Estudo Dirigido II - Débora Almeida Silva

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Faculdade de Farmácia - Departamento de Farmácia Social
Disciplina Farmacoepidemiologia
Estudo Dirigido II- a ser entregue até 23/6
Exercício 1. Em um estudo transversal, com o objetivo de avaliar os fatores associados à dislipidemia/lipodistrofia entre pacientes HIV positivos, atendidos em um centro de referência ao HIV/AIDS, em Belo Horizonte (MG), em uso da terapia antirretroviral (TARV), foram coletados dados dos prontuários de 620 pacientes, durante os meses de novembro e dezembro de 2006. O evento dislipidemia foi definido segundo dois critérios: 1. Laboratorialmente, como ter qualquer uma das dosagens de lipídeos acima dos valores de referência, segundo U.S. National Cholesterol Education Program (NCEP), 2001. 2. Clinicamente, como ter pelo menos um registro de um diagnóstico de dislipidemia/lipodistrofia no prontuário. Alguns resultados estão apresentados na Tabela 1. 
Tabela 1 - Análise univariada para dislipidemia/lipodistrofia e terapia antirretroviral, Belo Horizonte, MG, 2006 (n=620)
	Variável 
	Total
	Pacientes com dislipidemia
/lipodistrofia
	Medida de Associação (OR)
Intervalo de confiança (IC) 95%
	Valor P
	Esquema com Não análogos
	
	
	
	
	Sim
	408
	121 (29,7)
	 - - - - (0,48-0,98)
	0,03
	Não
	212
	80 (37.9)
	1
	
	Esquema ARV com Inibidor de Protease (IP)
	
	
	
	
	Sim
	199
	75(37,9)
	1,41(0,99-2,02)
	0,06
	Não
	421
	126 (30,0)
	1
	
	Tempo de uso da TARV & (dias)
	
	
	
	
	≥ 858 dias
	326
	129 (39,6)
	2,03(1,43-2,88)
	0,001
	< 858 dias
	292
	71 (24,3)
	1
	
	
	
	
	
	
Para o estudo farmacoepidemiológico descrito acima:
a) Calcule a prevalência da não ocorrência da dislipidemia/lipodistrofia entre os pacientes que usaram os IP no esquema ARV. 
P = (199-75)/199
P = 0,623 ou 62,3%
Entre os pacientes que usaram IP, 62% não desenvolveu dislipidemia/lipodistrofia.
b) Complete a Tabela 1, estimando a Odds Ratio (OR) da associação entre o evento e a variável de exposição (demonstre os cálculos). Interprete os resultados. 
	Esquema ARV com não análogos
	Pacientes com dislipidemia /lipodistrofia
	Pacientes sem dislipidemia /lipodistrofia
	Total
	Sim
	121
	287
	408
	Não
	80
	132
	212
	Total:
	201
	419
	620
 
