TCC correto - Mastócitos

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CENTRO UNIVERSITÁRIO CENECISTA DE OSÓRIO – UNICNEC 
 
 
 
 
 
 
 
VALÉRIA TURMINA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Osório 
2019 
 
 
 
 
VALÉRIA TURMINA 
 
 
 
 
 
 
 
MASTÓCITOS: IDENTIFICAÇÃO, FUNÇÃO E PRECURSOR MEDULAR. 
 
 
 
 
 
Artigo apresentado ao curso de Biomedicina do 
Centro Universitário Cenecista de Osório – 
UNICNEC, como requisito para obtenção do título 
de Bacharel em Biomedicina. 
 
Orientador: Prof. MSc Matheus Guedes Duarte. 
 
 
Osório 
2019 
 
 
“O sucesso nasce do querer, da determinação e da persistência em se chegar a um 
objetivo. Mesmo não atingindo o alvo, quem busca e vence obstáculos, no mínimo 
fará coisas admiráveis’’ 
José de Alencar 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
SUMÁRIO 
1. ARTIGO COMPLETO............................................................................1 
2. ANEXO: NORMAS PARA PUBLICAÇÃO NA REVISTA DA SOCIEDADE 
BRASILEIRA DE ANÁLISES CLÍNICAS............................................. 23 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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1. ARTIGO COMPLETO 
 
Mastócitos: identificação, função e precursor medular. 
 Mast cells: identification, function and medullary precursor. 
 
Valéria Turmina¹, Matheus Guedes Duarte² 
Resumo 
A origem dos mastócitos é uma incógnita que vem sendo questionada ao longo dos 
anos, o número de pesquisas se elevam buscando desmembrar essa questão e 
demostrar caminho para provável resposta. O modelo de hematopoiese clássica 
demostra que os mastócitos são originados do mesmo percursor medular do 
basófilo, por serem células com as mesmas características granulares. Mas apesar 
de possuir características semelhantes aos basófilos, a origem dos mastócitos é 
oriunda de uma célula-tronco hematopoiética distinta. O presente estudo constituiu 
em uma revisão da literatura pesquisando os progenitores da linhagem celular, 
propondo um modelo alternativo de diferenciação dos mastócitos. Além disso, 
abordando aspectos como: sua origem, ação, classificação e suas principais funções 
em: diversos processos imunológicos, fisiológicos e patológicos. Destacam-se ainda 
o meio por qual ocorre à sua ativação, a degranulação e componentes presentes em 
seus grânulos. Descrição da participação dos mastócitos em mecanismos do 
organismo presentes em processos: alérgicos, inflamatórios e no recrutamento das 
células durante procedimento de defesa. Em controvérsia seu excesso patológico e 
ativação dos mastócitos nos órgãos e tecidos é característica de uma doença 
denominada: mastocitose sistêmica, sendo uma neoplasia hematológica. 
Palavras-chave: hematopoiese, mastócitos, precursor medular, marcador celular. 
____________________________ 
¹ Graduando em Biomedicina, Centro Universitário – UNICNEC, Osório, Rio Grande do Sul, Brasil. 
² Mestre, Biomédico, Docente, Centro Universitário – UNICNEC, Osório, Rio Grande do Sul, Brasil. 
 
Instituição: Centro Universitário Cenecista de Osório – UNICNEC. Graduação de Biomedicina. Rua 24 
de Maio, 141, Centro – Osório, RS. Contato: (51) 2161-0200, valeriaturmina0506@gmail.com 
mailto:valeriaturmina0506@gmail.com
2 
 
Abstract 
 
The origin of the mast cells is an unknown question that has been questioned over 
the years, the number of researches are raised seeking to dismember this issue and 
demonstrate the path to probable response. The classical hematopoiesis model 
demonstrates that mast cells originate from the same basal cell precursor of the 
basophil because they are cells with the same granular characteristics. But despite 
having characteristics similar to basophils, the origin of the mast cells originates from 
a distinct hematopoietic stem cell. The present study constituted a review of the 
literature investigating the progenitors of the cell line, proposing an alternative model 
of differentiation of mast cells. In addition, addressing aspects such as: its origin, 
action, classification and its main functions in: diverse immunological, physiological 
and pathological processes. It is also worth noting the means by which it occurs to its 
activation, the degranulation and components present in its granules. Description of 
the participation of mast cells in mechanisms of the organism present in processes: 
allergic, inflammatory and in the recruitment of cells during the defense procedure. In 
controversy its pathological excess and activation of the mast cells in the organs and 
tissues is characteristic of a disease denominated: systemic mastocytosis, being a 
haematological neoplasia. 
 
