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Tutorial 7 - Nefropatias secundárias e Imunossupressores

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Tutorial 7 – Nefropatias secundárias e imunossupressores
Nefropatia diabética
O diabetes mellitus caracteriza-se pela alteração da secreção de insulina e graus variáveis de resistência periférica à insulina, causando hiperglicemia.
Hiperglicemia: os pacientes com DM I e II (em menor grau) apresentam uma hiperfiltração que é mediada por uma vasodilatação da arteríola aferente (pela hiperglicemia e pela hiperfunção do cotransportador SGLT2) em relação a eferente; tal hiperfiltração leva ao aumento do fluxo sanguíneo glomerular e elevação da Pa capilar glomerular. Com um diabetes mal controlado os pacientes desenvolvem hipertrofia glomerular com um aumento da área de superfície capilar glomerular lesão renal.
Hiperglicemia + proteínas: glicação não enzimática das proteínas plasmáticas e das paredes vasculares alteração das funções das proteínas e perda de carga elétrica das proteínas 
Genética: os indivíduos portadores de DM do tipo 1 que possuem irmãos acometidos pela nefropatia diabética apresentam um risco de 70% do desenvolvimento desta doença. Parece também haver uma predisposição hereditária para o desenvolvimento da nefropatia diabética nos pacientes com DM do tipo 2. É provável que a nefropatia diabética seja uma doença poligênica.
Manifestações clínicas: Apesar de a minoria dos pacientes com nefropatia diabética ter DM I o histórico natural da doença é mais bem exemplificado nessa população; a maioria dos pacientes são assintomáticos nas fases iniciais
· Estágio I: começa um pouco depois das manifestações francas do DM, os rins de pacientes diabéticos sofrem hipertrofia tanto nos glomérulos, quanto nos túbulos; macroalbuminúria ainda não detectável; A hipertensão é geralmente ausente nos estágios iniciais do diabetes tipo 1, mas, muitas vezes, presente no diabetes tipo 2 em sua detecção inicial.
· Estágio II: Cerca de 30% dos pacientes com DM do tipo 1 evoluem para o estágio II, caracterizado por microalbuminúria fixa após quadro de diabetes por uma média de 10 anos. Embora a TFG permaneça elevada, a histologia renal é anormal e se manifesta pelo espessamento das MBG e tubular e expansão da matriz mesangial. A microalbuminúria é mais provavelmente causada por nefropatia diabética no DM I do que no tipo II, no qual a própria hipertensão pode levar à microalbuminúria.
· Estágio III: maioria de pacientes que, inicialmente, têm uma microalbuminúria fixa progride dentro de 5 a 7 anos para nefropatia manifestada (estágio III), com proteinúria e macroalbuminúria detectável em um teste rotineiro de fita para proteína urinária. A pressão sanguínea começa a se elevar em pacientes tipo 1 e se torna mais problemática em pacientes tipo 2. A biópsia renal revela glomerulosclerose difusa ou nodular (Kimmelstiel-Wilson).
· Estágio IV: nefropatia avançada; declínio progressivo da função renal, com evolução para terminal. Os pacientes apresentam proteinúria nefrótica e HAS mas sem lesão glomerular inflamatórias (cilindros hemáticos). 
Diagnóstico: excluir outras causas da doença renal, pois os achados clínicos são sugestivos de outras doenças – pensar em nefropatia diabética com PA mal controlada, presença de retinopatia e neuropatia os exames feitos são de TFG e albumina/creatinina 
Tratamento
 Diálise: Embora a diálise seja habitualmente iniciada quando a TFG declina para cerca de 10 a 15 mL/min, para pacientes diabéticos é algumas vezes necessária quando a hipertensão volumedependente ou a hipercalemia tornam-se refratárias a medidas clínicas ou quando a uremia, associada à gastroparesia, resulta em anorexia, vômitos recorrentes ou desnutrição.
