Tutorial 8 - Nefrolitíase a Alopurinol

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Tutorial 8 – Nefrolitíase e Alopurinol
Litíase: cálculos no interior do aparelho urinário 
Nefrolitíase: cálculos renais 
Apesar de a urina ser frequentemente supersaturada com sais de cálcio e oxalato, na maioria das pessoas não se formam cálculos. O mecanismo exato da sequência “supersaturação-cristalização-litíase urinária” ainda não é totalmente conhecido. Fatores genéticos, dietéticos, socioeconômicos e constitucionais são considerados importantes para a formação de cálculos urinários
Epidemiologia
Afecção comum do trato urinário
Acomete mais homens de 30-50 anos
Tem-se demonstrado risco aumentado de doença renal crônica em portadores de cálculo renal e associação de nefrolitíase a hipertensão arterial, doença coronáriana, obesidade, síndrome metabólica e diabetes melito
Dados mostram que o aumento da urolitíase nos últimos anos relacionam-se, principalmente, com fatores ambientais 
Patogênese
Formação do cálculo se dá pelo desequilíbrio entre a solubilidade e a precipitação de sais na urina
Quando a excreção de sais ou a conservação de água aumenta, cristais se formam, que, por sua vez, podem então crescer e se agregar para formar um cálculo.
Produto de solubilidade (PS, zona de subsaturação) é o produto de concentração no qual existe equilíbrio entre a porção cristalina e a solvente, não havendo formação de novas partículas.
O produto de formação (PF, zona de cristalização espontânea) refere-se ao produto de concentração no qual haverá precipitação
Zona intermediária metaestável: PS, abaixo do qual a cristalização não se inicia, e o PF, acima do qual a cristalização é constante – faixa de produtos de concentração de urina e limite dos inibidores da cristalização 
O inibidor da cristalização deve ser capaz de ligar-se à superfície de cristais em formação, inibindo seu crescimento ou sua agregação.
Os cálculos frequentemente crescem aderidos à papila renal, em áreas cobertas por depósitos intersticiais de fosfato de cálcio (placas de Randall). Essas placas se formam na membrana basal dos ramos finos da alça de Henle, crescendo pelo interstício até se projetarem, erodindo para o espaço urinário subepitelial. Nessa localização, crescem por deposição contínua de cálcio e oxalato, se forem mantidas condições de supersaturação. Admite-se, então, que apenas em situações de extrema supersaturação urinária, como na hiperoxalúria entérica, acidose tubular renal ou cistinúria, haveria formação de cristais intratubulares de tamanho significativo, com potencial de ocluir a luz tubular e propiciar crescimento continuado – a formação da placa de Randall parece ser componente importante na gênese do cálculo urinário.
Tipos de cálculos 
Cálcio: os mais comuns; compõem-se de oxalato de cálcio e, eventualmente, em menos de 5% podem ser de fosfato de cálcio
· Formados em urina alcalina, que aumenta a supersaturação de fosfato
· Acidose tubular renal distal ou hiperparatireoidismo primário
Ácido úrico: 10 a 15% dos casos; podendo ser puro ou abrigar quantidade variável de cálcio 
· São radiotransparentes, não visíveis, portanto, à radiografia simples de rins, ureter e bexiga (RUB), e aparecem na urografia excretora como falhas de 
· Hipeuricemia e hiperuricosúria (gota) 
· Precipita no sangue e tende a ir para baixo (tornozelo e joelhos) pela gravidade e gerar inflamação enchimento
· Dieta rica em purinas
Estruvita: 5 a 10% dos casos; formados por fosfato amoníaco magnésio
· Pouco radiodensos
· Costuma precipitar em alcalinidade
· Formado após infecções bacteriana, com produção de uréase e clivagem da ureia e formação da amônia
 Bactérias produtoras de uréase – enzima que quebra ureia e libera amônia (aumento rápido de amônia)
Cálculos de cistina: 1% dos casos; aspecto de vidro moído na RUB
· Origem genética
Fatores de risco
Condições que aumentam a saturação urinaria ou que promovem diminuição da atividade inibidora da urina 
Baixo volume urinário: concentração urinário
Hipercalciúria: excreção urinária de cálcio maior que 4 mg/kg/dia ou até 300 mg/dia, no homem, e 250 mg/dia, na mulher. Afeta cerca de 5% da população normal e até 50% dos pacientes litiásicos
· Nem todos pacientes com hipercalciúria desenvolvem nefrolitíase. Portanto, é mais correto considerar a hipercalciúria uma variável de distribuição contínua, assim como o peso e a pressão arterial
· 40% dos pacientes com hipercalciúria idiopática apresentam história familiar positiva de cálculos renais 
· Anormalidades fisiológicas: aumento primário na absorção intestinal de cálcio por aumento séricos de vit D; aumento na perda renal de Ca e; aumento primário na reabsorção óssea 
· Além de diminuição na densidade mineral, a hipercalciúria pode causar alterações histomorfométricas ósseas e elevação de marcadores de reabsorção óssea, como hidroxiprolina, piridinolina e desoxipiridinolina. Estudos epidemiológicos também evidenciaram maior suscetibilidade para fraturas ósseas.