Keywords: hematopoiesis, mast cells, medullary precursor, cell marker. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
3 
 
INTRODUÇÃO 
As células progenitoras hematopoiéticas apresentam eficiência para 
diferenciação em todos as variedades de células sanguíneas (1,3,15), abrangendo 
mastócitos presentes nos tecidos periféricos (17,19,1). O local de origem dos 
mastócitos é a medula óssea, expressando em sua superfície uma glicoproteína 
denominada CD34+ (9). Resultados de pesquisas realizadas em camundongos 
expõe que, ao contrário do dogma atual, o CD34 é um marcador expresso pela 
linhagem hematopoiética madura: mastócitos (21). Além deste marcador CD34 estar 
relacionado com a origem dos mastócitos, é responsável também por origem dos 
eritrócitos, basófilos, monócitos, linfócitos, eosinófilos, megacariócitos e neutrófilos 
(9). 
A diferença fundamental entre ratos e humanos é a capacidade proliferativa 
dos progenitores de mastócitos (8). Por essa razão é uma área de amplo trabalho, 
pois é necessário análise de proliferação dos mastócitos no sistema humano, que 
apresenta fraco potencial de proliferação in vitro de seus progenitores ( 1, 15, 3). 
A maior parte de outras células hematopoiéticas percorre a circulação 
sanguínea basicamente em uma circunstância madura identificável (3,9). Acontece 
que na linhagem dos mastócitos isto transcorre de maneira contrária das demais 
células. Os mastócitos efetivam sua maturação e diferenciação após realizar sua 
migração para os tecidos extramedulares (26, 2,1) e quando se encontra na condição 
de células maduras, dificilmente são visualizados no sangue periférico (26). 
Os mastócitos são originados dos progenitores hematopoiéticos presentes no 
baço e na medula óssea (15,6). A diferenciação inicial dos mastócitos acontece na 
medula óssea, em seguida as células progenitoras adentram a circulação sanguínea 
(1,26), sítio em que são visualizados somente células agranulares (6,8,9). Estas células 
deslocam-se através da parede das vênulas e capilares transitando para os tecidos, 
local onde ocorre sua proliferação e a diferenciação in situ (2,3), resultando no 
amadurecimento no momento em que atingem seu tecido ou órgão alvo (1,4). É 
através do microambiente envolvido que o processo de amadurecimento, ocorre 
constituindo um fenótipo de mastócito maduro (2,26,4). É relevante destacar, que os 
fenótipos não são definidos e que alterações bidirecionais podem ocorrer, conforme 
posicionamento anatômico e da regulação exercida por citocinas atuantes no local 
4 
 
(6), apresentando influência relevante na eficiência do mastócito em reconhecer e 
responder aos diferentes estímulos por intermédio de mediadores biologicamente 
ativos (23). 
No organismo do ser humano, os mastócitos são encontrados na maior parte 
dos órgãos (26), apresentando extensa distribuição (23) possuindo características de 
serem células residentes nos tecidos (16). Estão presentes em locais como as 
superfícies epiteliais da pele (9) e nos tratos: gastrointestinal, respiratório, genito-
urinário (11), próximos a vasos linfáticos, sanguíneos e nervos periféricos (9). Em 
relação ao hospedeiro, os mastócitos formam uma população heterogênea de 
células (9), com predominância nos sítios, onde existe contato com o ambiente 
externo (11,23). Mediante circunstânciasque sejam causadoras de danos ao 
organismo, os mastócitos possuem sua atuação de forma imediata, devido sua 
localização estratégica, assim sendo intitulados como células socorristas (23,9). 
Estas células, atuantes apenas num sítio ou em diversos sítios anatômicos (9), 
possuem importante papel na imunidade inata e adaptativa (23,7), mastócitos 
apresentam vasta gama de componentes como: citocinas, proteoglicanos, 
proteases, mediadores lipídicos, que evidenciam a relevância do potencial da 
contribuição dessa célula interessante nos variados processos biológicos (9). 
A origem embrionária dos mastócitos tem sido desígnio de grande debate 
sem respostas ao longo de décadas, (3) sendo que essa célula normalmente 
encontrava-se omitida ou esquecida em modelos clássicos da hematopoiese (1). 
Com a realização de sucessivas pesquisas em animais que busca elucidar essa 
questão, é notável que o modelo da hematopoiese clássica deve ser revisado, 
propondo um novo contexto de diferenciação a fim de assegurar a compatibilidade 
entre os experimentos de culturas celulares e a transcriptômica unicelular dessa 
linhagem (3,1,2). 
MODELO CLÁSSICO DE HEMATOPOIESE 
A hematopoiese também é denominada como hemopoiese. Em adultos, o 
principal sítio de produção de células sanguíneas ou hematopoiese é a medula 
óssea (24,3). A figura 1 demonstra o modelo de hematopoiese clássica, com processo 
de diferenciação celular hematopoiética, onde as células pluripotentes são uma 
5 
 