Doença de depósito de cadeia leve
Uma entidade clínica rara caracterizada pela deposição de cadeias leves das imunoglobulinas em diferentes tecidos e afeta principalmente os rins, seguido pelo fígado e coração 
Manifesta-se como síndrome nefrótica e rápida deterioração renal 
Mais de 50% dos casos são secundários ao mieloma múltiplo (neoplasia maligna de linhagem plasmocitária) ou outras doenças linfoproliferativas
As cadeias leves produzidas são filtradas pelos glomérulos e reabsorvidas nos tubos proximais através de endocitose mediada pelo receptor. A lesão renal apresenta-se por proteinúria e hematúria microscópica, evoluindo com declínio e progressão para uma gromerulonefrite ou para uma nefrite túbulo intersticial.
Manifestações vão depender de quais os tecidos afetados com a deposição da substancia e a consequente disfunção orgânica provocada
Condição de difícil diagnóstico porque, em 40% dos casos, os pacientes podem não ter um distúrbio linfoproliferativo conhecido. Se as cadeias leves monoclonais estão presentes no soro e/ou urina, o diagnóstico torna-se mais fácil. Entretanto, a confirmação do diagnóstico de DDCL só se faz com a análise imunohistológica do tecido afetado.
Tratamento: tratamento voltado para a causa base; uso de corticoides, quimioterapia, imunomoduladores e transplante autólogo de células tronco hematopoiéticas
Amiloidose
Amiloidose é qualquer de um grupo de condições distintas caracterizadas por deposição extracelular de fibrilas insolúveis compostas de proteínas mal agregadas. Essas proteínas podem se acumular localmente, causando relativamente poucos sintomas, ou se disseminar, envolvendo múltiplos órgãos e provocando graves insuficiências.
A amiloidogênese um processo em que determinado estímulo provoca alteração na concentração e/ou na estrutura de uma proteína sérica que, após clivagem proteolítica anômala, passa por uma sequência de polimerização e deposição tecidual
Entre as proteínas envolvidas no depósito: cadeia leve de imunoglobulina, amiloide A e algumas outras proteínas como transtirretina, gelsolina e apolipoproteina 
No rim os depósitos geralmente se iniciam no mesângio, de modo segmentar e focal 
Primária: quando não associada a outra doença sistêmica. Proteinúria a nível nefrótico; os locais comuns de deposição amiloide são pele, nervos, coração, trato gastrintestinal (inclusive a língua), rim, fígado, baço e vasos sanguíneos.
Secundária: associada a estímulo inflamatório crônico, acompanhando doenças infecciosas, inflamatórias e neoplasias. Proteína AA. As citocinas inflamatórias e os fator de necrose tumoral que são produzidos nessas doenças base aumetam a síntese hepática da amiloide A. Amiloidose AA mostra predileção pelo baço, fígado, rim, glândulas surparrenais e linfonodos.
Diagnóstico: feito pela demonstração de depósitos fibrilares em um órgão envolvido por biópsia. Depois da amiloidose confirmada por biópsia o tipo é determinado utilizando algumas técnicas como imunofluorescência ou sequenciamento de genes para identificação bioquímica por espectrometria de massa 
Tratamento: cuidados suporte dos órgãos acometidos e tratamento para o tipo especifico; a amiloidose AL decorrente de células plasmáticas ou doenças linfoproliferativas, a quimioterapia pode ser muito eficaz; na amiloidose AA secundária, antimicrobianos e anti-inflamatórios podem ajudar
Nefrite Lúpica
Lúpus eritematoso sistêmico: doença inflamatória autoimune
30 a 80% dos pacientes lúpicos possuem acometimento renal 
Acomete principalmente mulheres jovens
Patogênese: múltiplos distúrbios imunológicos com fatores iniciais desconhecidos; A formação de autoanticorpos no LES é consequência direta da hiperatividade de linfócitos B, a qual, por sua vez, poderia decorrer de distúrbios regulatórios de subpopulações de linfócitos T, da ativação autógena dos linfócitos B ou mesmo de disfunções mais complexas da imunorregulação
· Uma vez depositados, os complexos ativam a cascata do sistema complemento e toda a série de eventos que daí decorre: ativação de fatores procoagulantes; infiltração de leucócitos; liberação de enzimas proteolíticas; e liberação de citocinas reguladoras da proliferação glomerular e da síntese de matriz extracelular
· Alterações histológicas se manifestam histologicamente pelo quadro de glomerulonefrite proliferatica (focal ou difusa) e, clinicamente por um sedimento urinário ativo, proteinurias, e com frequência, redução aguda
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