Tutorial 7 - Nefropatias secundárias e Imunossupressores

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Tutorial 7 – Nefropatias secundárias e imunossupressores
Nefropatia diabética
O diabetes mellitus caracteriza-se pela alteração da secreção de insulina e graus variáveis de resistência periférica à insulina, causando hiperglicemia.
Hiperglicemia: os pacientes com DM I e II (em menor grau) apresentam uma hiperfiltração que é mediada por uma vasodilatação da arteríola aferente (pela hiperglicemia e pela hiperfunção do cotransportador SGLT2) em relação a eferente; tal hiperfiltração leva ao aumento do fluxo sanguíneo glomerular e elevação da Pa capilar glomerular. Com um diabetes mal controlado os pacientes desenvolvem hipertrofia glomerular com um aumento da área de superfície capilar glomerular lesão renal.
Hiperglicemia + proteínas: glicação não enzimática das proteínas plasmáticas e das paredes vasculares alteração das funções das proteínas e perda de carga elétrica das proteínas 
Genética: os indivíduos portadores de DM do tipo 1 que possuem irmãos acometidos pela nefropatia diabética apresentam um risco de 70% do desenvolvimento desta doença. Parece também haver uma predisposição hereditária para o desenvolvimento da nefropatia diabética nos pacientes com DM do tipo 2. É provável que a nefropatia diabética seja uma doença poligênica.
Manifestações clínicas: Apesar de a minoria dos pacientes com nefropatia diabética ter DM I o histórico natural da doença é mais bem exemplificado nessa população; a maioria dos pacientes são assintomáticos nas fases iniciais
· Estágio I: começa um pouco depois das manifestações francas do DM, os rins de pacientes diabéticos sofrem hipertrofia tanto nos glomérulos, quanto nos túbulos; macroalbuminúria ainda não detectável; A hipertensão é geralmente ausente nos estágios iniciais do diabetes tipo 1, mas, muitas vezes, presente no diabetes tipo 2 em sua detecção inicial.
· Estágio II: Cerca de 30% dos pacientes com DM do tipo 1 evoluem para o estágio II, caracterizado por microalbuminúria fixa após quadro de diabetes por uma média de 10 anos. Embora a TFG permaneça elevada, a histologia renal é anormal e se manifesta pelo espessamento das MBG e tubular e expansão da matriz mesangial. A microalbuminúria é mais provavelmente causada por nefropatia diabética no DM I do que no tipo II, no qual a própria hipertensão pode levar à microalbuminúria.
· Estágio III: maioria de pacientes que, inicialmente, têm uma microalbuminúria fixa progride dentro de 5 a 7 anos para nefropatia manifestada (estágio III), com proteinúria e macroalbuminúria detectável em um teste rotineiro de fita para proteína urinária. A pressão sanguínea começa a se elevar em pacientes tipo 1 e se torna mais problemática em pacientes tipo 2. A biópsia renal revela glomerulosclerose difusa ou nodular (Kimmelstiel-Wilson).
· Estágio IV: nefropatia avançada; declínio progressivo da função renal, com evolução para terminal. Os pacientes apresentam proteinúria nefrótica e HAS mas sem lesão glomerular inflamatórias (cilindros hemáticos). 
Diagnóstico: excluir outras causas da doença renal, pois os achados clínicos são sugestivos de outras doenças – pensar em nefropatia diabética com PA mal controlada, presença de retinopatia e neuropatia os exames feitos são de TFG e albumina/creatinina 
Tratamento
 Diálise: Embora a diálise seja habitualmente iniciada quando a TFG declina para cerca de 10 a 15 mL/min, para pacientes diabéticos é algumas vezes necessária quando a hipertensão volumedependente ou a hipercalemia tornam-se refratárias a medidas clínicas ou quando a uremia, associada à gastroparesia, resulta em anorexia, vômitos recorrentes ou desnutrição.