linhagem capaz de realizar autorrenovação, originando células com projeções de 
diferenciação definidas, sendo progenitoras comuns das demais células do sangue 
(24). 
Estudos feitos por Hallgren et al (2013) (15), estabeleceram diversos passos 
intermediários no que é designado modelo clássico de hematopoese (1,23). Por 
intermédio de pesquisas da medula óssea de camundongos (23,3), foi definido que a 
evolução do mastócito provem ao longo da via mielóide (15). 
Figura 1 – Ilustração esquemática da hierarquia hematopoiética na medula óssea. A medula óssea consiste em 
célula-tronco, células pluripotentes capazes de auto-renovação, células progenitoras comprometidas (células 
progenitoras mielóides e linfoides); e células em maturação. As células em maturação se desenvolvem a partir 
de células chamadas unidades formadoras de colônias (UFCs). A célula-tronco mielóide dá origem a UFCs 
responsáveis pela regeneração de hemácias (UFCs eritróides), plaquetas (UFCs de megacariócitos), basófilos 
(UFCs de basófilos) e eosinófilos (UFCs de eosinófilos). Os monócitos e neutrófilos são derivados de uma célula 
progenitora comum comprometida (UFCs granulócito-macrófago). A célula progenitora linfoide gera a progênie 
de linfócitos B na medula óssea e a progênie de linfócitos T no timo 
(24)
. (Adaptado de Kierszenbaum AL. Histologia e biologia celular: 
uma introdução à patologia St Louis, 2002 Mosby). 
A primeira etapa na evolução mielóide é designada pela regulação negativa 
do antígeno Sca-1 (1,21). Esta célula intermediária designada como progenitor 
mielóide comum (CMP), se distingue do progenitor linfoide comum pelo fato de 
expressar IL-7R (receptor da interleucina-7) (15,3). Através do progenitor CMP pode-
se coordenar a origem do progenitor de megacariótico-eritrócitos ou a um 
subsequente passo no desenvolvimento mieloide, que promove a presença do 
progenitor de macrófagos de granulócitos (GMP) (1,3,15), que se compreende pela 
regulação positiva na expressão dos receptores de IgG de baixa afinidade, FcγRII / 
III (receptores gama Fc II/III também denominados CD32/CD16) (15). O GMP possui 
6 
 
capacidade de dar origem a neutrófilos, eosinófilos e macrófagos ou o novo 
progenitor basófilo-mastócitos (BMCP) caracterizado pela primeira vez no baço de 
camundongos C57BL(15,1,3) . 
A ORIGEM DOS MASTÓCITOS E SEUS PROGENITORES MEDULARES 
Estudos filogenéticos apresentam que os mastócitos são células primitivas 
portadoras de grânulos metacromáticos, densos em elétron no seu interior (23,4,13). 
Apesar da descrição dos mastócitos em mamíferos ter ocorrido pela primeira vez há 
mais de um século, sua origem sempre foi algo controversa (23,3). Devido às 
semelhanças fisiológicas e morfológicas, os basófilos também foram indicados como 
seus precursores (23). 
Os mastócitos humanos são procedentes de células hematopoiéticas da 
medula óssea, possuem diversos antígenos de superfície celular funcionalmente 
importantes. Esses antígenos abrangem o receptor de célula-tronco (SCFR/CD117), 
o receptor de imunoglobulina, além de componentes presentes na membrana dos 
mastócitos que estão relacionados com sua ativação (26,15). Expressam antígenos 
como: CD13+, CD34+, CD117+ e FcεRI- (receptor de alta afinidade para a região 
Fc da imunoglobulina E) (9,13,7). Pelo meio da circulação sanguínea transmigram 
para um tecido específico, onde realiza sua maturação integral. Após sofrer sua 
maturação plena (15,2), adquire uma vasta quantidade de grânulos presentes no seu 
interior (17,4), apresentando sua morfologia definitiva (13). 
A origem hematopoiética dos mastócitos adultos foi determinada pela 
pesquisa pioneira de Hallgren et al (2013) (15). Em princípio, os mastócitos obtidos de 
progenitores multipotentes são incorporados em meios de cultura específicos, para 
que ocorra sua maturação (16). Normalmente os mastócitos são obtidos da medula 
óssea ou tecido fetal, como baço, fígado e pele, extraídos de camundongos (2,3). 
Entretanto o desenvolvimento dos mastócitos maduros é um procedimento de 
extensa duração, sendo necessários a utilização de IL-3 (interleucina 3) e o fator de 
células-tronco (SCF) ou junção de coquetéis de citocinas, ao qual constantemente 
resulta em misturas duvidosas de células com maturação incompleta (16,2,15). O 
mastócito humano realiza a expressão de citocinas pleiotrópicas e fatores de 
crescimento, por exemplo as interleucinas IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, IL-
https://en.wikipedia.org/wiki/Immunoglobulin_E
7 
 
