Tema 4 - Farmacodermias

Prévia do material em texto

Tema 4 – Farmacodermias
Maria Laura Gonçalves Vieira – T XIV
As reações a drogas compreendem 3% das admissões hospitalares e estima-se que 10 a 20% dos doentes hospitalares desenvolvem reações adversas a medicamentos. Algumas estatísticas demostram que as erupções cutâneas a drogas representam 2% das consultas e 5% das internações em dermatologia. 
Essas reações, frequentemente, não são graves. A prevalência de reações cutâneas graves adversas a drogas (RCGAD) é estimulada em 1/1000 paciente hospitalizados. De forma geral, reações cutâneas fatais a drogas ocorrem em 0,1% dos pacientes clínicos e 0,01% dos pacientes cirúrgicos. 
Reações adversas a drogas:
· Intolerância e idiossincrasia: não são previsíveis/esperados, podendo ocorrer mesmo com doses mínimas. 
· Ex.: intolerância: o surgimento de zumbido como uso dos derivados da quinina, em doses normais, que normalmente, somente ocorre em doses muito elevadas.
· 
· Superdosagem e efeitos colaterais
· Distúrbio ecológico e biotropismo 
· Reações por retirada da droga
· Reação de Jarish-Herxheimer (mais comum na sífilis – ATB mata a bactéria e cria uma reação inflamatória)
· Liberação de histamina 
· Ativação do complemento
· Alterações metabólicas
· Reações fotoquímicas
· Desencadeamento ou exacerbação de doenças
· Indução de neoplasias 
· Teratogenicidade.
Farmacodermia pode ser causada por qualquer medicamento, não importa a dose, não importa o número de vezes que foi administrado e o tempo é muito relativo.
Reações de hipersensibilidade de GELL e COOMBS
Tipo 1: mediada por IgE; Antígeno solúvel.
· Mecanismo efetor: reação muito rápida em que a imunoglobulina encontra o receptor no mastócito ou basófilo, ativa ele e liberação citocinas inflamatórias (histamina). Além disso, também libera leucotrienos. 
· Exemplos: renite alérgica, asma, anafilaxia sistêmica; Reação rápida.
Tipo 2: mediado por IgG ou IgM; Antígeno associado a células ou matriz (antígeno receptor de superfície celular). 
· Mecanismo efetor: anticorpos encontra o receptor no fagócito ou célula específica, então há alteração da sinalização através de complemento, células FcR (fagócitos e células NK) e destruição da célula alvo.
· Exemplos: algumas alergias a fármacos (ex: penicilinas);
Tipo 3: mediado por IgG; Antígeno solúvel.
· Mecanismo efetor: complemento e fagócitos (depósito nos vasos e tecidos); complexo imune (antígeno e anticorpo) que se desgrudam e depositam nos vasos; Provocam quimiotaxia de neutrófilos e linfócitos; provocam vasculites;
· Exemplo: doença do sono, reação de Arthus, lúpus;
Tipo 4: mediada por células. Resposta Th1; Antígeno solúvel
· Mecanismo efetor: ativação de macrófagos; Exemplos: dermatite de contato, reação da tuberculina;
· Mediado por células Th2; Antígeno solúvel; Mecanismo efetor: produção de IgE, ativação de eosinófilos e mastocitose; Exemplos: asma crônica, rinite alérgica crônica;
· Mediado por CTL; Antígeno associado à célula; Mecanismo efetor: citotoxicidade; Exemplos: rejeição de enxerto; reação celular; Resposta Th1 e Th2; Célula apresenta o antígeno; Resposta imune mediada por células;
Exantema induzido por drogas
Reação mais frequente (75%). Ocorre principalmente com ATB betalactâmicos e AINES. O exantema pode iniciar na cabeça e ser centrífugo ou pode começar no tronco e ir para as extremidades ou ao contrário. A maioria é benigna. Quando houver suspeita, retirar a droga.
Tratamento é feito com sintomáticos.
Urticaria e angioedema
Lesão elementar, mácula ou pápula edematosa. Angioedema é aumento de partes moles por extravasamento de líquido no subcutâneo ou na subderme. Ocorre em boca, orofaringe e extremidades, mas pode ocorrer no corpo todo.
Eritrodermias
Prurido associada ao eritema difuso, envolvendo cerca de 90% da superfície corpórea, e linfadenopatia, seguida por descamação que, quando aguda, esfolia grandes lamelas de epiderme e quando crônica produz pequenos elementos. Surge 1-4 semanas após o início do uso da droga. 
Pode cursar com prurido, febre, linfadenopatia, desnutrição proteica, infecções secundárias, disfunção de eletrólitos, dor articular, acometimento renal e hepático secundário a perda de líquido pelo processo inflamatório difuso, perda de função de controle de temperatura e perda de controle de barreira da pele.
Diagnóstico diferencial: psoríase, a dermatite atópica, o linfoma cutâneo de células T, síndrome de Sésary, dermatite atópica, dermatite de contato e pênfigo foliáceo.
Conduta: retirar o fármaco causado da eritrodermia. Pode usar corticoide até em dose imunossupressora, e o paciente eritrodérmico precisa de internação. 
 