Doença de depósito de cadeia leve
Uma entidade clínica rara caracterizada pela deposição de cadeias leves das imunoglobulinas em diferentes tecidos e afeta principalmente os rins, seguido pelo fígado e coração 
Manifesta-se como síndrome nefrótica e rápida deterioração renal 
Mais de 50% dos casos são secundários ao mieloma múltiplo (neoplasia maligna de linhagem plasmocitária) ou outras doenças linfoproliferativas
As cadeias leves produzidas são filtradas pelos glomérulos e reabsorvidas nos tubos proximais através de endocitose mediada pelo receptor. A lesão renal apresenta-se por proteinúria e hematúria microscópica, evoluindo com declínio e progressão para uma gromerulonefrite ou para uma nefrite túbulo intersticial.
Manifestações vão depender de quais os tecidos afetados com a deposição da substancia e a consequente disfunção orgânica provocada
Condição de difícil diagnóstico porque, em 40% dos casos, os pacientes podem não ter um distúrbio linfoproliferativo conhecido. Se as cadeias leves monoclonais estão presentes no soro e/ou urina, o diagnóstico torna-se mais fácil. Entretanto, a confirmação do diagnóstico de DDCL só se faz com a análise imunohistológica do tecido afetado.
Tratamento: tratamento voltado para a causa base; uso de corticoides, quimioterapia, imunomoduladores e transplante autólogo de células tronco hematopoiéticas
Amiloidose
Amiloidose é qualquer de um grupo de condições distintas caracterizadas por deposição extracelular de fibrilas insolúveis compostas de proteínas mal agregadas. Essas proteínas podem se acumular localmente, causando relativamente poucos sintomas, ou se disseminar, envolvendo múltiplos órgãos e provocando graves insuficiências.
A amiloidogênese um processo em que determinado estímulo provoca alteração na concentração e/ou na estrutura de uma proteína sérica que, após clivagem proteolítica anômala, passa por uma sequência de polimerização e deposição tecidual
Entre as proteínas envolvidas no depósito: cadeia leve de imunoglobulina, amiloide A e algumas outras proteínas como transtirretina, gelsolina e apolipoproteina 
No rim os depósitos geralmente se iniciam no mesângio, de modo segmentar e focal 
Primária: quando não associada a outra doença sistêmica. Proteinúria a nível nefrótico; os locais comuns de deposição amiloide são pele, nervos, coração, trato gastrintestinal (inclusive a língua), rim, fígado, baço e vasos sanguíneos.
Secundária: associada a estímulo inflamatório crônico, acompanhando doenças infecciosas, inflamatórias e neoplasias. Proteína AA. As citocinas inflamatórias e os fator de necrose tumoral que são produzidos nessas doenças base aumetam a síntese hepática da amiloide A. Amiloidose AA mostra predileção pelo baço, fígado, rim, glândulas surparrenais e linfonodos.