16, TNF-α (fator de necrose tumoral alfa), VEGF (fator de crescimento do endotelial 
vascular), dentre outros (13). 
Na ocasião em que a medula óssea de um rato bege (C57BL) foi 
transplantada em camundongos de espécie selvagem irradiado C57BL, nos 
camundongos receptores apareceram os mastócitos presentes de tecido com 
grânulos anormais da medula óssea provenientes do rato doador, este resultado 
propõe que os mastócitos originam-se de precursores da medula óssea (1,23). Em 
humanos a origem hematopoiética dos mastócitos também foi estimada após 
transplante de medula óssea alogênico de paciente portador de leucemia, onde os 
mastócitos isolados da medula óssea do receptor expõem o genótipo do doador, em 
198 dias após a realização do transplante (23). 
Os progenitores de mastócitos foram denominados pela primeira vez em 
1990, através de diversas pesquisas aos quais seguiram descrevendo e validando a 
existência (1) dessas células presentes na medula óssea, sangue periférico, intestino 
e cavidade peritoneal de camundongos adultos (2,1,23,). Em experimentos laboratoriais 
anteriores com camundongos, mastócitos foram imunomarcados na medula óssea 
nos seus diferenciados estágios de maturação, através da utilização de um anticorpo 
monoclonal anti-gangliosídeo característico para mastócito mAb AA4 (4,2). Outro 
anticorpo monoclonal empregado mAb BGD6 ao qual se liga exclusivamente as 
proteínas superficiais de mastócitos RBL-2H3. No emprego destes anticorpos 
monoclonais, por serem característicos para a superfície dos mastócitos, foram 
aplicados na identificação de AA4 + / BGD6 +, encontrando então progenitores 
medulares de mastócitos (2,4). 
Os mielomastócitos, são progenitores da linhagem dos mastócitos, observa-
se um aumento dessa clonagem nos indivíduos portadores de mastocitose 
sistêmica, onde é detectada a mutação D816V no c-kit, com o marcador CD25+ 
podendo ser um indicadorde doença sistêmica, sendo necessária uma investigação 
aprofundada (13). Um promastócito também foi caracterizado a partir de pesquisas 
em sangue fetal de camundongo, sendo FcεRI- e c-kit+, contendo grânulos 
metacromáticos, indicando ser uma célula mais diferenciada (2,7). Por esse motivo é 
necessária a proposta de um modelo atualizado sobre o processo hierárquico de 
diferenciação dos progenitores hematopoiéticos imaturos (7). 
8 
 
 LOCALIZAÇÃO, CARACTERIZAÇÃO MORFOLÓGICA DOS MASTÓCITOS, E 
CLASSIFICAÇÃO 
Os mastócitos são praticamente localizados em todos os tecidos, mas 
possuem aumento significativo em órgãos que fazem conexão com o ambiente (11,15), 
ou seja, nos tratos respiratório, gastrointestinal e geniturinário; na pele, envoltos das 
terminações nervosas, sistema nervoso central e adjacente em vasos sanguíneos e 
linfáticos (11,23,9). Os locais de posicionamento dos mastócitos possui uma ligação 
com a imediação de antígenos ambientais, parasitas e demais patógenos que 
entram em contato com as superfícies mucosas e a pele (9). 
A histologia descreve os mastócitos normais com as seguintes características 
morfológicas: núcleo grande ovalado ou arredondado e citoplasma com intensa 
granulação, sendo grânulos eletrodensos, apresentando um ou dois nucléolos e 
microvilosidade presente na membrana plasmática (13,17,4). No entanto, os 
mastócitos maduros manifestam uma elevação de grânulos, aos quais se 
apresentam mais densamente corados que seus progenitores (22). Pesquisas em 
camundongos ressaltam as características celulares similares as já descritas 
anteriormente, apenas complementam com a inclusão da presença de complexo de 
Golgi (2). Uma característica importante é que mastócitos de tecidos são de 
existência longa e, mesmo após ocorrer sua degranulação, estas células se re-
granulam e sobrevivem (3). 
Modificações no fenótipo podem ocorrer no decurso dos estágios da 
existência dos mastócitos (23,2). Subconjuntos distintos dos mastócitos maduros 
foram retratados com base na caracterização estrutural, funcional e bioquímica, 
juntamente com sua localização (23). Conforme estudo de Maaninka et al (2013) foi 
proposto que os mastócitos humanos são classificados conforme o conteúdo de 
proteases , classificados em quatro subtipos: 1) mastócitos MCT – mastócitos de 
mucosa positivos apenas para triptase; 2) mastócitos MCTC - mastócitos de tecido 
conectivo contem mais heparina, respondem a neuropeptídios (9,23) e são positivos 
para quimase e triptase. Ambos subconjuntos possuem transcritos de 
carboxipeptidase A e expressam receptor FcεRI (8,7,11,9); 3) mastócitos MCc que são 
quimase positivos e triptase negativos; 4) mastócitos MC3c que são triptase 
positivos, CPA3 (carboxipeptidase A3) positivos e quimase negativos. Todas os 
9 
 
quatro fenótipos foram estimulados na presença de KITLG (fator de crescimento 
ligante ao KIT), IL-3, IL-9 e IL-6. O mais interessante que foi demonstrado neste 
trabalho é que somente a presença de KITLG foi suficiente para diferenciação nos 
fenótipos distintos. A Figura 2 demonstra estágio de maturação e formação dos 
grânulos citoplasmáticos presente nos diferentes fenótipos de mastócitos. 
Figura 2: Esquema de maturação e formação dos grânulos nos mastócitos teciduais. 
Contudo também podemos classificar os mastócitos humanos através da 
localização do tecido e do conteúdo de proteases (7), classificado-os em dois 
subtipos apenas, os fenótipos MCT e MCTC, que são classes de mastócitos melhor 
identificadas principalmente nas diferenças de expressão da protease do grânulo 
secretor (15,11). MCTC são vistos na pele nos linfonodos, submucosa intestinal e 
pulmonar, já os MCT prevalece na mucosa pulmonar e intestinal próximos das 
células T. Foi recentemente relatado um terceiro fenótipo de mastócitos, o MC3c, 
expressando carboxipeptidase A3, triptase, mas não quimase, no epitélio respiratório 
em pacientes asmáticos e em análises esofágicas de indivíduos com esofagite 
eosinofílica (23). 
10 
 
