmente das outras três, pois o receptor é totalmente in-
tracelular e, portanto, o ligante precisa difundir-se para o interior da 
célula para interagir com ele (Figura 2.5). Isso causa exigências nas 
propriedades físico-químicas do ligante, que precisa ser lipossolúvel 
de modo suficiente para mover-se através da membrana celular. De-
vido à sua lipossolubilidade, estes ligantes são transportados pelo 
organismo ligados em proteínas plasmáticas, como a albumina. Os 
alvos primários destes complexos receptor-ligantes são os fatores de 
transcrição. A ativação ou inativação destes fatores causa a transcri-
ção do DNA em RNA e a translação do RNA em uma série de proteí-
nas. Por exemplo, os hormônios esteroides exercem suas ações em 
células-alvo por meio desse mecanismo receptor. A união do ligante 
com seu receptor segue o padrão geral, no qual o receptor se ativa 
devido à dissociação de uma variedade de proteínas. O complexo 
ligante-receptor ativado migra ou se transloca ao núcleo, onde se une 
a sequências específicas do DNA, resultando na regulação da ex-
pressão gênica. A evolução temporal da ativação e da resposta des-
ses receptores é muito mais longa do que os mecanismos descritos. 
Devido à modificação da expressão gênica – e, por isso, da síntese 
proteica –, as respostas celulares só são observadas após um tempo 
S
S
S
S
S
S
Insulina
� �
� �
Tirosina
Tirosina
P
Receptor
da Insulina
(Inativo)
Efeitos biológicos
da insulinaS
S
S
SRI-tir
S
S
Sα α
β β
—Tirosina
—Tirosina
P
Ativação de múltiplas
vias sinalizadoras
A tirosina quinase do
receptor fosforila outras
proteínas, por exemplo,
substratos do receptor de
insulina (SRI).
Os SRI fosforilados promovem
a ativação de outras
proteínas quinases e fosfatases,
levando às ações biológicas
da insulina.
4
Resíduos de tirosina da
subunidade � são
autofosforilados.
 2
3
A ligação da insulina estimula a ativi-
dade tirosina quinase do receptor no
domínio intracelular da subunidade
� do receptor de insulina.
 
 
1
Receptor
da Insulina
(Ativo)
� �
� �
P
SRI-tir-P—
Figura 2.4
Receptor da insulina.
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32 Clark, Finkel, Rey & Whalen
do fármaco ao seu receptor inicia eventos que, no final, levam à resposta 
biológica mensurável. Assim, não é surpresa que as curvas mostradas 
na Figura 2.9 e aquelas que representam a relação entre dose e efeito 
(vistas na Figura 2.7) sejam similares.
C. Relações da ligação do fármaco com o efeito farmacológico
O modelo matemático que descreve a concentração do fármaco e a ligação 
ao receptor pode ser aplicado à dose (concentração do fármaco) e à res-
posta (ou efeito), desde que as seguintes premissas sejam atendidas: 1) o 
tamanho da resposta é proporcional à quantidade de receptores ligados ou 
ocupados; 2) o Emáx ocorre quando todos os receptores estão ocupados; e 
3) a ligação do fármaco ao receptor não exibe cooperatividade. Nesse caso,
 
(2)
em que [E] = o efeito do fármaco na concentração [D] e [Emáx] = o efeito 
máximo do fármaco.
IV. AGONISTAS
Um agonista se liga ao receptor e produz uma resposta biológica. Um ago-
nista pode mimetizar a resposta do ligante endógeno no receptor ou pode 
provocar uma resposta diferente deste receptor e seu mecanismo.
A. Agonistas totais
Se um fármaco se liga a um receptor e produz a resposta biológica máxi-
ma que mimetiza a resposta do ligante endógeno, ele é denominado ago-
nista total (Figura 2.10). Os receptores existem nos estados conformacio-
nais ativo e inativo que estão em equilíbrio reversível entre si. Os fármacos 
que ocupam o receptor podem estabilizá-lo em um determinado estado 
conformacional. Assim, outra definição de agonista é um fármaco que se 
liga ao receptor estabilizando-o no seu estado conformacional ativo. Por 
exemplo, a fenilefrina é um agonista nos adrenoceptores �1 porque provo-
ca efeitos que se assemelham à ação do ligante endógeno norepinefrina. 
