P1- quimioterapia antimicrobiana

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Microbiologia Lorena Araújo- 106 
 
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Antibiose: processo natural de seleção pelo qual um ser vivo 
destrói um outro para assegurar sua sobrevivência; 
- Resistência e produção dos antibióticos sempre esteve 
relacionada 
- Os seres que produzem esses antibióticos são 
naturalmente resistentes àquele medicamento; 
- Fármacos naturais: são aqueles que foram copiados da 
natureza, produzidos em laboratório sem alteração da sua 
forma natural. 
• São chamados de antibióticos. 
- Fármacos semissintéticos: são aquelas que sofreram 
alterações na sua forma natural, por exemplo, para 
aumentar o espectro de ação. 
 Fármacos sintéticos: aqueles produzidos totalmente de 
forma sintética, em laboratório 
- Quando usamos o termo antimicrobiano (ao invés de 
antibiótico), englobamos os naturais os semissintéticos e os 
sintéticos 
 
Quanto a ação: 
 Bacteriostático: inibe a multiplicação bacteriana para que o 
sistema imune possa agir sem provocar morte celular, inibe 
o crescimento. 
Exemplos: Chloramphenicol, Erythromycin, Clindamycin, 
Sulfonamides, Trimethoprim e Tetracyclines 
 
Bactericida: promovem a morte da célula bacteriana por 
meio da ligação irreversível a seus componentes 
 Bacteriolítico tem relação com o bactericida, porém mata a 
célula por meio da lise celular. 
Exemplos: Aminoglycosides, Beta-lactams, Vancomycin, 
Quinolones, Rifampin e Metronidazol 
 
Concentração Inibitória Mínima (CIM) 
 -Mínima concentração necessária de determinado 
antimicrobiano capaz de inibir a população bacteriana, 
fazendo com que ele consiga executar sua ação de 
bacteriostático ou bactericida. 
- A quantidade mínima que garante o efeito satisfatório do 
fármaco 
- Contagem de célula através das células integras e viáveis 
 
Vermelha: célula integra (morta, mas sem sofrer lise) 
Verde: célula viável 
- Por isso é importante tomar remédio nos intervalos 
corretos, quando há remoção do antimicrobiano (se deixar 
de tomar por longo intervalo de tempo) elas começam a se 
multiplicar novamente 
- Bacteriostático: teremos um platô (estabilidade) do 
número total de bactérias assim que ele é inserido 
- Bactericidas: a contagem total de células fica constante e 
a de células viáveis reduz, pois elas morrem e continuam 
com sua estrutura íntegra. 
-Bacteriolíticos: as duas curvas irão reduzir, pois além de as 
bactérias morrerem, elas também sofrem lise da sua 
estrutura (perdem sua estrutura) 
 
 
 Quanto ao espectro 
- Relacionado ao escopo de microrganismos que são 
suscetíveis a ação da droga 
• Estreito atuam sobre bactérias gram + ou gram -. 
Atuam apenas sobre um grupo 
o Ex.: Penicilina G agindo sobre Gram 
positivos (apenas) – penicilina atua em parede 
celular; 
• Amplo – atuam tanto sobre as gram+ quanto 
sobre as gram-. Ex.: tetraciclinas agindo sobre 
Gram-positivos e negativos 
• Melhor utilizar o estreito, porque o amplo vai 
afetar vários outros micro-organismos 
desnecessariamente, provocando resistência 
bacteriana. 
• Estes termos não se referem a potência ou 
eficácia do fármaco, apenas ao grupo que atua. 
 
Características desejáveis de um antimicrobiano 
Toxidade seletiva – substância que tem preferência pela 
estrutura do patógeno do que da célula humana, possuindo 
menor efeito possível ao organismo humano, tendo como 
intenção matar o patógeno. 
Preferencialmente bactericida - depende do organismo que 
causa a infecção, pois ele irá matar a célula e pode ser que 
libere toxinas ao sofrer lise, sendo melhor não usar 
bacteriolítico. 
Baixos níveis de resistência – para saber é pela tentativa e 
erro (saber se vai ser eficaz) e por amostras hospitalares que 
tem a bactéria e o perfil de resistência. O que mais dá certo; 
Antialérgico – necessário que não cause nenhum efeito 
alérgico no paciente. 
Solubilidade em água e fluidos orgânicos – relacionada com 
a capacidade do princípio ativo chegar nos tecidos e sítios 
ativos (capacidade de penetração no interior do organismo) 
Estabilidade – relacionada principalmente no processo 
fármaco para a molécula se mantenha estável no organismo. 
 