Odds Ratio = ad/cb
Odss Ratio = (121*132)/(287*80)= 0,696
A chance de um paciente usando esquema ARV com não análogos desenvolver dislipidemia/lipodistrofia é 0,696 vezes mais frequente do que de um paciente que não está usando não análogos em seu esquema ARV.
Observe a tabela acima e interprete os resultados de acordo com o Odds Ratio (OR), Intervalo de Confiança (IC 95%) e valor de p. Responda às questões abaixo:
c) Existe associação estatisticamente significante entre esquema ARV com IP e dislipidemia/lipodistrofia? Justifique.
Não, porque o intervalo de confiança para a medida de associação utilizada passa pelo número 1 (valor nulo do efeito) , ou seja, houveram situações em que a chance de um paciente utilizando esquema ARV com IP desenvolver dislipidemia/lipodistrofia foi igual à chance de um paciente que não usa esse esquema ter esse desfecho, não permitindo afirmar que há relação entre o uso de esquema ARV com IP e ocorrência de dislipidemia/lipodistrofia. Além disso, o valor de significância p é maior que 0,05, não podendo excluir a hipótese nula demonstrando que não existe significância estatística.
d) Uma das hipóteses conceituais a serem testadas é a tempo de uso da TARV aumenta a chance dos indivíduos apresentarem dislipidemia/lipodistrofia, ou seja, é um fator de “risco”. Analisando a tabela acima, você rejeitaria ou aceitaria a hipótese nula considerando um nível significância estatística de 5% (p=0,05)? Justifique.
Rejeitaria a hipótese nula já que a odds ratio encontrada é estatisticamente significante. Pois o valor de p encontrado foi 0,001, sendo inferior a 0,05, que demonstra que existe uma diferença estatisticamente significativa. Além disso, quando se tem um valor de odds ratio com seu IC é um valor acima de 1, dessa forma e tem uma associação positiva, um fator de risco.
e)Analise os resultados para as outras variáveis explicativas. Quais seriam os possíveis fatores de “risco” para dislipidemia/lipodistrofia ? (cite todos) E aqueles que não seriam “risco” ? (cite todos) Justifique. 
O tempo de uso da TARV seria um provável risco para dislipidemia/lipodistrofia, pois apresentou OR com IC acima de 1, ou seja, maior chance de desenvolvimento dessas patologias para os expostos a mais de 858 dias que para os que tiveram menos tempo de tratamento. Além disso, o intervalo de confiança não contém o valor nulo (=1), indicando que em todas as amostras essa relação foi mantida, e o valor de p encontrado foi inferior à 0,05, o que indica que houve diferença estaticamente significativa entre os grupos. 
O esquema de TARV com não análogos não é provável um risco para dislipidemia/lipodistrofia, e, pelo contrário, parece ser um fator protetivo, pois pessoas que seguiam essa terapia tiveram menos chance de desenvolver essas patologias que os que não eram adeptos da TARV com não análogos, de acordo com o que mostra o OR menor que 1 obtido para os dados relativos à esse fator. Assim como no exemplo anterior, o IC não passa pelo 1, indicando que para um intervalo de 95% todos resultados encontrados foram menor que 1 e o valor de p encontrado é inferior a 0,05, indicando um resultado estatisticamente significativo. 
Já o uso de inibidores de protease em TARV apresentou OR acima de 1 e poderia ser classificado como fator de risco para dislipidemia/lipodistrofia, mas o intervalo de confiança passa pelo número 1 e o valor de p encontrado é superior a 0,05, o que indica que houveram amostras em que não houve diferença entre os expostos e não expostos à TARV com IP quanto ao desenvolvimento do desfecho e que não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos. Portanto, não se pode afirmar por esse estudo que essa variável de exposição traga um risco de desenvolvimento de dislipidemia/lipodistrofia.
Exercício 2- Pesquisadores interessados em testar umnnha possível relação causal entre religiosidade e mortalidade em uma coorte prospectiva de 398 homens e mulheres acima de 61 anos de idade, encontraram os seguintes resultados ao final do período de observação (2 anos):
	
	Morte
	Não-morte
	Total
	Religiosos
	18
	200
	218
	Não-religiosos
	29
	151
	180
	Total
	47
	351
	
Fonte: Zuckerman et al. ,1984 (APUD: Kelsey, Thompson & Evans, 1986) 
a) Escreva a hipótese nula e a hipótese alternativa deste estudo.
Hipótese nula: A religiosidade não influencia na mortalidade em pessoas acima de 61 anos de idade
Hipótese alternativa: A religiosidade influencia na mortalidade em pessoas acima de 61 anos de idade
b) Qual (ais) medida (s) de frequência possível de ser estimada nesse estudo? A partir dessa medida de frequência, calcule uma medida de associação, denomine-a e interprete o resultado.	Comment by INFO: Prevalência e Odds ratio , porque existem muitas variáveis confundidora , não tem um relação causal muito bem estabelecida 
Pode-se calcular a mortalidade ou incidência de morte entre religiosos e não religiosos e o risco relativo de morrer sendo religioso em relação a morrer não sendo religioso.
Mortalidade entre religiosos = 18/218 = 0,082 ou 8,2%
Mortalidade entre não religiosos = 29/180 = 0,161 ou 16,1%
RR = 0,082/0,161= 0,51
Pessoas religiosas acima dos 61 anos de idade tem 0,51 menor risco de morrer do que pessoas não religiosas da mesma faixa etária.	Comment by INFO: Nesse caso como o valor é menor que 1 , seria fator protetivo ser religioso, mantem essa interpretação ou tem que falar isso?
c) Considerando as características do estudo em questão, mencione uma eventual limitação metodológica e um possível viés associado a esta limitação, apresentando suas consequências.
Por ser um estudo de coorte prospectivo, onde se acompanha durante um período de tempo os participantes do estudo, o que pode levar algumas perdas desses integrantes durante esse tempo. O que pode levar a um viés de seleção, porque essa perda de acompanhamento pode alterara distribuição das características do grupo, e podendo distorcer as medidas de incidência e de efeito.
Exercício 3 - Um estudo do tipo transversal foi desenvolvido com o objetivo de avaliar a automedicação em idosos e obesidade. Foram entrevistados, em uma única ocasião, 467 idosos.
	Automedicação
	Não obesos
	Obesos
	Sim
	44
	11
	Não
	238
	174
a) Calcule a razão de prevalência (RP) com os dados apresentados na tabela acima. Interprete os resultados. 
	