PROCESSO DE ATIVAÇÃO DOS MASTÓCITOS E COMPONENTES PRESENTES 
EM SEUS GRÂNULOS 
A superfície celular dos mastócitos é constituída por numerosos receptores, 
aos quais podem ser ativados por diversos estímulos distintos (17,23,26). O meio de 
ativação e a resposta mediada pelo mastócito está relacionada a diferentes 
incentivos que podem ser influenciados pelo microambiente ou fatores intrínsecos 
afetando a expressão, função de receptores de superfície, ou moléculas 
sinalizadoras que auxiliam para essas respostas (23). 
O mecanismo mais estudado de ativação de mastócito está relacionado com 
a resposta imune adaptativa, na presença de uma reação alérgica, mediada pelo 
receptor de alta afinidade IgE presente na superfície de membrana do mastócito 
(23,17,9). Atualmente tornou-se de suma importância a regulação imunológica inata da 
ativação dos mastócitos (23). Pertencentes ao sistema de imunidade inata, mastócitos 
dispõem de detecção precoce de microrganismos invasores, como vírus, fungos, 
parasitas e bactérias (9,23). Os patógenos apresentam estruturas moleculares 
denominadas de padrões moleculares associados ao patógeno (PAMPs) os quais 
são identificados pelos receptores de reconhecimento de padrões (PRRs), na 
superfície dos mastócitos. O contato direto entre PAMPs específica e PRRs estimula 
a ativação dos mastócitos resultando na eliminação seletiva de mediadores (23,17). 
Dentre outros estímulos eficientes para desencadear ativação nos mastócitos estão 
as citocinas, os neuropeptídeos, toxinas, fatores de crescimento, complexos imunes, 
compostos básicos, estímulos físicos (calor, frio, pressão, fricção) e certas drogas 
(álcool, codeínas, morfina, substância iodada de contraste, entre outras). Algumas 
lectinas possuem a capacidade de promover ativação e liberação dos mediadores 
dos mastócitos especialmente pela ação de FcεRI presentes em sua membrana 
superficial (23,9,13). 
Recentemente pesquisas apresentaram que receptores para numerosos 
ligantes, incluindo os PAMPs, adenosina, quimiocinas, citocinas (IL1, SCF) 
anafilotoxinas (C3a e C5a) complexos imunes, estão relacionados na ativação dos 
mastócitos. Estes receptores possuem propriedade de potencializar a ativação 
mediada pelo FcεRI ou fornecer um estímulo diretamente na liberação de 
mediadores a partir de um modo que seja independente de FcεRI (23,9). Os 
11 
 
mastócitos quando ativados aumentam sua granulosidade, tamanho e quantidade 
(12). 
A via de FcεRI é a mais pesquisada e mais designada para o processo de 
ativação dos mastócitos. Na superfície do mastócito o FcεRI é intensamente 
expresso e regulado positivamente pelo aumento das concentrações de 
imunoglobulinas E (23,17,4). O início da ativação depende da IgE própria para o 
antígeno, executado pelos linfócitos B após exposição do antígeno e estimulo da IL-
4 (23,1). A ligação entre IgE juntamente com os receptores de alta afinidade por 
FcεRI, estimula uma proteína G heterotrimérica e uma proteína-quimase (PTK) que 
induzem à ativação de processos de sinalização abrangendo a vida da Fosfolipase 
A2, o que estimula a formação de mediadores lipídicos, leucotrieno C4 (LTC4), 
prostaglandina D2 (PGD2) que são provenientes pela exocitose de grânulos 
presentes nos mastócitos (9). 
Os mastócitos são caracterizados pela capacidade de sintetizar, armazenar e 
liberar inúmeras moléculas de efeito biológico (9) são células identificadas pelos 
grânulos metacromáticos presentes no interior do seu citoplasma (17,11). A granulação 
presente nos mastócitos exibe várias semelhanças com os lisossomos, dos quais o 
pH é baixo e a presença de variadas enzimas lisossomais (23) sendo nomeada de 
metacromática devido à alta aglomeração de radicais ácidos peculiares dos 
glicosaminoglicanos (sulfato de condroitina ou heparina) (5). A metacromasia é a 
capacidade que diversas moléculas possuem de modificar a coloraçãode alguns 
corantes básicos. Diante disso quando efetuado um processo de coloração onde a 
estrutura apresente metacromasia, o resultado é uma coloração final que será 
diferente do corante aplicado (22,5,16). 
Em humanos, os mediadores dos mastócitos incluem proteoglicanos (sulfato 
de condroitina e heparina), aminas biogênicas (histamina), proteases neutras 
(quinase, triptase e carboxipeptidase A), hidrolases ácidas, entre outros mediadores 
como os elementos do metabolismo do ácido araquidônico e o fator ativador de 
plaquetas (PAF), são feitos apenas após a ativação destas células (17, 23,9). 
O mastócito é a considerado a célula com maior fonte de mediadores 
químicos no organismo resultando na elaboração e liberação de elementos ativos 
classificados em três grupos: fatores pré-formados, apresentando baixo peso 
12 
 