 Critérios clínicos, epidemiológicos e microbiológicos 
• Sítio da Infecção – cada um para determinada 
infecção 
• Características do microrganismo: tratamento 
antimicrobiano baseado em resultado de cultura 
e antibiograma; 
• Custo e Disponibilidade; 
• Avaliar função renal e hepática 
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• Função renal comprometida causa acúmulo de 
fármacos que possuem metabolismo renal e 
geram uma ação tóxica 
o Ex.: penicilinas, tetraciclinas, vancomicina, 
ciprofloxacina e teicoplanina 
• Função hepática comprometida causa o acúmulo 
de fármacos que possuem metabolismo hepático. 
o Ex.: Metronidazol e rifampicina 
 
 
1) Inibição da duplicação cromossômica ou da transcrição 
– síntese de ácidos nucleico. 
• Não vai conseguir se reproduzir, inibir síntese 
proteica 
• São as quinolonas e os nitroimidazólicos 
• Fluoroquinolonas – são inibidores da DNA 
topoisomerase II (girase) e da topoisomerase IV, as 
quais estão relacionadas com a desnovelamento da 
molécula de DNA no processo de replicação 
o Para muitas bactérias gram-positivas, a 
topoisomerase IV é a atividade principal 
inibida pelas quinolonas. 
o Em contraste, para muitas bactérias gram-
negativas (E. coli), o principal alvo das 
quinolonas é a DNA-girase 
• Nitroimidazóis – inibem seletivamente várias 
oxidases sendo eficaz no tratamento das infecções 
por anaeróbios. Ex.: Metronidazol 
• Nitrofuranos – furazolidona, nitrofurazona, 
furaltadona, nitrofurantoína e nifursol são 
substâncias de amplo espectro que são utilizadas 
como promotores de crescimento de animais. 
o Uso de sub-doses de antimicrobianos para 
que o animal não fique doente e possa 
crescer mais rápido para abate, o que é 
algo ruim pelo desenvolvimento da 
resistência ao antimicrobiano usado. 
• Rifampicina – age ligando-se e inibindo a RNA 
polimerase DNA dependente das células 
procarióticas, não formando o RNAm. 
2- Inibição da atuação de enzimas que produzem 
substâncias essenciais ao metabolismo 
• Inibição na síntese das purinas (adenina e guanina) e 
ácido fólico 
• Análogo de fator de crescimento (sulfa) e análogos 
estruturais de metabólitos essenciais 
• Bacteriostática – a sulfa, por competição, se liga ao sítio 
ativo da bactéria no lugar do PABA (ácido para-
aminobenzóico), inibindo a sua incorporação na síntese 
de ácido dihidrofólico (necessário para síntese das 
purinas – G e A). Sulfa age como bacteristática. 
o A sulfa se liga no lugar da PABA, serve para que 
não produza ácido fólico nem purinas 
• As sulfonamidas também apresentam efeito sinérgico 
em associação ao trimetropim – agem juntos inibindo os 
precursores do ácido fólico, imprescindíveis para a 
formação das purinas. 
o Algumas bactérias podem apresentar 
resistência à sulfa, por isso, acabam fazendo 
essa via alternativa no lugar do processo 
abaixo. 
o A sulfonamida bloqueia a entrada do PABA por 
competição análoga, não se formando o 
componente intermediário Ácido 
diidropteroato. 
o Posteriormente, teremos o bloqueio pelo 
trimetoprim, impedindo a formação do Ácido 
tetrahidrofólico (precursor do ácido fólico). 
o Por esse motivo, geralmente associamos o 
trimetropim com a sulfonamida para melhor 
eficácia. 
o Para que o ácido fólico se forme, o PABA 
precisa se ligar à enzima. 
 