Diagnóstico: feito pela demonstração de depósitos fibrilares em um órgão envolvido por biópsia. Depois da amiloidose confirmada por biópsia o tipo é determinado utilizando algumas técnicas como imunofluorescência ou sequenciamento de genes para identificação bioquímica por espectrometria de massa 
Tratamento: cuidados suporte dos órgãos acometidos e tratamento para o tipo especifico; a amiloidose AL decorrente de células plasmáticas ou doenças linfoproliferativas, a quimioterapia pode ser muito eficaz; na amiloidose AA secundária, antimicrobianos e anti-inflamatórios podem ajudar
Nefrite Lúpica
Lúpus eritematoso sistêmico: doença inflamatória autoimune
30 a 80% dos pacientes lúpicos possuem acometimento renal 
Acomete principalmente mulheres jovens
Patogênese: múltiplos distúrbios imunológicos com fatores iniciais desconhecidos; A formação de autoanticorpos no LES é consequência direta da hiperatividade de linfócitos B, a qual, por sua vez, poderia decorrer de distúrbios regulatórios de subpopulações de linfócitos T, da ativação autógena dos linfócitos B ou mesmo de disfunções mais complexas da imunorregulação
· Uma vez depositados, os complexos ativam a cascata do sistema complemento e toda a série de eventos que daí decorre: ativação de fatores procoagulantes; infiltração de leucócitos; liberação de enzimas proteolíticas; e liberação de citocinas reguladoras da proliferação glomerular e da síntese de matriz extracelular
· Alterações histológicas se manifestam histologicamente pelo quadro de glomerulonefrite proliferatica (focal ou difusa) e, clinicamente por um sedimento urinário ativo, proteinurias, e com frequência, redução agudada função renal 
· Na glomerulopatia membranosa, a agressão imunológica provavelmente decorre da formação in situ de imunocomplexos no espaço subepitelial do capilar glomerular
Patologia: o envolvimento renal no LES se dá em sua grande maioria por meio de lesões glomerulares causadas pela deposição de imunocomplexos e que se traduzem em padrões característicos 
· Classe I – Glomerulonefrite mesangial mínima: glomérulos normais à microscopia óptica, porem com depósitos imunes à IF; raramente se observa essa classe porque, de modo geral, não se indica biópsias nesses casos 
· Classe II – Glomerulonefrite proliferativa mesangial: lesões glomerulares restritas ao mesângio e depósitos mesangiais de imunocomplexos. Nessa classe também há hipercelularidade mesangial, assim como expansão da matriz mesangial. Relativamente comum em pacientes ambulatoriais com função renal normal, proteinúria e hematúria discretas.
· Classe III - Glomerulonefrite lúpica focal: as lesões podem ser focais e segmentares, ou focais e globais, desde que o total da área glomerular envolvida seja menor que 50%. Com frequência, as lesões ativas da classe III incluem necrose fibrinoide, picnose nuclear e ruptura da MBG com infiltração de neutrófilos.
· Classe IV – Glomerulonefrite lúpica difusa: o processo inflamatório acomete mais de 50% da superfície dos capilares glomerulares, com distribuição difusa e global. As lesões ativas incluem necrose fibrinoide, infiltração de neutrófilos, depósitos subendoteliais em “alça de arame”, corpos hematoxilínicos e crescentes epiteliais
· Classe V – glomerulonefrite lúpica membranosa: depósitos imunes predominantes no espaço subepitelial do glomérulo, em geral associados à hipercelularidade mesangial. Formação de espiculas na MBG na MO
· Classe VI – Glomerulonefrite esclerosante avançada: lesões ciacatriciais e esclerosantes (IRC)
Microangiopatia trombótica tem sido ocasionalmente descrita no LES, levando a uma síndrome semelhante à da púrpura trombocitopênica trombótica (PTT). Em outros pacientes, portadores do anticoagulante lúpico, podem ser demonstrados trombos de fibrina nas pequenas artérias e nos capilares glomerulares. Essas lesões microvasculares podem ocorrer como doença primária ou se superpondo às formas de nefrite lúpica por imunocomplexos
Pacientes com as formas mais leves de lesões histológicas, confinadas à região mesangial, tem sedimento urinário inativo e proteinúria sem atingir níveis nefróticos 
Avaliação laboratorial: os testes com maior valor preditivo são os níveis séricos do complemento total (CH50), da fração C3 e dos títulos de anti-DNA. Os exames que avaliam a função renal, como creatinina sérica e depuração de creatinina endógena, são considerados indicadores pouco sensíveis das mudanças que ocorrem na filtração glomerular e, frequentemente, subestimam a gravidade das lesões.