	Obesos
	Não obesos
	Total
	Automedicação
	11
	44
	55
	Não automedicação
	174
	238
	412
	Total
	185
	282
	467
RP = a/(a+b)/b/(b+c)
RP = (11/55)/(174/412) = 0,473
A prevalência da automedicação em idoso parece ser um fator de proteção para obesidade naquele dado momento na população avaliada.
b) Cite e explique um inconveniente deste tipo de estudo para a avaliação de causalidade.
Nesse tipo de estudo (transversal) não é possível estabelecer relações causais por não se avaliar a ordem de aparecimento dos fatores estudados, sendo assim não é possível saber se a obesidade antecedeu a automedicação ou o contrário, pois ambas as informações são obtidas no mesmo momento: o da coleta de dados.
Exercício 4 - Julgue os itens se Verdadeiros (V) ou Falsos (F). Justifique as respostas consideradas Falsas.
(V) O acaso ou erros aleatórios são resultados desviados da verdade para uma ou outra direção. 
__________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
(V) Os vieses ou erros sistemáticos são resultados sistematicamente desviados da verdade, em uma mesma direção. 
_____________________________________________________________________________
_____________________________________________________________________________
Exercício 5 - Em um estudo sobre câncer de pulmão (CP) e doença coronariana (DC) segundo o hábito de fumar nos Estados Unidos (1976) foram estimadas as seguintes taxas anuais de incidência (TI) (por 100.000):
	
	Casos de CP
	TI de CP
	Casos de DC
	TI de DC
	Fumantes
	60.000
	85,7
	250.000
	357,1
	Não-fumantes
	10.000
	6,7
	250.000
	166,1
Fonte: Exercício adaptado ao texto de Morgenstern, H. 1989. Class Notes: Epidemiologic Methods.
Calcule a razão de taxas (RR) e o risco atribuível (RA) para câncer de pulmão e doença coronariana segundo o hábito de fumar. Interprete o resultado
RR (CP) = 85,7/6,7 = 12,8
RR (DC) = 357,1/166,1 = 2,15
O risco de desenvolver câncer de pulmão é 12,8 vezes maior em fumantes que em não fumantes e o risco de desenvolver doença coronariana é 2,15 vezes maior em fumantes que em não fumantes.
RA (CP) = 85,7 – 6,7 = 79
RA (DC) = 357,1 – 166,1 = 191
Para cada 100.000 pessoas fumantes, 79 casos de câncer de pulmão e 191 casos de doença coronariana poderiam ser evitados caso o fumo fosse evitado.
Exercício 6 - Um estudo observacional Australiano realizado em 2001 investigou a relação entre o consumo de óleo de oliva em combinação com frutas e vegetais e o aparecimento de rugas. Os autores concluíram que consumir esta combinação era fator de proteção para o aparecimento de rugas. 
A)Escreva a hipótese nula e a hipótese alternativa deste estudo.
Hipótese nula: O consumo de óleo de oliva em combinação com frutas e vegetais não traz diferença no aparecimento de rugas.
Hipótese alternativa: O consumo de óleo de oliva em combinação com frutas traz diferença no aparecimento de rugas 
Exercício 7 - Em um estudo de coorte prospectiva, com o objetivo de avaliar os fatores associados à presença de distúrbios cardiovasculares entre pessoas que vivem com HIV (PVHIV) em uso da terapia antirretroviral (TARV), foram entrevistados 500 PVHIV atendidos em três centros de referência ao HIV/AIDS, em Belo Horizonte. A entrevista inicial (basal) foi realizada em janeiro de 2018 e os dados de acompanhamento foram obtidos no prontuário clínico aos 12 meses de acompanhamento. Alguns resultados estão apresentados na Tabela 1 e Tabela2. (Estudo e dados fictícios).
Tabela 1- Características basais dos indivíduos em tratamento antirretroviral (n=500), Belo Horizonte, 2019
	
