Tumores Cerebrais: Oligodendrogliomas, Astrocitomas e Glioblastomas

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INTRODUÇÃO
É um tumor com origem de células gliais,
que são as células que protegem, nutrem e
dão suporte aos neurônios.
● Podem acometer: encéfalo, medula
espinhal ou junto a nervos periféricos.
● Aproximadamente 30% de todos os
tumores do SNC;
● 80% dos tumores malignos iniciados
no cérebro;
● Células da glia incluem microglia e
macroglia (oligodendrócitos, astrócitos,
células de Schwann, células
ependimárias).
Oligodendrogliomas
Histologicamente: núcleo redondo e
homogêneo com halo claro perinuclear.
Em geral: tumores macios, cinzentos ou
rosados, que frequentemente comprimem
parte do cérebro.
OBS: os oligodendrogliomas crescem na
camada cortical → vão para substância
branca. Já os astrocitomas fazem o inverso.
Os estudos imunoistoquímicos são
necessários para diferenciar
oligodendroglioma de um astrocitoma. Isso
porque algumas neoplasias “marcam”
carboidratos, alterações genéticas expostas
no núcleo e etc. Para diagnóstico: exame de
imagem (só indica que há um tumor glial) →
histopatológico → biologia molecular.
É comum nas amostras serem encontrados
depósitos minerais (calcificações), áreas de
hemorragia e/ou cistos.
Os oligodendrogliomas clássicos
costumam ter deleção do braço p do
cromossomo 1 em 83% dos casos; deleção
do braço q do cromossomo 19 em 72% dos
casos; as duas deleções juntas em 69% dos
casos.
● Deleção: troca de braço curto e
braço longo de cromossomos ⇒
resulta em 2 cromossomos normais e
2 misturados. Dos 4, um se perde,
que é formado pela metade “p”
cromossomo 1 e pela metade “q”do
cromossomo 19 = 1p19q.⇒ é um bom
prognóstico, é melhor de tratar!!!!
Sintomatologia:
● Primeiro sintoma de 50 a 80% das
vezes: atividade convulsiva;
● Com o crescimento do
oligodendroglioma (aumento da
pressão intracraniana): dores de
cabeça e náuseas;
● A depender da localização: déficit
neurológico focal como perda visual,
fraqueza motora ou declínio
cognitivo.
● Ocasionalmente, pode causar
isquemia e hemorragia intracranial.
Epidemiologia:
● Duas vezes mais comuns em homens;
● Mais comuns em jovens e adultos de
meia idade, mas tem média de
diagnóstico aos 40-50 anos;
● Entre 5 e 19% dos tumores
intracranianos no mundo;
● Sobrevivência é em média de 4 a 10
anos quando é um tumor de baixo
grau e 3 a 4 anos quando é de alto
grau.
Tratamento:
● Se indolores, pode ser acompanhado
sem precisar de neurocirurgia,
quimioterapia e radioterapia;
● Tratamento é sintomático:
anticonvulsivantes para convulsões e
esteróides para o inchaço cerebral;
● Regime mais utilizado para
oligodendrogliomas de alto grau:
quimioterapia com procarbazina,
CCNU e vincristina (PCV). Porém, tal
esquema tem sido substituido pela
Temozolomida devido aos efeitos
adversos.
É observado: processo de vascularização,
halo branco.
Astrocitoma
Tumores do SNC originado de um astrócito,
célula em forma de estrela que sustenta e
nutre os neurônios.
● Crescem preferencialmente na
substância branca para depois
invadir a região cortical.
● Tipo de glioma mais comum!!!
● Podem ser benignos ou malignos;
● Menor grau ⇒ mais tempo de
sobrevida! >10 anos (Grau I); < 1 ano
(Grau IV);
● Afetam 5 em cada 100.000 pessoas.
Graduação da OMS:
● GRAU I: Baixo grau, não malignos,
bom prognóstico após excisão
cirúrgica. Reservado para variantes
histológicas especiais do astrocitoma
que acontecem principalmente na
infância. INCLUEM: astrocitoma
pilocítico juvenil, astrocitoma
subependimário de células gigantes
e xantoastrocitoma pleomorfo.