Diagnóstico: baseado em critérios; dos 11 critérios diagnósticos para Lúpus da American College of Rheumatology precisam pelo menos 4 para confirmação de LES:
1. Rash malar ou em asa de borboleta
2. Rash discoide = lesão em placa na fase, na nuca ou no couro cabeludo.
3. Úlceras da mucosa oral
4. Artrite não-deformante
5. Serosite, pleurite e/ou pericardite.
6. Doença renal = proteinúria persistente, cilindruria.
7. Envolvimento do SNC
8. Alterações hematológicas
9. Alterações imunológicas = células LE, anti-DNA, anti-Sm, VDRL falso-positivo
10. Fator antinucleotídeo positivo (FAN)
11. Fotossensibilidade
Tratamento: depende da lesão histológica subjacente e do grau de comprometimento da filtração glomerular 
· Pacientes até a classe II, não necessitam de tratamento específico para a nefropatia, apenas de suporte terapêutico direcionado para as manifestações extra-renais do lúpus
· Pacientes classe III e IV devem ser considerados em conjunto, sendo tratados de forma mais agressiva, com corticoides em doses elevadas e drogas citostáticas (ciclofosfamida) a longo prazo.
· Pacientes na classe V, não precisam de terapia imunossupressora agressiva, sendo usado Prednisona durante oito semanas, tendo retirada gradual por dois meses.
· Em geral o tratamento de baseia em indução (imunossupressão maior com corticoide e ciclofosfamida) e em manutenção (imunossupressão menor, com corticoide baixo junto de micofenolato ou hidroxicloriquina).
Os piores prognósticos são nas doenças proliferativas.
Microangiopatia trombótica
Termo usado para descrever alterações hematológicas que cursam com anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e lesão isquêmica nos órgãos 
Síndrome Hemolítica Urêmica (SHU): causa mais comum de IRA intrínseca em crianças com menos de 4 anos; acumulo intenso de fibrina no interior dos capilares glomerulares 
· Na maioria das vezes o quadro se inicia em cerca de três dias após um episódio de gastroenterite invasiva, com diarreia sanguinolenta, sendo o agente etiológico mais comum a bactéria Escherichia coli êntero-hemorrágica
· Lesão endotelial, levando à formação de microtrombos no capilar glomerular algum fator (que pode ser deflagrado pela verotoxina) provoca lesão do endotélio glomerular. A resposta é a hiperativação plaquetária e do sistema de coagulação local. O multímero de alto peso do fator de von Willebrand está aumentado e tem um efeito ativador de plaquetas. A consequência principal é o acúmulo de plaquetas e fibrina no interior das alças capilares glomerulares, obstruindo o fluxo glomerular
· Diagnóstico: insuficiência renal aguda oligúrica + plaquetopenia + anemia hemolítica microangiopática 
· Tratamento: não há específico; trata uremia e distúrbios hidroeletrolíticos graves e diálise peritoneal se necessário 
Púrpura Trombocitopênica trombótica (PTT): doença multissêmica de curso fulminante e letal, cuja gênese está na lesão endotelial generalizada, liberando na circulação formas anormais do fator de Von Willebrand e outros elementos pró-coagulantes 
· Comum em mulheres adultas 
· A deficiência da atividade de uma metaloproteinase específica (chamada ADAMTS 13, responsável pela clivagem desses fatores de Von Willebrand), tanto congênita quanto induzida por anticorpos, parece ter papel central na patogenia – as arteríolas de diversos órgãos acumulam depósitos hialinos de fibrina, que podem ocluir os vasos, causando injuria isquêmica; plaquetas consumidas e as hemácias ao passar pelas fibrinas sofrem rotura levando à anemia hemolítica microangiopática 
· Manifesta com distúrbios do SNC, febre, trombocitopenia e disfunção renal 
· Diagnóstico baseado no quadro clinico e labs
· Tratamento por plasmaférese
Síndrome do anticorpo antifosfolipídeo (SAF): atividade anticoagulante, detectada no plasma de pacientes com lúpus – trombose arterial e venosa e perdas fetais recorrentes 
· Os autoanticorpos associados à SAF são dirigidos contra proteínas plasmáticas ou contra proteínas expressas ou ligadas na superfície de células endoteliais ou plaquetas. As bases para o desenvolvimento dos eventos trombóticos da SAF incluem a interferência dos APL em reações fisiológicas pró e anticoagulantes e seus efeitos sobre a expressão e a secreção de diferentes proteínas
· A hipótese é de que ocorra um mecanismo de dois insultos: presença dos APL (primeiro insulto) induziria um estado trombofílico e a trombose ocorreria quando da existência de um segundo insulto, principalmente infecções ou processos inflamatórios agudos. A ideia de um segundo insulto infeccioso é fortalecida pelo envolvimento potencial de receptores de reconhecimento de padrões, como os TLR (toll like receptors), no desencadeamento de resposta inflamatória seguida à exposição a agentes microbianos.Por fim, a ativação do sistema complemento é prevalente em pacientes com SAF e também pode funcionar como um mecanismo prócoagulante
· Manifestações: trombose venosa e arterial, enxaqueca, epilepsia, hipertensão pulmonar, infarto renal, estenose de artéria renal, microangiopatia trombótica...