	Esquema TARV com outros antirretrovirais (n=300)
%
	Esquema TARV com dolutegravir (n=200)
%
	Valor p
	Variáveis
	
	
	
	Sexo 
	
	
	
	 Masculino 
	76,2
	75,5
	0,08
	 Feminino
	23,8
	24,4
	
	Idade 
	
	
	
	 < 65 anos
	65,0
	66,5
	0,01
	 65 a 74 anos
	35,0
	33,5
	
	Serviços de atendimento
	
	
	
	 Serviço 1
	22,7
	21,2
	0,12
	 Serviço 2
	34,7
	35,7
	
	 Serviço 3 
	29,7
	29,1
	
a) As características basais (sexo, idade e serviços de atendimento) das PVHIV foram homogêneas, ou seja, iguais, segundo o esquema antirretroviral utilizado, considerando um nível de significância de 5%? Justifique.
Sexo e serviços de atendimento, apresentam valor de p de 0,08 e 0,12, respectivamente sendo maiores do que o nível de significância de 0,05. Dessa forma, ambos não possuem diferença estatisticamente significativa, podendo considerar características homogêneas, pois se mantem a hipótese nula. Porém, a idade apresenta valor de p menor do que 0,05, dessa forma se rejeita a hipótese nula e se tem diferença significativa, sendo uma característica não homogênea.
b) Com base nos dados de acompanhamento da coorte representados na tabela abaixo, responda às seguintes questões:
	Exposição
(Uso de esquema com dolutegravir)
	Doença (distúrbios neurovasculares)
	Total
	