molecular e presente nos grânulos (9,4) (histamina, heparina, proteoglicanos, 
proteases neutras, β-hexosaminidase e algumas citonas), participam da 
hematopoiese, remodelamento de tecidos, imunidade e atuantes em ações 
biológicas estes fatores pré-formados são representados pelas interleucinas (IL-6 E 
IL-8), TNF-α (fator de necrose tumoral alfa), VEGF (fator de crescimento endotelial 
vascular), b-FGF (fator de crescimento de fibroblasto), entre outros e o característico 
SCF (fator de célula-tronco) que é eliminado sem danificar a finalidade biológica 
sobre os mastócitos (425,9,4). Fatores neo-formados: são substãncias elaboradas a 
partir do metabolismo do ácido araquidônico como, leucotrienos (LTC4 e LTB4), 
PGD2 (prostaglandina D2), PAF (fator de ativação de plaquetas) e tromboxanos 
(4,9). 
E o seu terceiro grupo, fatores neo-sintetizados: a síntese acontece entre 8-12horas 
em seguida da degranulação, o fator estimulante de colônias de 
granulócito/macrófago (GM-CSF) e as interleucinas ( IL-3, IL-4, IL-5 e IL-6) (4). 
ATUAÇÃO DOS MASTÓCITOS EM FUNÇÕES FISIOLÓGICAS E PATOLÓGICAS 
Em 1878, Paul Ehrlich atribuiu que os mastócitos estavam relacionados 
principalmente na função como efetores de alergia (14,23). Somente no decorrer 
dessas duas ultimas décadas que os mastócitos obtiveram o reconhecimento de seu 
envolvimento nos processos patológicos e fisiológicos (23). A eficácia dos mastócitos 
de interagir de forma imediata com o microambiente e reagir por meio da eliminação 
de diversos mediadores biologicamente ativos ocorre de forma equilibrada, pois se 
esta regulação das funções dos mastócitos é descompensada, resulta em efeitos 
destrutivos para o organismo (23,13). Deste modo os mastócitos tem sua participação 
em patologias presentes nos processos alérgicos, inflamatório crônico, doenças 
autoimunes e inclusive neoplasias ( 23,27,14). 
Nas funções fisiológicas dos mastócitos, são atuantes na homeostase e 
reparo de tecidos, sistema nervoso, angiogênese, imunidade inata, imunidade 
adaptativa e na tolerância imune. Já nos processos patológicos estão presentes na 
alergia, doença de Crohn, doença autoimune, mastocitose, doenças 
cardiovasculares e câncer (23). 
 
 
13 
 
DISFUNÇÃO DA PROLIFERAÇÃO DOS MASTÓCITOS: MASTOCITOSE 
A mastocitose é uma doença rara denominada pela proliferação consecutiva 
resultando no acumulo dos mastócitos em órgãos e tecidos, particularmente no 
sistema gastrointestinal e na medula óssea (13,23). Denominada por duas 
classificações: mastocitose cutânea (MC) é a que ocorre com maior frequência em 
crianças com inicio geralmente precoce, decorrendo antes mesmo de um ano de 
vida e quando desencadeada em adultos surge normalmente entre a terceira e 
quarta década de vida. Na mastocitose sistêmica (MS), ocorre acúmulo dos 
mastócitos nos tecidos e órgãos e geralmente é desencadeada após a terceira 
década de vida, caracterizada por ser progressiva e até mesmo mortal (26,13). 
Apesar de não estar completamente entendida, a hiperplasia patológica dos 
mastócitos vendo sendo cada vez mais compreendida e esclarecida, através do 
desenvolvimento no estudo da etiopatogenia, que executa uma análise no 
reconhecimento de mutações específicas auxiliando na área da oncogênese em 
relação ao crescimento e na diferenciação destas células (13). Maluf et al (2009), 
descreve a identificação mastócitos ocorreu através de uma necropsia de criança 
com infiltração orgânica difusa, resultando na descrição da mastocitose sistêmica 
(26,13). 
O crescimento e a diferenciação dos mastócitos estão relacionados com o 
receptor tirosina quinase (c-kit) e o SCF. Falhas no gene do SCF ou alterações no c-
kit resultam em deficiência nessas células, bem como distintas mutações no proto-
oncogenese c-kit (CD117) resultam no acréscimo do tempo de vida médio dos 
mastócitos e de seus progenitores (13,18). No organismo humano, pesquisas apontam 
que mutações no c-kit e níveis alterados desse proto-oncogenese c-kit (CD117) 
estão relacionados com o progresso da mastocitose. O ligante c-kit possui a 
capacidade de controlar diversos efeitos biológicos nos mastócitos, envolvendo 
aspectos como crescimento, diferenciação, localização, elaboração dos mediadores 
e indução à hiperplasia (13,23). 
 De fato, perante diferentes fatores presentes no microambiente, se obtém a 
distinção na expressão dos mediadores dos mastócitos, assim resultando no 
desenvolvimento de respostas adequadas para essas variações de estímulos (26). 
Por meio de pesquisas, recentemente foi evidenciado que os mastócitos presentes 
14 
 