Após ligar-se ao adrenoceptor �1 na membrana do músculo liso vascular, 
a fenilefrina estabiliza o receptor em seu estado ativo. Isso mobiliza Ca2+ 
intracelular, causando interação dos filamentos de actina e miosina. O en-
curtamento das células musculares diminui o diâmetro das arteríolas, cau-
sando um aumento na resistência ao fluxo sanguíneo, através dos vasos. 
A pressão arterial aumenta para manter esse fluxo. Como esta descrição 
breve ilustra, um agonista pode ter vários efeitos que podem ser medidos, 
incluindo ações em moléculas intracelulares, em células, em tecidos e no 
organismo inteiro. Todas essas ações são atribuídas à interação da mo-
lécula do fármaco com a molécula receptora. Em geral, um agonista total 
tem elevada afinidade pelo seu receptor e boa eficácia.
B. Agonistas parciais
Os agonistas parciais têm eficácia (atividade intrínseca) maior do que 
zero, mas menor do que a de um agonista total (Figura 2.10). Mesmo que 
todos os receptores sejam ocupados, os agonistas parciais não conse-
guem produzir um Emáx da mesma amplitude de um agonista total. Entre-
tanto, o agonista parcial pode ter uma afinidade que é maior, menor ou 
equivalente à do agonista total. A característica singular desses fármacos 
25
50
75
Agonista parcial
O agonista total provoca
a ativação total do receptor
nas concentrações
elevadas do fármaco.
A ligação do agonista parcial
resulta na ativação de menos
de 100%, mesmo em concen-
trações muito elevadas.
O agonista inverso provoca
uma resposta aquém da linha
de base mensurada na
ausência de fármaco.
Neste exemplo, cerca de 12% dos
receptores têm atividade
constitutiva na ausência do
agonista.
Agonista total
A
ti
vi
d
ad
e 
d
o
 r
ec
ep
to
r
Agonista inverso
Log da concentração do fármaco
100
0
Figura 2.10
Efeitos dos agonistas total, parcial e in-
verso na atividade do receptor.
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Farmacologia Ilustrada 33
é que, sob condições apropriadas, o agonista parcial pode atuar como 
um antagonista de um agonista total. Considere o que ocorreria com o 
Emáx de receptor saturado com um agonista na presença de concentra-
ções crescentes de agonista parcial (Figura 2.11). À medida que o núme-
ro de receptores ocupados pelo agonista parcial aumenta, o Emáx diminui 
até alcançar o Emáx do agonista parcial. Esse potencial dos agonistas par-
ciais de atuar de modo agonístico ou antagonístico pode ser explorado 
de forma terapêutica. Por exemplo, aripiprazol, um fármaco neuroléptico 
atípico, é um agonista parcial em certos receptores de dopamina. As vias 
dopaminérgicas que estiverem superativas tendem a ser inibidas pelo 
agonista parcial, ao passo que as vias que estiverem subativas podem 
ser estimuladas. Isso explica a habilidade do aripiprazol de reduzir vários 
sintomas da esquizofrenia, com riscos mínimos de causar efeitos adver-
sos extrapiramidais (ver p. 152-157).
C. Agonistas inversos
Tipicamente os receptores livres são inativos e precisam da interação 
com um agonista para assumir uma conformação ativa. Entretanto, al-
guns receptores revelam uma conversão espontânea de R para R* na 
ausência de agonistas (isto é, eles podem ser ativos sem a presença de 
um agonista). Esses receptores, mostram uma atividade constitutiva que 
é parte da resposta basal mensurada na ausência de fármaco. Os ago-
nistas inversos, diferentemente dos agonistas totais, estabilizam a forma 
R inativa. Todos os receptores constitutivamente ativos são forçados ao 
estado inativo pelo agonista inverso. Isto diminui o número de receptores 
ativados para menos do que observado na ausência do fármaco (ver Fi-
gura 2.10). Assim, os agonistas inversos revertem a atividade constitutiva 
dos receptores e exercem um efeito farmacológico oposto aos agonistas.