3- Danos a membrana plasmática 
- Bactericida – também bacteriolítico (ruptura e perda da 
manutenção da célula) 
- Alta toxicidade (nefrotóxicos e neurotóxicos) por lesar as 
membranas do hospedeiro e da bactéria; 
- Baixa seletividade, por isso o que nos faz escolhê-los como 
opção terapêutica é uma cultura positiva de que possui esse 
tipo de bactéria, sendo as Polimixinas a última opção 
terapêutica 
- Gram negativas multirresistentes – são resistentes a todos 
os tipos de beta-lactâmicos, às quinolonas 
-Uso tópico, geralmente em dermatites, pois assim seu 
efeito fica localizadoe o efeito colateral fica restrito àquela 
área 
-Normalmente, seu uso sistêmico é realizado em ambiente 
hospitalar, devido à necessidade de controlar os efeitos 
colaterais tóxicos 
- As Polimixinas, que atuam em membranas celulares, são 
polipeptídeos cíclicos + cadeia de ácidos graxos 
• Os ác. graxos vão se ligar aos fosfolipídeos de 
membrana, e com a entrada deles, ocorre 
desequilíbrio eletrolítico levando à desestabilização 
e a perda da integridade da membrana, com isso a 
célula morre. 
4- Inibição da síntese proteica 
-Proteínas são vitais para o funcionamento celular; 
• Atuação tanto sobre ribossomos quanto inibindo a 
transcrição do DNA em RNAm; 
• Explora diferenças estruturais entre as células 
eucariotas e procariotas; 
• Ex. Tetraciclinas, Cloranfenicol (amplo espectro); 
• Aminoglicosídeos: principalmente Gram- ; 
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• Macrolídeos, Lincosamidas e Estreptograminas(MLS): 
Gram+ e Micoplasma; 
 
5- Inibição da síntese da parede celular 
 
Beta- lactâmicos: tem amplo aspecto, suas diferenças estão 
nos radicais. 
- Parede celular é formado por NAM e NAG (ligadas por 
ligação beta 1-4) 
- É um dos principais alvos do antimicrobianos 
- Atuam sobre gram+ e gram-. 
O mecanismo de ação: 
• Inibição das transpeptidades (proteínas ligantes 
de penicilina PBPs) - elas fazem ponte cruzada. 
Inibindo não vai haver formação das pontes 
cruzadas, vai produzir uma parede celular 
defeituosa. 
 
• Além disso vão liberar autolisinas(enzimas) que 
vão terminar de destruir a parede já fragilizada 
 
 
Desafios na escolha do antimicrobiano ideal 
• Muitos fármacos não são úteis e não funcionam, pois, as 
bactérias vão possuir informações genéticas que vão 
promover alterações em seus componentes, impedindo 
que haja reconhecimento entre fármaco e estrutura 
bacteriana. 
• Quando se tem um processo infeccioso causado por 
bactérias multirresistentes e não se sabe disso, dá-se 
antibiótico empírico que não ajuda em nada, deixando 
a bactéria livre para se multiplicar ainda mais e agravar 
o quadro. Antibiótico não consegue inibir aquela 
bactéria. 
Passiva/Natural/Intrínseca 
- Não possuem função de resistência aos antimicrobianos, 
porém, devido a sua composição acabam fornecendo essa 
resistência às bactérias 
• Não é diretamente relacionada com a resistência, ou 
seja, não foi o antimicrobiano que deu origem 
• Evasão – endósporos; 
o Esporos bacterianos (bacillus e clostridium), 
cuja função é esporular quando as condições 
ambientais não estão favoráveis (pouca luz, 
deficiência de nutrientes ou água, etc) 
o Quando o esporo é formado, liberado no 
ambiente e a bactéria fica metabolicamente 
inativa, o esporo acaba sendo resistente a 
antimicrobianos. O esporo se ativa quando a 
bactéria está em condições desfavoráveis 
• Membrana externa de Gram negativas – bactérias que 
são naturalmente resistentes a antimicrobianos devido 
a sua membrana externa que seleciona quem entra na 
célula. 
• Formação de granulomas/abscessos – tecidos que estão 
contendo a infecção acabam inibindo a ação de 
antimicrobianos que não conseguem ultrapassar a 
estrutura do granuloma ou abscesso, favorecendo que 
o microrganismo fique ali dentro se multiplicando. 
Prejudica a difusão do antimicrobioano, o granuloma 
protege a bactéria. 
• Formação de Biofilme – estrutura que pode ser 
produzida sobre superfícies bióticas (vivas) e abióticas 
(não vivos). Permite que a bactéria se torna resistência 
por causa dessa estrutura 
o Ocorre em pacientes hospitalizados por muito 
tempo. Ocorre também em materiais que 
passam tempo com o paciente, como cateter e 
tubo orotraqueal 
o As bactérias que formam esse biofilme, 
aderem à superfície e sintetizam uma matriz 
extracelular (um polissacarídeo). 
o Essa matriz dificulta a perfusão do 
antimicrobiano 
o Quando o ambiente passa a ficar restrito em 
nutrientes para os microrganismos, eles 
começam o processo de dispersão, o biofilme é 
rompido e as bactérias vão procurar uma nova 
superfície para viver 
Adquirida 
- Fruto do uso de antimicrobianos, sendo diretamente 
relacionada com o material genético que contém aquela 
informação cujo produto está intimamente ligado com a 
resistência. 
- Cromossômica ou extracromossômica 
• A cromossômica fica mais restrita às mutações que 
ocorrem ao acaso, porém isso é mais raro 
• A extra cromossômica é relacionada à aquisição do 
material genético de plasmídeos por meio da 
conjugação (plasmídeo F). 
o Esse plasmídeo pode carregar informações 
simples ou múltiplas de resistência, como o 
plasmídeo R100 que possui 6 genes de 
resistência 
o Apenas algumas estirpes (bactérias que se 
conjugam) 
Atua de 3 formas 
• 1- Destruição direta ou modificação do composto; 
• 2- Prevenção da interação do fármaco com o alvo; 
• 3- Efluxo do antimicrobiano para fora da célula 
 