● GRAU II: relativamente de baixo grau,
mas às vezes recorrem como de alto
grau. Podem ser malignos ou
benignos.
● GRAU III: são malignos!
frequentemente recorrem como de
alto grau! outro nome: astrocitoma
anaplásico.
● Grau IV: alta taxa de mitose. Muito
agressivos e malignos. Outro nome:
glioblastoma.
Graduação de Kernohan (progressão para
astrocitoma maligno):
● GRAU I: astrocitoma benigno;
● GRAU II: astrocitoma de baixo grau;
● GRAU III: astrocitoma anaplásico;
● GRAU IV: glioblastoma.
Glioblastoma multiforme (GBM)
Também pode ser chamado de
glioblastoma e astrocitoma grau IV.
● Tipo mais comum e agressivo de
tumor maligno cerebral;
● Representam 15% dos tumores
cerebrais, podendo ter origem a partir
de células da glia normais ou de um
astrocitoma de baixo grau já existente.
● Mais comum em pacientes de idade
avançada;
Epidemiologia:
● 3.000 a 100.000 pessoas desenvolvem
a doença anualmente;
● Manifesta sobretudo em maiores de
60 anos;
● Principalmente em homens;
● Mais frequente entre os 35 a 70 anos,
mas não é incomum em outras idades;
Sintomatologia:
● Sinais e sintomas inespecíficos;
● Mas podem incluir: cefaléia,
alterações de personalidade, náuseas
e sintomas parecidos ao de um AVC;
● Agravamento rápido, pode evoluir
para inconsciência;
Diagnóstico:
● TC
● Ressonância magnética
● Biópsia da lesão
Tratamento:
● não existe forma de prevenção!
● Ressecção cirúrgica do tumor ou
parte dele + quimioterapia +
radioterapia.
● Agente mais utilizado na terapia
adjuvante: temozolomida;
● Para ajudar no edema e alívio de
sintomas: doses elevadas de
esteróides;
● Estudos recentes: resultado promissor
com imunoterapia.
Prognóstico: tempo de sobrevida após
diagnóstico: 12 a 15 meses (3 a 5% dos
pacientes sobrevivem mais de cinco anos).
Sem tratamento: sobrevida de 3 meses;
Lesões com realce em anel.
Patogênese:
● Glioblastoma é um tipo de
astrocitoma e seu grau de
malignidade é o mais avançado
(grau Iv), é extremamente agressivo;
● Tem rápido crescimento ⇒ mesmo
após operação, ele volta ao tamanho
inicial em 30 dias;
● Há infiltrações de células tumorais
isoladas no tecido cerebral
aparentemente normal a 7 cm de
profundidade além da periferia da
lesão.
São sugestivos de glioblastoma:
● Camada 1: diagnóstico integrado
(incorporando todas as informações
baseadas em tecido);
● Camada 2: classificação histológica;
● Camada 3: alterações naturais
(refletindo a história natural);
● Camada 4: formação molecular.
GRADUAÇÃO TUMORAL
Consenso de 2007 (apenas histológico),
depois 2016 (com marcadores) e depois 2020
(importância do perfil genético). Em síntese:
alterações genéticas mudam o prognóstico
dos tumores e alterações moleculares
sobrepõem a graduação histológica,
mesmo estando no mesmo grau histológico.
Hipótese: paciente com tumor, foi feita
ressecção cirúrgica: há um glioma difuso -
com mutação no IDH. Classificação desse
glioma:
★ Teve codelação do IDH?
oligodendroglioma;
★ Teve mutação do IDH, mas sem
codelação? astrocitoma;
★ IDH é selvagem/natural/sem
mutação: glioblastoma.
Codelação 1p19q = mantém bom prognóstico;
Mutação 1DH1/2 = diminui prognóstico
Sem mutação no IDH1/2 = diminui
prognóstico.