Síndrome de Stevens-Johnson e Necrólise Epidérmica Tóxica
Espectro clínico da Sd. de Stevens-Johnson e da Necrólise Epidérmica Tóxica
Eritema Multiforme (Eritema multiforme Major): erosões mucosas e lesões cutâneas características em seu padrão (alvos típicos, com ou sem bolhas), não coalescentes de distribuição simétrica. O eritema polimorfo é considerado atualmente entidade distinta da SSJ-NET e é caracterizado por pápulas eritematosas fixas (não fugazes), sendo que algumas evoluem para as clássicas lesões em alvo ou íris (três diferentes zonas concêntricas). A distribuição das lesões cutâneas é simétrica e acral. 
· Lesão em alvo típico (com 3 anéis concêntricos). Preferencialmente acral, inicia nos membros e pode evoluir para o centro do corpo, pode ter mucosa acometida e normalmente é simétrica. Provocada por vírus, bactérias ou farmacodermias. Casos recorrentes, pós-infecciosos (especialmente relacionados ao herpes simples e ao micoplasma), ou eventualmente relacionados com a exposição a fármacos, com baixa morbidade e sem letalidade. Possui evolução favorável.
Síndrome de Stevens-Johnson
Erosões mucosas e máculas purpúricas cutâneas disseminadas, frequentemente confluentes, com o sinal de Nikolsky positivo e destacamento epidérmico limitado a < 10% da superfície corporal. As lesões são semelhantes às do eritema multiforme, porém com máculas e bolhas amplamente distribuídas ou mesmo lesões em alvos atípicos dispostos sobre o dorso das mãos, palmas, planta dos pés, região extensora das extremidades, pescoço, face, orelhas e períneo, sendo proeminente o envolvimento da face e do tronco.
Pode ser precedida por erupção maculopapulosa discreta semelhante ao exantema morbiliforme. É possível a formação de bolhas, geralmente não determinando descolamento epidérmico maior que 10% da superfície corpórea.
O envolvimento mucoso ocorre em cerca de 90% dos casos, em geral, em duas superfícies mucosas distintas.
 