· Tratamento: para portadores de APL só se usa ácido acetilsalicílico como profilaxia para alto risco; LES + APL: ácido acetilsalicílicoem dose baixa, associado a hidroxicloroquina; SAF: anticoagulação; Pacientes hipertensos e com proteinúria podem potencialmente se beneficiar do uso de bloqueadores do SRAA.
Nefropatia por HIV
A patogênese das glomerulopatias do HIV ainda é pouco conhecida. É possível que o vírus atue tanto pela promoção de efeitos citopáticos diretos sobre a célula renal (causando, por exemplo, alteração na função do podócito e a lesão de GESF) quanto por desregulação imunológica sistêmica, com consequente formação de anticorpos circulantes e deposição de imunocomplexos (glomerulopatias mediadas por imunocomplexo).
Além de causar insuficiência renal aguda pela toxicidade de medicamentos antivirais e antibióticos de uso terapêutico ou profilático, o vírus pode induzir formas de glomerulopatias. Nos últimos anos, essas doenças glomerulares foram classificadas em três tipos: a GESF, também conhecida como nefropatia do HIV; a síndrome hemolítico-urêmica; e as glomerulopatias mediadas por imunocomplexo.
Um achado praticamente invariável, tanto na GESF do HIV quanto nas outras formas de glomerulopatias associadas ao vírus, é a presença de inclusões tubulorreticulares virais. Apesar do nome, essas inclusões não são depósitos virais, mas sim alterações que ocorrem em estados de hiperexpressão de moléculas inflamatórias, como TNF-α
A síndrome hemolítico-urêmica (SHU) do HIV se caracteriza pelas alterações sistêmicas típicas de microangiopatia trombótica: anemia hemolítica; plaquetopenia; hipocomplementemia discreta e ocasional, associadas à hematúria, proteinúria, hipertensão arterial; e grau variado de perda de função renal. Os vasos ficam obstruídos pela presença de microtrombos de fibrina
O tratamento inclui o emprego de terapia antiretroviral altamente ativa. A GESF do HIV também é tratada com o emprego de IECA e BRA, mas o sucesso do tratamento depende muito da precocidade. O tratamento da SHU inclui a administração de plasma fresco e o controle da atividade hemolítica. Se iniciado precocemente, pode causar reversão, parcial ou total, da perda de função renal e evitar a necessidade de diálise. As formas de glomerulopatia mediada por imunocomplexo costumam ser tratadas somente com o emprego de antivirais. O uso de esquemas imunossupressores nesses pacientes é pouco estudado e há receio de toxicidade. Corticoterapia pode ser empregada em paciente com bom estado clínico
Imunossupressores
Os imunossupressores são usados na terapia de doenças autoimunes e com o objetivo de prevenir e/ou tratar rejeição de transplantes, sendo utilizados geralmente com associação de glicocorticóides e/ou outros fármacos citotóxicos
Maioria desses fármacos atua durante a fase de indução da resposta imunológica, reduzindo a proliferação de linfócitos, sendo separados em três grupos principais: 
1. Fármacos que inibem a produção ou a ação da IL-2 (ciclosporina, tacrolimo e fármacos relacionados)
2. Fármacos que inibem a expressão de genes de citocinas (corticosteroides)
3. Fármacos que inibem a síntese de purinas ou pirimidinas (azatioprina, micofenolato de mofetila, leflunomida)
Azatioprina: Inibição das purinas por competitividade e bloqueio de enzimas em vias importantes das purinas; é útil como complemento na prevenção da rejeição de transplante renal. Geralmente é usado com outros agentes imunossupressores (corticosteroides, ciclosporina e citotóxicos). Embora a azatioprina tenha atividade na artrite reumatoide, em razão de sua elevada toxicidade deve ser reservada para uso em pacientes com doença grave, ativa, erosiva e não respondente ao ácido acetilsalicílico, aos anti-inflamatórios não-esteroides e às terapias modificadoras da doença.