GLIOMA INFILTRATIVO
➔ ATRX: negativo nas células
neoplásicas (com perda do ATRX);
➔ IDH1 R13H: positivo;
➔ p53: negativo;
➔ Ki67: 2%.
Isso significa que é um astrocitoma.
OBS: ATRX positivo (oligodendroglioma).
É um astrocitoma: substância branca. Área
bem expansiva.
Corte e coração: células com núcleos
alterados (observar lado esquerdo inferior).
Há células com núcleo com halo
esbranquiçado, e células que não. Ou seja,
você pode ter um glioma difuso.
Oligodendroglioma com vasos ramificados.
Oligodendroglioma com halo esbranquiçado.
Inmunohistoquímica: positiva para IDH-1
R132H
ATRX em oligodendroglioma - sem perda
ATRX em astrocitoma - com perda (células
normais também podem corar para ATRX,
mas as células nessa imagem, com núcleo
grande, alterados, não está corada.
P53 - positivo no Astrocitoma
KI 67 alto índice de proliferação celular
Casos clínicos
➔ IDH1: positivo;
➔ Ki67: índice de proliferação celular de
5% (hot spots);
➔ Conclusão: astrocitoma difuso (OMS
grau II);
Cursor vermelho: processo neoplásico.
Casos clínicos
➔ IDH1 R132H: positivo;
➔ ATRX: negativo nas células
neoplásicas (com perda do ATRX);
➔ p53 (clone DO7): positivo em cerca de
60% das células neoplásicas
➔ Ki67.
➔ Conclusão: astrocitoma com mutação
do IDH1 R132H (Grau II);
asos clínicos
➔ IDH1 R132H: positivo nas células
neoplásicas;
➔ ATRX: positivo (sem perdado ATRX)
em várias celulas neoplásicas;
➔ p53 (clone DO7): positivo em várias
células neoplásicas;
➔ Ki67: índice de proliferação celular de
5%;
➔ Conclusão: Oligodendroglioma (OMS
grau II).;
NOVA FORMA DE CLASSIFICAR OS GLIOMAS
Objetivo: pacientes receber diagnóstico a
partir do nível de metilação do DNA.
Passam por um filtro ⇒ forma-se 6 grupos
em que cada um tem uma perspectiva de
vida ⇒ apenas um grupo mistura
prognósticos melhores e piores (nesses
pacientes são separados pela forma
tradicional) ⇒ a histopatologia diferencia os
tumores de baixo grau e os de grau IV (os
glioblastomas).
Essa divisão dos gliomas pela metilação
consegue também separar outras
características moleculares. Exemplo:
➔ 4 subtipos não tem mutação do gene
IDH: isso significa que são IDH
selvagem → são os pacientes com mais
idade e menor perspectiva de vida
após o diagnóstico.
➔ 3 subtipos com gene IDH1 mutado:
tumores em pessoas mais jovens e
com maior sobrevida.
Individualmente:
- Primeiro subtipo tem melhor cenário
(IDH mutante e tem codelação de
cromossomo 1p19q - CODEL) →
oligodendroglioma;
- Segundo subtipo chamado de
G-COMP-high e terceiro subtipo
chamado de G-CIMP-low → são
astrocitomas (gliomas com metilação
alta ou baixa ilhas de CPG); falam que
o high pode progredir para o low.
- O quarto subtipo parece
biologicamente com os astrocitomas
pilocíticos, que são os cânceres de
grau I mais comuns em crianças. São
chamados de PA-like ⇒ pacientes
sobrevivem por mais tempo do que o
esperado para os que têm tumor IDH
selvagem.
- 5 subtipo é o LGm6-CBM, é formado
de glioblastomas com prognóstico
melhor que o previsto para
histopatologia;
- Os dois últimos subtipos são os mais
graves ⇒ Classic-like e
mesenchymal-like (são os mais
resistentes ao tratamento) → juntos são
45% dos gliomas. Essas pessoas
possuem um tempo de vida baixo.