Mecanismos de Resistência Bacteriana 
Alteração de permeabilidade – quando a bactéria possui 
informação genética que modifica a permeabilidade, o 
antimicrobiano não consegue entrar na célula e chegar ao 
citoplasma 
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Mecanismo enzimático – o antimicrobiano consegue entrar 
na célula e chegar ao citoplasma para se ligar ao seu alvo, 
mas antes dele fazer essa ligação, a bactéria produz enzimas 
que inativam o antimicrobiano. 
• Ela produz essas enzimas por meio da sua 
informação genética. 
 Bomba de Efluxo – uma proteína que está relacionada com 
o bombeamento de antimicrobianos para fora da célula por 
meio de um processo que demanda um gasto energético. Ele 
consegue entrar, mas nunca está numa concentração ideal, 
porque é expulso pela bomba. 
Alteração do sítio de ação – a bactéria possui informação 
genética para modificar o sítio de ação, ou seja, produz uma 
proteína alterada, e com isso não haverá o reconhecimento 
dele com o antimicrobiano. Antimicrobiano não consegue 
reconhecer a estrutura nem se ligar (modelo chave-
fechadura) 
 
Resistência bacteriana: questão de interesse mundial 
• Aumenta o risco potencial de óbito ou sequelas 
• Alto custo para o desenvolvimento de novas 
opções terapêuticas, além do alto custo com 
hospitalização 
• As superbactérias são uma ameaça invisível e real, 
causado pelo uso indiscriminado de 
antimicrobianos. 
• Irreversibilidade (?) – estudos indicam que 
devemos ficar em torno de 15 anos sem utilizar uma 
base para que as bactérias entendam que aquela 
informação de resistência não é mais útil, e parar 
de produzi-la. 
 
De onde surgem as superbactérias? 
• Processo de seleção positiva de antimicrobianos em 
Medicina Humana e Veterinária 
• Adição em rações e água - contaminação de 
derivados (Carne, leite, ovos) e ambiente (resíduos 
de fármacos no ambiente) 
• Prescrição terapêutica inadequada – empirismo 
 
Alternativas para limitar a dispersão da resistência 
Pressão Seletiva Negativa 
• Adoção de medidas restritivas ao uso 
indiscriminado na agroindústria 
• Uso consciente entre médicos, veterinários, 
dentistas, comunidade 
Utilização racional – prescrição embasada no 
diagnóstico laboratorial 
Critérios na eleição de fármacos o Isolamento de 
doentes portadores de bactérias resistente e 
assepsia adequada de quem teve contato com eles 
 
Terapia antimicrobiana 
• Uso de antimicrobianos não substitui o diagnóstico 
adequado da doença 
• Devem ser considerados os diferentes nichos 
bacterianos das doenças (trato urinário, 
respiratório, gastrointestinal, etc). 
• Requisitos para um tratamento eficaz – 
compreensão da etiologia e patogênese da doença 
para o estabelecimento de uma terapia 
antimicrobiana direcionada e seletiva