Efeito adverso: Infecções graves foram relatadas durante o tratamento com azatioprina, similarmente ao observado com outros agentes imunossupressores. As infecções oportunistas são uma preocupação particular. As anormalidades hematológicas incluem leucopenia, trombocitopenia e anemia.
Micofenolato de Mofetila: Derivado semissintético de um antibiótico fúngico usado para evitar a rejeição do órgão. Convertido no organismo em ácido micofenólico, que restringe a proliferação de linfócitos T e B e reduz a produção de linfócitos T citotóxicos por inibição da inosina monofosfato desigrogenase: essa enzima é crucial para a biossíntese de purinas nos linfócitos T e B; ação parcialmente seletiva
O metabólito ácido micofenólico passa pelo ciclo êntero hepático e é eliminado pelos rins na forma de glicuronídio inativo. São comuns os efeitos adversos GI e hematológicos; náusea, diarreia e dispepsia são frequentes.
Ciclosporina: usada com sucesso para prevenir a rejeição de transplantes de coração, fígado e rim e mostra-se superior ao metotrexato na sua capacidade de reduzir a gravidade da doença do enxerto-versus-hospedeiro no transplante de medula óssea. Por não ter efeitos mielotóxicos é adequada para uso em pacientes de elevado risco. Há provas de que a ciclosporina pode ser útil no tratamento de rejeições de transplante renal resistentes a corticosteroides. Nas doenças autoimunes, como doença de Crohn e colite ulcerativa, a ciclosporina induz várias respostas, devendo ter seu uso restrito aos casos mais graves, que são resistentes aos corticosteroides e outras terapias.
 Esses fármacos ligam se a proteínas citosólicas (imunolinas) que inibem a calcineurina: desencadeando alterações na transcrição gênica. Principal efeito inibitório relativamente seletivo na transcrição do gene da IL 2. Efeito semelhante sobre a interferona γ (IFN γ) e a IL 3. A ciclosporina liga se à ciclofilina, proteína citosólica da família das imunofilinas: impede a ativação dos linfócitos Th e a produção de IL 2
Desvantagem: mal absorvida VO, mas acaba sendo usada essa via formulação facilmente absorvida ou infusão intravenosa.
Efeito adverso comum: nefrotoxicidade, podem ocorrer hepatotoxicidade e hipertensão. Anorexia, letargia, hirsutismo, tremores, parestesias (formigamento), hipertrofia gengival e distúrbios GI. A ciclosporina não tem efeito depressor sobre a medula óssea
Outros medicamentos que se ligam a imunofilinas: Tacrolimo, Sirolimo
Ciclofosfamida: agente alquilante; pode ser utilizada, de modo opcional, na artrite reumatoide grave com manifestações sistêmicas, geralmente em pacientes com doença grave que não responde a outros fármacos. Sua toxicidade limita a utilidade. É de maior valor no controle de complicações sistêmicas, mediadas por anticorpos, de doenças tais como vasculites, por meio da inibição da função das células B e neoplasias malignas
É adm por VO ou IV. Inativa até ser metabolizada no fígado 
Efeitos tóxicos: náuseas e vômito, depressão da medula óssea e cistite hemorrágica.