Necrólise Epidérmica Tóxica (NET)
Também chamado de síndrome de Lyell. Caracterizada pela afecção bolhosa extremamente grave, frequentemente fatal, desencadeada por drogas, infecções e outros fatores não determinados. Acomete mais de 30% da superfície corporal.
Etiologias: drogas (sulfonamidas, AINE, dipirona, alopurinol, anticonvulsivantes, cefalosporina, corticoides, antineoplásicos, antifúngicos...);
Desencadeantes: infecções virais, vacinações, radioterapia, linfomas, GVHD, infecção por HIV.
Quadro clínico: 
· Fase prodrômica: mal estar geral, febrícula, hipersensibilidade cutânea, inflamação superficial de conjuntiva, pálpebras, orofaringe, genitais, às vezes distúrbios gastrointestinais
· Pele: eritema nas grandes pregas cutâneas, formam-se bolhas flácidas sero-hemorrágicas com desprendimento de extensos retalhos epidérmicos o longo de toda a superfície cutânea, conferindo o aspecto clássico de “grande queimado”.
Evolução clínica: 
· Paralelamente ocorrem lesões mucosas, febre elevada e intensa toxemia.
· São reportadas lesões viscerais, traqueítes, broncopneumonites, hemorragias, GI, glomerulonefrite e necrose tubular aguda.
Septicemias e CIVD morte.
Critérios de gravidade:
Manejo dos doentes com SSJ ou NET
· Transferência para unidade de queimados ou UTI; 
· Retirar todas as drogas possíveis e não essenciais à manutenção da vida do doente; 
· Manipular o doente em ambiente aquecido (30-32ºC), condições estéreis e evitar trauma cutâneo; 
· Obter linha venosa periférica parainjeção de soluções macromoleculares; 
· Avaliar estado geral (peso, FR, débito urinário e hidratação);
· Uso de fluidos e suporte calórico nas 24 horas iniciais; 
· Calcular a extensão do descolamento epidérmico (“regra dos nove”); 
· Evitar o uso de corticosteroides após as primeiras 48-72 horas da instalação do quadro cutâneo; 
· Biópsia cutânea e fotografias para seguimento; 
· Cuidados oftalmológicos;
· Antibioticoterapia caso se verifique: presença de bactérias cultivadas da pele com seleção de uma única cepa, queda rápida da febre ou deterioração do estado geral; 
· Cuidados das feridas; 
· Antiácidos orais e anticoagulação com heparina;
· Corticosteroides: evitar por períodos prolongados (aumentam o risco de sepse, aumentam o catabolismo proteico, retardam a reepitelização);
· Ciclofosfamida: 100-300mg/dia por 05 dias. Impediria lesão dos queratinócitos;
· Ciclosporina: 3mg/kg/dia. Resultados melhores que CE e ciclofosfamida; Cuidado, pois a ciclosporina aumenta a PA e é nefrotóxica; - Plasmaférese: doentes graves, com resultado;
· Imunoglobulinas: 0,2-0,75g/kg/dia por 04 dias;
Síndrome da hipersensibilidade induzida por drogas (DRESS / DIHS)
Erupção à droga com eosinifilia e sintomas sistêmicos. Clinicamente, em sua forma completa, inclui erupção grave, febre, linfoadenopatia, hepatite, anormalidades hematológicas com eosinofilia e linfócitos atípicos, e pode envolver outros órgãos. Este envolvimento multivisceral é o que a diferencia de outras reações cutâneas às drogas comuns. A taxa de mortalidade é de cerca de 10%;
Podem aparecer exantema maculopapular, lesões purpúricas, eczema-like, lesão em alvo, edema de face. As lesões surgem 2-6 semanas após exposição ao fármaco. O envolvimento mucoso é muito raro. Dissociação gravidade cutânea com outros órgãos.
 