em indivíduos com mastocitose sistêmica nitidamente possuem fenótipo diferenciado 
em comparação aos mastócitos normais (23,26). Os mastócitos de pacientes 
portadores de mastocitose sistêmica expressam CD2 e CD25, sendo contraditório 
dos mastócitos normais que não expressam, além de que na mastocitose sistêmica 
são expressos CD63, CD69, CD88 e CD203c em quantidades elevadas (26,25). 
Na classe da mastocitose sistêmica, o c-kit é constantemente expresso nos 
mastócitos de uma maneira mutada e como consequência permanece ativada. A 
expressão de CD63 e CD203c está de forma positiva sendo regulada, após a 
adesão de FcεRI são expressos em excesso em mastócitos neoplásicos presentes 
na mastocitose sistêmica (18, 25). Expressos principalmente CD30 e CD25 nos 
mastócitos de portadores de mastocitose sistêmica (25). A expressão de CD30 é 
ordenada de forma aberrante na maior parte das formas agressivas e de maneira 
lenta na mastocitose sistêmica. Entretanto o CD25 nos mastócitos em mastocitose 
sistêmica é expresso de forma excessiva, é um marcador utilizado para 
reconhecimento de mastócitos neoplásicos em variações sistêmicas de mastocitose 
e disfunções mieloproliferativos relacionadas ao fator de crescimento decorrente de 
plaqueta (26,25). Outra alteração nos casos de mastocitose sistêmica avançada, 
porém que dificilmente ocorre é a liberação de um anticoagulante similar à heparina, 
que resulta em complicações hemorrágicas (25). 
O órgão que comumente é analisado em indivíduos que apresentam ou com 
suspeita de mastocitose sistêmica é a medula óssea (15). No decorrer dessa última 
década, diversas técnicas foram estabelecidas para análise da medula óssea sendo 
essenciais para enumeração e análise fenotípica dos mastócitos. O percentual maior 
dessas técnicas se baseia na expressão única do receptor SCF nestas células. De 
fato na medula óssea, os mastócitos, seus progenitores hematopoiéticos e CD34+ 
possuem expressão de c-kit, mas, no entanto não visto nas demais células 
hematopoiéticas maduras (26). 
Na presunção de uma mastocitose sistêmica deve ser realizado um exame 
físico e anamnese do indivíduo para fundar o quadro clínico (13,23). Em casos onde se 
tem a pressuposição da doença, se faz necessário exame anatomo-patológico da 
lesão para validação do diagnóstico (13). Para análise em que se suspeita de um 
15 
 
quadro sistêmico exames laboratoriais podem ser solicitados auxiliando como um 
complemento na investigação (23).Na circunstância inicial de investigação da doença sistêmica é prescrito um 
hemograma completo, sendo reforçado em curtos períodos (26,13). Variando de cada 
apresentação clínica do paciente outros exames podem ser solicitados, dentre eles: 
na presença de dores ósseas recomenda-se análise através de uma densitometria 
óssea, ultrassonografia de abdômen na suspeita, mielograma perante variações 
como, leucocitose acentuada, anemia, linfonodomegalia, eosinofilia não 
compreendida e hepatoesplenomegalia (13). Análise do ácido 5-hidroxindolacético e 
das metanefrinas na urina de 24 horas importante para excluir hipótese de tumores 
carcinoides e auxiliando na pesquisa da mastocitose sistêmica (12,23). Exames com 
elevação de histamina plasmática e urinária são indícios de mastocitose sistêmica, 
ainda mais quando correlacionados com sinais e sintomas no trato gastrointestinal 
(13,29). 
Para auxiliar na diferenciação dos mastócitos com as demais células que são 
granulares, são empregadas técnicas como: imuno-histoquímica e citoquímica (23,13). 
E a técnica mais empregada nesses últimos dez anos é a citometria de fluxo, pois 
possibilita realizar a contagem numérica, identificação e determinação das 
características dos mastócitos por intermédio da imunofenotipagem (29,23,13). Outra 
técnica empregada é a observação dos grânulos metacromáticos dos mastócitos 
analisados através das colorações azul de toluidina e May-Grunwald-Giemsa (23). 
No entanto um ponto negativo que ocorre na técnica de coloração, é que com o 
processamento dos tecidos a presença dos grânulos do citoplasma dos mastócitos 
pode reduzir, que é caracteristicamente menos relevante nos mastócitos neoplásicos 
anormais (12,26,25). Mediante essas oposições, pesquisas com imunofenotipagem 
tornam-se a opção mais apropriada no diagnóstico de mastocitose (23). 
PROPOSTA DE MODELO DE HEMATOPOIESE REVISADO 
Em princípio os mastócitos são células originadas de progenitores 
pluripotentes provenientes da medula óssea, decorre sua diferenciação sob 
influência de fator de SCF e intervenção do ligante c-kit na existência de outros 
fatores de crescimento diferenciados provenientes do microambiente do tecido onde 
estão situados (16,28,16,27). Em circunstâncias normais os mastócitos maduros não 
16 
 