Hiperoxalúria: valores que excedem 40 a 45mg/dia de excreção; a maioria dos portadores de nefrolitíase tem níveis normais de oxalato na urina
· A solubilidade do oxalato (quando ligado ao cálcio) em solução aquosa é de apenas 5 mg/ℓ, o que torna a urina permanentemente supersaturada com esse íon.
· As causas podem ser divididas com o nível de excreção em dietética, entérica e primária 
HIperuricosúria: excreção urinaria maior que 800mg/dia para homens e 750mg/dia para mulheres
· O ácido úrico é o produto final da degradação de purinas em humanos. Em pH urinário ácido, predomina a forma não dissociada do ácido úrico, que é pouco solúvel, podendo levar à cristalúria e à formação de cálculo renal, mesmo com taxas de excreção normais
· Tem-se notado aumento na frequência de cálculos de ácido úrico entre portadores de obesidade, síndrome metabólica e DM do tipo 2. Nesses grupos, o fator causal mais importante é o pH urinário persistentemente baixo, junto a uma deficiência de inibidores de cristalização urinária 
HIpocitratúria: citrato é o ânion dissociado do ácido cítrico, ácido fraco ingerido com a dieta e produzido endogenamente; excreção de citrato menor que 320 mg/dia; o citrato é um potente inibidor da cristalização, diminui supersaturação urinária, ao formar sais solúveis com o cálcio, e inibe diretamente a cristalização do oxalato de cálcio
· A citratúria é determinada pelo estado acidobásico das células tubulares renais. Quando predomina a acidose, 95% do citrato filtrado é reabsorvido pelo túbulo proximal como fonte adicional de energia para o ciclo de Krebs. Mulheres normais apresentam uma relação citrato/cálcio urinário muito alta. Entretanto, em homens normais a relação se aproxima daquela de mulheres formadoras de cálculo – esta talvez seja uma das explicações da maior prevalência de litíase em homens
· Causas: situações de acidose intracelular, como na hipopotassemia, na dieta hiperproteica, na insuficiência renal, em diarreias crônicas (por perda de álcalis) e no uso de acetazolamida
Infecção: cálculos de estruvita são, geralmente, associados a infecção
· Infecção por bactérias produtoras de uréase, que desdobram ureia em amônia tornando pH urinário alcalino
Cistinúria: Doença hereditária, autossômica recessiva, com prevalência variável
· Hiperabsorção de aminoácidos dibásicos (cistina, ornitina, lisina e arginina) nas microvilosidades do túbulo proximal e das células epiteliais intestinais 
· Existem três tipos de herança: A, B e AB
Deficiência de proteínas inibidoras da cristalização: portadoras de nefrolitíase recorrente e sem anormalidades metabólicas associadas à formação de cálculos, identificaram-se alterações quantitativas e qualitativas na excreção de nefrocalcina, proteína de Tamm-Horsfall (uromodulina), osteopontina e bicunina, entre outras
Medicações
Manifestação clínica
Pode ser totalmente assintomática
Apresentação característica é de cólica nefrítica, náuseas e vômitos
Pode haver disúria e hematúria macroscópica concomitante
Ao exame físico, notam-se frequentemente taquicardia, palidez, sudorese, dor à palpação em região de ângulo costovertebral edistensão abdominal leve, porém não associada a sinais de irritação peritoneal
A hematúria isolada pode ser o primeiro sinal. Alguns pacientes, principalmente os portadores de nefrolitíase de repetição, podem apresentar eliminação espontânea de cálculos, sem dor ou hematúria macroscópica
Ocorrência de infecções urinárias de repetição também é sugestivo de cálculos renais.
Diagnóstico 
Diagnósticos como bexiga neurogênica, infecções urinárias de repetição, diarreia crônica ou gota têm importância na patogênese da doença litiásica.
Hematúria micro ou macroscópica configura-se a regra na cólica nefrética, que ocorre em 80% dos casos. Leucócitos podem ser encontrados na urina tipo I, porém a presença de bactérias no exame do sedimento deve levantar a suspeita de infecção associada.