Agentes causadores: anticonvulsivantes aromáticos, sulfonamidas, alopurnol, sais de ouro, dapsona, sulfasalazina, talidomida, AINES, lamotrigine, bloqueadores de canais de cálcio, sorbinil, dipirona e drogas utilizadas ao tratamento do HIV.
Pode ter associação com primo-infecção ou reativação do vírus herpes simples 6 (HHV-6), CMV, VEB e outros. Em 50% dos casos, infecção (viral: +), antecede a reação.
A linfadenopatia é comum (cerca de 75% dos casos), frequentemente generalizada e dolorosa.
Anormalidades hematológicas: anemia, leucocitose acentuada, EOSINOFILIA (30% dos casos) e LINFÓCITOS ATÍPICOS similares à mononucleose. A eosinofilia acentuada pode determinar envolvimento de órgãos internos com infiltrados pulmonares, choque e síndrome do desconforto respiratório com hipotensão, miocardite, pericardite, nefrite intersticial (11% dos casos) potencialmente fatal ou acometimento cerebral, da tireoide e miosite.
Acometimento hepático: manifestação visceral é mais comum, sendo a hepatomegalia um achado no exame físico. A hepatite com elevação isolada das transaminases é comum (51% dos casos), porém a insuficiência hepática concorre como a principal causa de mortalidade, com taxas variando de 10% a 38% dos óbitos.
Critérios DRESS
RegisCAR: >3 critérios para o diagnóstico hospitalização, relação de uma droga suspeita com o começo do quadro, rash (exantema) cutâneo agudo, febre >38ºC, envolvimento dos linfonodos (pelo menos 2 cadeias), envolvimento de pelo menos 1 órgão interno (hepatite, pancreatite...), anormalidades do sangue (eosinófilos, linfócitos atípicos), plaquetopenia;
Tratamento (após a exclusão das causas infecciosas): corticosteroides sistêmicos (< ou = 0,5mg/kg/dia de prednisona VO ou 60 mg de metilprednisolona EV a cada 06 horas).
Pustulose exantemática generalizada aguda – PEGA
Geralmente autolimitada, mas pode ter mortalidade de até 1-2%.
Etiologias:
· Medicamentos (90%): aminopenicilinas, macrolídeos, sulfonamidas, hidroxicloroquina, antifúngicos; 
· Infecções
Erupção aguda com pústulas estéreis, não foliculares, eritema e edema; Febre, ardência ou prurido. Geralmente inicia-se na face, tronco e áreas intertriginosas (dobras). Há acometimento de mucosa em até 20% (principalmente oral). As pústulas aparecem em até 3 dias após a introdução do fármaco e desaparecem em 4-10 dias, com ligeira descamação.
Diagnóstico laboratorial: Leucocitose com predomínio de neutrófilos (pode ocorrer leve eosinofilia).
Tratamento: interrupção de fármaco suspeito, prevenção de infecções, corticoterapia tópica e/ou sistêmica e terapêutica anti-histamínica.
 
Urticária e angioedema
Aguda: < 6 semanas e Crônica: > 6 semanas
Podem ser provocadas por farmacodermia, mas, também, por outros mecanismos. 
Urticária: lesões edematosas, parecidas com picadas de insetos, podem ser pápulas ou placas.
Angioedema: aumento de partes moles por extravasamento de líquido, de tamanha vasodilatação, provocada por citocinas inflamatórias (histaminas), causando edema no subcutâneo ou subderme;
Urticaria 
Causas: frio, sol, farmacodermia, alimentos, atividade física, calor, de pressão, colinérgica...
Fisiopatologia: imunomediado por IgE ligação da IgE no mastócito degranulação das citocinas inflamatórias, em especial a histamina e leucotrienos.
Tratamento: 1ª linha (anti-histamínicos de 2ª geração) se controle inadequado após 2-4 semanas ou antes 2ª linha (anti-histamínicos de 2ª geração em até 4x a dose padrão) se controle inadequado após 2-4 semanas ou antes 3ª linha (adicionar ao anti-histamínico: omalizumabe) se controle inadequado em 6 meses, ou antes, se sintomas intoleráveis 4ª linha (adicionar ao anti-histamínico: ciclosporina). Não usa corticoide.
Emergência: 
· Anti-histamínicos de 2ª geração até 4x da dose convencional 
· Corticoide em baixas doses, poucos dias (apenas nas exacerbações)
Angioedema
Edema do tecido subcutâneo e submucoso. Pode ser adquirido (drogas), hereditário, imunológico, alérgico (picada de insetos), idiopático, fisicamente induzido e por inibidor da ECA induzido. Normalmente não evolui para anafilaxia.
 