V. ANTAGONISTAS
Antagonistas são fármacos que diminuem ou se opõem à ação de outro fár-
maco ou ligante endógeno. Um antagonista não tem efeito na ausência de um 
agonista. O antagonismo pode ocorrer de vários modos. Muitos antagonistas 
atuam na mesma macromolécula receptora que o agonista. Entretanto, os an-
tagonistas não têm atividade intrínseca e, por isso, não provocam efeitos por 
si próprios. Ainda que os antagonistas não tenham atividade intrínseca, eles 
são capazes de se fixar avidamente aos receptores-alvo, porque possuem 
forte afinidade.
A. Antagonistas competitivos
Se ambos, antagonista e agonista, se ligam ao mesmo local receptor, 
eles são denominados “competitivos”. O antagonista competitivo impede 
que um agonista se ligue ao seu receptor e mantém este receptor no 
estado conformacional inativo. Por exemplo, o anti-hipertensivo terazosi-
na compete com o ligante endógeno norepinefrina nos adrenoceptores 
�1, diminuindo, assim, o tônus do músculo liso vascular e reduzindo a 
pressão arterial. Lançando o efeito do antagonista competitivo em gráfi-
co, tem-se um deslocamento característico para a direita, da curva dose-
-resposta do agonista (Figura 2.12).
B. Antagonistas irreversíveis
Um antagonista irreversível causa uma redução do efeito máximo sem 
deslocamento da curva no eixo das doses, a menos que existam, presen-
tes, receptores de reserva. O efeito do antagonista competitivo pode ser 
superado com adição de mais agonista. Ao contrário, o efeito dos antago-
0
�10 �8 �6
1,0
0,5
P
ro
p
o
rç
ão
 d
a 
re
sp
o
st
a 
m
áx
im
a
Log (agonista parcial)
Resposta
produzida
pelo agonista
total
Resposta produzida
pelo agonistaparcial
Resposta total
Legenda:
Agonista total
Agonista parcial
Receptor
completamente ativo
Receptor
parcialmente ativo
Níveis elevados de agonista podem
ativar todos os receptores e provocar
estimulação excessiva indesejada.
A presença de agonista parcial
desloca algumas moléculas de
agonista, resultando numa
redução na resposta do
receptor.
Em concentração elevada de agonista
parcial, o agonista está completa-
mente deslocado e a atividade do
receptor é determinada pela atividade
intrínseca do agonista parcial.
Figura 2.11
Efeitos dos agonistas parciais.
Clark-5ed_02.indd 33Clark-5ed_02.indd 33 31/10/12 15:1631/10/12 15:16
34 Clark, Finkel, Rey & Whalen
nistas irreversíveis não pode ser superado adicionando mais agonista. Os 
antagonistas competitivos aumentam a DE50, enquanto os antagonistas 
irreversíveis não o fazem (exceto que haja receptores de reserva). Há 
dois mecanismos pelos quais um fármaco pode atuar como antagonis-
ta não competitivo. O antagonista pode ligar-se covalentemente ou com 
afinidade muito alta ao local ativo do receptor (antagonista irreversível). 