Creatinina sérica normal 
A realização de radiografia simples de abdome (RUB) baseia-se no fato de que 90% dos cálculos renais são radiopacos. Para ser visualizado, um cálculo precisa apresentar ao menos 2 mm 
US torna possível detectar todos os tipos de cálculo, independentemente da radiopacidade, além de avaliar a presença e o grau da hidronefrose. Pode ser realizada na vigência de cólica nefrética e durante a gestação
Padrão ouro: tomografia computadorizada helicoidal; possibilita utilizar a densidade, para estimar a composição do cálculo e sua resposta ao tratamento – alto custo 
Quando possível, o cálculo eliminado deve ser recuperado e submetido à análise. Conhecer a composição do cálculo é importante para entender a fisiopatologia da doença, escolher a tratamento e prevenir a recorrência.
Tratamento
Tratar cólica renal: anti-inflamatório não hormonal (cetoprofeno) e opioides
· AINH inibem síntese de prostaglandinas e reduzem vasodilatação, diminui a pressão intrarrenal e a inflamação – são contraindicados em IR, doença péptica e gestação, logo deve-se usar opioides 
· Opioides: Morfina e Tramadol
Tratar o cálculo: eliminação espontânea em 80% dos casos para cálculos menores que 5mm
· Remoção ou drenagem do trato urinário em casos de dor refrataria ao medicamento, obstrução persistente, infecção concomitante ou com rim único com hidronefrose
· Hospitalização recomendada quando houver necessidade de administração frequente de analgésicos, vômitos persistentes, anuria ou suspeita de pielonefrite
· Terapia expulsiva medicamentosa (TEM) na litíase ureteral baseia-se na presença de receptores alfa-1-adrenérgicos, localizados principalmente no ureter inferior. O bloqueio desses receptores inibe o tônus do músculo liso e o peristaltismo descoordenado, mantendo as contrações de propulsão. A tansulosina é o medicamento mais estudado (>1 cm)
· Alcalinização da urina pode dissolver cálculos puros de ácido úrico – citrato de potássio
· Litotripsia extracorpórea emprega ondas sonoras geradas fora do corpo humano, concentrando-as no trato urinário, diretamente sobre o cálculo.
· A nefrolitotripsia percutânea pode ser indicada isoladamente para cálculos de grande volume ou sequencialmente à litotripsia extracorpórea (técnica-sanduíche).
Profilaxia e terapêutica da doença litiásica: após o primeiro episódio é uma boa oportunidade para aconselhar o paciente sobre medidas preventivas e terapêuticas 
· Aumento de ingestão hídrica (reduz concentração dos sais) e aconselhamento dietético
· Ingestão reduzida de cálcio está associada a maior incidência de nefrolitíase - Postula-se que a baixa concentração de Ca na luz intestinal causa maior absorção entérica de oxalato e, consequentemente, hiperoxalúria secundária. Além disso, a restrição de Ca pode resultar em perda óssea em pacientes com cálculos e hipercalciúria
· Dietas com alto teor de sódio diminuem a reabsorção tubular de cálcio e aumentam a calciúria. Do mesmo modo, a ingestão excessiva de proteína animal resulta em leve acidose metabólica, estimulando a liberação de Ca ósseo para tamponar o excesso de H+, o que acarreta aumento na excreção urinária de cálcio.
· Medicamentos
· Tiazídicos diminuem a recorrência de cálculos de Ca – agem aumentando a reabsorção tubular próximas de Ca
· Citrato diminui a recorrência de cálculos de Ca – além disso apresenta efeito alcalinizante que aumenta a fração dissociada de ácido úrico
· Alopurinol: eficácia comprovada na nefrolitíase por oxalato de cálcio associada a hiperuricosúria
Alopurinol 
Inibidor da xantina-oxidase
Indicações: gota, hiperuricemia, cálculos renais de cálcio e cálculos renais de urato
Usado para reduzir as concentrações séricas e urinarias de ácido úrico
Inibe a xantina-oxidase, a enzima que cataliza a conversão da hipoxantina em xantina e a conversão da xantina em ácido úrico, reduzindo as concentrações séricas do ácido úrico. O oxipurinol, metabólito do alopurinol, também inibe a xantina-oxidase. A droga difere, portanto, dos agentes uricosúricos que diminuem as concentrações de urato por aumento da excreção urinária do ácido úrico
Objetivo é diminuir as concentrações séricas de urato a cerca de 6mg/dl
Contraindicado em doença hepática, ICC, HAS e diabetes – categoria C para lactantes pois distribui no leite materno e em gravidas não se tem conhecimento 
Efeitos adversos:
· SNC: sonolência, cefaléia 
· AD: anorexia, diarréia, náuseas, vômitos, dor gástrica, icterícia 
· AGU: trombocitopenia, insuficiência renal, cálculos renais de xantina 
· HEMAT: anemia, anemia aplástica, agranulocitose, eosinofilia 
· DERM: dermatite alérgica, urticária, prurido, dermatite esfoliativa, eritema multiforme, necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, onicólise, queda de cabelos 
· Outros: vasculite, neurite periférica, retinopatia, catarata, epistaxe, miopatia, artralgia