	Sim
	Não
	
	Sim
	10
	190
	200
	Não
	6
	294
	300
b.1) Qual a medida de frequência que deveria ser calculada neste estudo? Calcule esta medida para cada grupo (Tabela 2)
Incidência de distúrbios neurovasculares em PVHIV em uso de esquema com dolutegravir.
I = 10/200 = 0,05 
I = 6/300 = 0,02 
b.2) Calcule a medida de associação apropriada e interprete seu resultado. 
RR = (10/200) / (6/300)
RR = 2,5
PVHIV em uso de TARV com dolutegravir têm 2,5 vezes mais risco de desenvolver distúrbios neurovasculares que PVHIV em uso de TARV com outros antirretrovirais.
b.3)Calcule o Excesso do Risco Relativo (ERR). Explique o seu significado. (Demonstre os cálculos).
ERR= RR – 1
ERR= (2,5-1)*100= 150%
O uso de dolutegravir em TARV por PVHIV aumenta em 150% o risco de desenvolver distúrbios neurovasculares.
b.4)Calcule o número necessário para causar dano (NNH). Explique o seu significado. (Demonstre os cálculos).	Comment by INFO: Para calcular o NNH, existe uma fórmula 2. Então, seja rt a proporção de danos ocorridos no grupo tratado e rc a proporção de danos ocorridos no grupo controle.
ERA= a/(a+b) – c(c+d)
ERA= (10/200)-(6/300)=0,03
NNH=1/ERA
NNH = 1/0,03
NNH= 33,3
Para cada 33,3 pessoas tratadas com dolutegravir para que 1 desenvolva distúrbios neurovasculares.
Exercício 8 - A metanálise abaixo avaliou a incidência de relapso de sintomas psicóticos com o uso de clozapina comparado a demais antipsicóticos típicos para o tratamento da esquizofrenia. O relapso dos sintomas é considerado uma falha terapêutica, e, portanto, um desfecho negativo.
Considerando os resultados da metanálise de curto prazo (“short term”), faça o que se pede :
a) Considere o estudo de Chiu 1976 (marcado com seta na metanálise) com os seguintes resultados:
	Grupo
	Com relapso dos sintomas
	Sem relapso dos sintomas
	Total
	Clozapina
	5
	28
	33
	Outro antipsicótico
	16
	15
	31
Calcule e interprete o valor do RR para este estudo:
RR = (5/33)/(16/31)=0,293
O uso de clozapina apresenta um risco de relapso dos sintomas 0,2935x menor que com outros antipsicóticos. A clozapina é um fator de proteção quando comparado aos outros antipsicóticos.
b) Elabore uma tabela 2x2 semelhante para o estudo de Fischer-C 1974:
	Grupo
	Com relapso dos sintomas
	Sem relapso dos sintomas
	Total
	Clozapina
	4
	106
	110
	Outro antipsicótico
	6
	107
	113
Calcule e interprete o valor do RR para este estudo:
RR= (4/110)/(6/113)
RR= 0,684
O uso de clozapina leva a um risco de relapso dos sistemas 0,6849x menor que com outros antipsicóticos. Entretanto, o intervalo de confiança passa pelo valor nulo, demonstrando que, na verdade, não há associação estatisticamentesignificativa para este estudo.
c) De acordo com o resultado final da metanálise de curto prazo (“short term”), há diferença estatística entre o tratamento com a clozapina e os antipsicóticos típicos? Justifique.
Sim, existe diferença significativa. É possível avaliar pelo diamante que se encontra para lado esquerdo do gráfico (favorece clozapina), não passando pela linha do efeito nulo, representando uma diferença significativa, que pode nesse caso ser interpretado como que com uso de clozapina comparado a demais antipsicóticos típicos para o tratamento da esquizofrenia é um fator protetivo para o relapso de sintomas psicóticos. Além disso, é observado que o valor de p para o estudo é inferior a 0,05, tendo assim um diferença estatisticamente significativa entre os grupos. Sobre a heterogeneidade, possível observar que existe homogeneidade entre os grupo, devido ao valor de p é maior que 0,05 indicando, o que se comprova pelo valor de I2 (14%) que indica baixa magnitude de heterogeneidade.
Exercício 9 - Sobre Revisão Sistemática, considere as afirmativas abaixo e assinale a alternativa correta :
I – A partir de uma pergunta científica, são definidos critérios de elegibilidade (inclusão e exclusão) para a seleção de estudos para uma Revisão Sistemática.
II – Após a construção das estratégias de busca para cada base de dados, os estudos são selecionados de acordo com a ordem: seleção por títulos, seleção de resumos e seleção por leitura completa.
III – A seleção do estudo pode ser feita por apenas um revisor.
IV – A metanálise é uma técnica estatística que permite combinar os resultados de estudos com características semelhantes.
V – Na escala de níveis de evidência científica, considera-se que a Revisão Sistemática se situa acima dos estudos transversais e abaixo dos estudos observacionais.
a) Apenas I, II e III estão corretas.
b) Apenas I, II e IV estão corretas.
c) Apenas I, III e IV estão corretas.
d) Apenas I, III e V estão corretas.
Exercício 10 - A definição a priori de um protocolo de revisão sistemática tem grande importância para a condução de uma pesquisa transparente e com adequado rigor metodológico. Além disso, permite que o problema em estudo seja divulgado evitando que outros estudos possam ser realizados simultaneamente com o mesmo tema. Considerando que você irá realizar uma revisão sistemática da literatura sobre a eficácia e segurança de Ticagrelor para o tratamento da Síndrome Coronariana Aguda em pacientes com mais de 60 anos, determine qual será a sua a sua questão de pesquisa e preencha os campos relacionados ao acrônimo PICO.
 (Obs. As opções terapêuticas atualmente disponíveis no SUS, pelo PCDT de Síndrome Coronariana Aguda são os medicamentos ácido acetilsalicílico e clopidogrel). Os desfechos de eficácia são o número de acidente vascular isquêmico evitado e mortalidade cardiovascular. Os desfechos de segurança são o número de acidente vascular hemorrágico ocorrido e a ocorrência de sangramento maior.
Questão de Pesquisa: O Ticagrelor é seguro e eficaz para pacientes com mais de 60 anos que tem Síndrome Coronariana Aguda comparado ao tratamento usual (ácido acetilsalicílico e clopidogrel)
População: Pacientes com Síndrome Coronariana Aguda em pacientes que tem mais de 60 anos
Intervenção: Uso do Ticagrelor
Comparadores: Medicamentos usais para tratamento de Síndrome Coronariana Aguda (ácido acetilsalicílico e clopidogrel)
Outcome/ Desfecho: Eficácia = número de acidente vascular isquêmico evitado e mortalidade cardiovascular
Segurança = número de acidente vascular hemorrágico ocorrido e a ocorrência de sangramento maior.