Esta irreversibilidade reduz o número de receptores disponíveis para o 
agonista. O agonista não consegue deslocar o antagonista, mesmo que 
a dose aumente. O segundo tipo de antagonistas se fixa em um local 
(“local alostérico”) diferente do que o local de ligação do agonista. Este 
antagonista alostérico impede o receptor de ser ativado mesmo quando 
o agonista está fixado no local ativo. Se o antagonista se fixa a um lo-
cal diferente do que se liga o agonista, a interação é “alostérica”. Existe 
uma diferença na curva dose-resposta de um agonista na presença de 
um antagonista competitivo e de um não competitivo. Na presença do 
antagonista competitivo, a resposta máxima do agonista pode ser alcan-
çada aumentando a dose de agonista. O resultado é um aumento no 
valor de CE50 e manutenção da eficácia do agonista (ver Figura 2.12). Na 
presença de um antagonista não competitivo, a resposta máxima não é 
observada mesmo aumentando a dose do agonista. Portanto, a diferença 
fundamental entre o antagonista competitivo e o não competitivo é que no 
competitivo o antagonista reduz a potência do agonista, e o não competi-
tivo reduz a eficácia do agonista.
C. Antagonismo funcional e químico
Um antagonista pode atuar em um receptor completamente separado, 
iniciando eventos que são funcionalmente opostos aos do agonista. O 
exemplo clássico é o antagonismo funcional pela epinefrina da bronco-
constrição induzida por histamina. A histamina se liga aos receptores H1 
histamínicos na musculatura lisa bronquial, causando contração e es-
treitamento da árvore respiratória. A epinefrina é um agonista nos adre-
norreceptores �2 na musculatura lisa bronquial, que promove o relaxa-
mento do músculo. O antagonismo funcional também é conhecido como 
“antagonismo fisiológico”. O antagonismo químico evita as ações de um 
agonista, modificando-o ou sequestrando-o, de modo que fica incapaz 
de se ligar e de ativar seu receptor. Por exemplo, o sulfato de protamina 
é um antagonista químico da heparina (ver p. 251). Ele é uma proteína 
básica (com cargas positivas) que se fixa à heparina ácida (com cargas 
negativas), prevenindo rapidamente seus efeitos terapêuticos, bem como 
os tóxicos. (O antagonismo farmacocinético descreve a situação na qual 
o antagonismo diminui de modo eficaz a concentração do fármaco ativo. 
Isto pode acontecer quando a absorção do fármaco diminui ou se aumen-
tam a biotransformação e a excreção renal do fármaco.)
VI. RELAÇÕES DOSE-RESPOSTA QUANTAIS
Outra relação dose-resposta importante é a da influência da intensidade 
da dose na proporção da população que responda a essa dose. Essas 
respostas são conhecidas como respostas quantais, pois, para cada indiví-
duo, o efeito se desenvolve ou não. Mesmo respostas graduais podem ser 
consideradas quantais se um determinado nível de resposta gradual for 
designado como o ponto no qual a resposta ocorre ou não. Por exemplo, 
pode ser determinada uma relação dose-resposta quantal na população 
para o anti-hipertensivo atenolol. A resposta positiva é definida como uma 
redução de no mínimo 5 mmHg na pressão sanguínea diastólica. Curvas 
dose-resposta quantais são úteis na determinação das doses às quais a 
maioria da população responde.
CE50
para o fármaco
isolado ou na
presença de um
antagonista
não competitivo
CE50
para o fármaco
na presença de
um antagonista
competitivo
Fármaco
isolado
Fármaco com
antagonista
competitivo
Concentração do fármaco
E
fe
it
o
 b
io
ló
g
ic
o
Fármaco com
antagonista
não competitivo
Figura 2.12
Efeitos de fármacos antagonistas. CE50 = 
dose do fármaco que provoca 50% da 
resposta máxima.
Clark-5ed_02.indd 34Clark-5ed_02.indd 34 31/10/12 15:1631/10/12 15:16
	Capa
	Interações fármaco-recepetor e farmacodinâmica
	Resumo
	Transdução de sinal
	O complexo fármaco-receptor
	Estados receptores
	Principais famílias de receptores
	Agonistas
	Agonistas totais
	Agonistas parciais
	Agonistas inversos
	Antagonistas
	Antagonistas competitivos
	Antagonistas irreversíveis
	Antagonismo funcional e químico