Tratamento do angioedema com urticária: anti-histamínicos de 2ª geração (até 4x a dose padrão), corticoide e alta; Ou adrenalina (plano B). Dependendo do caso pode pensar em IOT ou via aérea cirúrgica se as vias aéreas não estiverem pérvias.
Tratamento do angioedema sem urticária: NÃO se usa anti-histamínicos, corticoides e adrenalina; O tratamento é feito com icatibanto (inibidor do receptor B2 da bradicinina) ou com plasma fresco congelado.
Anafilaxia
Critérios
1) Reação aguda, de evolução rápida (minutos a horas), com envolvimento da pele/ mucosas acompanhadas de ao menos um dos seguintes: 
· Dificuldade respiratória (por edema laríngeo ou broncoespasmo) 
· Hipotensão arterial (lipotimia, síncope ou choque);
2) Ocorrência aguda de dois ou mais dos seguintes, após exposição a um alérgeno previamente suspeito para o paciente: 
· Pele/ mucosas (prurido, flush, urticária e/ou angioedema)
· Dificuldade respiratória
· Hipotensão arterial 
· Sintomas gastrointestinais persistentes;
3) Redução da PA após exposição a um alérgeno previamente conhecido para o paciente; 
· Em crianças PA baixa para a idade, ou queda de 30% na PA sistólica;
· EM adultos PA <90mmHg ou queda > 30% a PA sistólica;
Fisiopatologia: ativação de histaminas vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, broncoconstrição, hipermobilidade intestinal, inflamação e dano tecidual.
Choque anafilático: anafilaxia com hipoperfusão dos tecidos;
Reação anafilactóide: difere da anafilaxia, pois a reação anafilactóide não é imunomediada.
Tratamento:
Reconhecer e evitar fatores precipitantes, monitorização contínua, avaliar via aérea e necessidade de IOT; 
Adrenalina IM (no músculo vasto lateral da coxa), (0,5mg em >12 anos) (0,01mg/kg em crianças), repetir se necessário 2x, 5-15 minutos;
Segunda linha de tratamento: corticoide, anti-histamínico (difenidramina – dose máxima 400mg em adultos e 50mg em crianças);
Anti-H2: sem benefícios; apenas se tiver urticas.
Dermatite / Eczemas de contato
Contato com algum objeto ou material que desencadeia resposta imune imediata ou tardia. - Durante o dia entramos em contato com milhares de substâncias químicas e que podeminduzir a uma reação alérgica. As mulheres tem maior chance de desenvolver dermatite de contato pelo maior número de cremes/substâncias que são usados.
Fisiopatologia: 
Dermatite de contato – irritação primária (lesão de pele ocorre apenas no local onde aconteceu o contato sistema imune da própria epiderme e derme queratinócitos da epiderme células de Langerhans sinalizam citocinas inflamatórias aumento de IL-6, IL-2 e TNF alfa estimula a reação inflamatória dermatite) 
Dermatite de contato alérgica (alérgeno – hapteno encosta na pele sensibilização células dendríticas de defesa – células de Langerhans fagocitose sinalizam para os linfócitos T da via linfática mais próxima 4-5 dias – via aferente via eferente – 14-21 dias inflamação na pele células TCD4 influenciam e liberando citocinas estimulam as células efetoras – TCD8);
Classificação: 
Dermatite de contato por irritação primária; 
Dermatite de contato alérgica; 
Dermatite de contato fototóxica; 
Dermatite de contato fotoalérgica;
Quadro clínico
Eczemas podem ser agudos, subagudos ou crônicos; 
Agudo: bruta inflamação, muito extravasamento de líquido, muita vasodilatação; Formação de vesículas e bolhas no local do contato; - Subagudo: meio termo;
Crônico: mais descamação e menos vermelhidão do que no agudo; Lesão mais seca, sem bolhas; Lesão mais antiga;
 
Em dermatite de contato, o PRURIDO está presente em 100% dos casos;
Suscetibilidade: atopia, idade (< 8 anos e idosos), sexo feminino e pele branca;
Diagnóstico
Anamnese detalhada, exame físico, testes de contato e biópsia da pele;
· Teste de contato: testa 30 substâncias padronizadas;
· Biópsia da pele: líquido intercelular (aprece uma esponja) – espongiose.
 
Dermatite de contado fototóxica
A maior parte das substâncias causadoras distribuem-se nas camadas mais profundas (UVA), UVB e luz visível por minutos ou horas (não mediado por processos imunes).
Maior exemplo: psoralenicos, limão.
Fototeste: coloca a substância e faz o paciente se expor ao sol. Avalia se a luz estimula a fotossensibilidade.
Dermatites de contato não eczematosas
Tipo eritema multiforme (plantas, madeira), purpúrica, hipercromiantes, hipocromiante (borracha, fenólicos, HQN), liquenoide (metais, reveladores fotográficos), acneiforme (petróleo e derivados), hiperqueratósica, pustulosa e urticariforme (látex, alimentos).
Tratamento: retirada do agente, corticosteroide tópico, corticosteroide oral, secativos, antibióticos (se infecção secundária) e anti-histamínicos (H1).