são observados na circulação sanguínea (27). Entretanto os progenitores dessas 
células transmigram para os tecidos e se distinguem em mastócitos sob a ação de 
diversas citocinas e do SCF (1,7,2). Dahlin et al (2015) propuseram uma nova linha de 
maturação e desenvolvimento dos mastócitos. Neste modelo proposto os mastócitos 
são originários da medula óssea onde se desenvolvem a partir das células-tronco 
hematopoiéticas (HSC) através de progenitores multipotentes (MPP), progenitores 
mielóides comuns (CMPs) e progenitores de granulócitos / monócitos (GMPs). Os 
progenitores que originam os mastócitos e os basófilos foram isolados da medula 
óssea dentro da fração GMP. A maioria desses progenitores é encontrada entre os 
GMPs (FcɛRI+). No entanto, progenitores que dão origem a mastócitos e basófilos 
também são encontrados no GMPs.(FcɛRI-) Os progenitores de basófilos / 
mastócitos bipotentes (BMCPs) no baço são amplamente negativos para a 
expressão de FcɛRI em camundongos C57BL, consistente com o GMPs (FcɛRI -) na 
medula óssea. O MCp comprometido pode ou não expressar FcɛRI na medula 
óssea. Portanto, eles provavelmente se desenvolvem tanto de FcɛRI - quanto de 
FcɛRI + GMPs. Os MCp saem da medula óssea como células FcɛRI - e FcɛRI + que 
podem ser encontradas no sangue de camundongos BALB/c (linhagem de 
camundongos albinos) e C57BL como MCp comprometidos. Nos tecidos periféricos, 
o MCp expressa FcɛRI em baixos níveis em camundongos C57BL. Os estágios de 
cada progenitor são demostrados na Figura 2 para descrever os marcadores de 
superfície usados para definir o estágio progenitor particular (3). 
 
Figura 2: Modelo de desenvolvimento mastocitário de via bidirecional proposto por Dahlin et al (2015) 
17 
 
 
Pesquisas relacionadas com a linhagem celular dos mastócitos geralmente 
são executadas em animais, pois a facilidade com que a medula óssea de 
camundongos gera a linhagem de mastócitos in vitro não é reproduzível com 
progenitores hematopoiéticos do organismo humano (15). Obstáculos encontrados 
durante o desenvolvimento de pesquisas relacionam-se pelo baixo número de 
progenitores de mastócitos da medula óssea ou recrutados para os tecidos, assim 
como na complexidade de realizar o reconhecimento das células (28,1,2,23). Os 
progenitores dos mastócitos são situados em ampla quantidade no tecido do 
intestino delgado, estudos expõem que a migração progenitora dos mastócitos 
aparenta ser regulada de forma específica pelo tecido (23). 
Pesquisadores analisaram a competência de divisão celular de cada um dos 
progenitores comprometidos dos mastócitos, também a potencialidade em se tornar 
integralmente granulares em meio de cultura (28,7). O progenitor do mastócito, 
mielomastócito está presente com ampla clonagem na mastocitose sistêmica, 
apresentando na maioria dos indivíduos a mutação D816V no c-kit, onde expressa 
marcador CD25+ nos mastócitos cutâneos em adultos, apresentando um indicativo 
de doença sistêmica, auxiliando na incógnita da descrição dos progenitores dos 
mastócitos (13,25,29). 
Ainda que se disponha de novos passos para averiguação das características 
biológicas e fenotípicas dos progenitores comprometidos dos mastócitos em 
humanos, se faz necessário a realização de pesquisas aprofundadas para auxiliar 
na elucidação dessa questão (28,8,23). A partir de experiências realizadas com sangue 
fetal de camundongo, um promastócito foi caracterizado pela presença de grânulos 
metacromático no interior do citoplasma, sendo FcεRI-, e c-kit +, indicando ser uma 
célula mais diferenciada (2). Arock (2016) demonstra na sua pesquisa presença de 
um grupo menor de células progenitoras de mastócitos humanos circulantes (28), 
após cultura de sete dias, maior parte dos progenitores possuiu a capacidade de se 
transformar em células completamente granulares. Progenitores denominados na 
pesquisa revelam mais de um promastócito como um progenitor hematopoiético 
imaturo (16,1,28). 
18 
 
Diante destes dados, foi proposta uma atualização no modelo de 
hematopoiese clássico, ao qual conduz a uma melhor elucidação dos progenitores 
dos mastócitos auxiliando a esclarecer a paradigma da linhagem dos mastócitos (28), 
demonstrado a partir da Figura 3 (24). 
 
Figura 3: Proposta de modelo de hematopoiese. 
 
CONCLUSÃO 
Em resumo os mastócitos possuem atribuições fundamentais na regulação 
dos procedimentos fisiológicos normais, da mesma maneira que estão presentes em 
várias circunstancias fisiopatológicas. Uma evolução relevante foi realizada para 
compreensão dessa célula imunológica no decorrer destes últimos anos. A 
progressão dos esforços que procuram estabelecer as interações complexas dos 
mastócitos conduzirá potencialmente nas atualizações clínicas para diversas 
condições patológicas. 
19 
 
Atualmente foi compreendido que os mastócitos executam um papel 
significativo tanto iniciando o processo de resposta imune inata bem como na 
administração das respostas imunes adaptativas. Através destes dados a respeito 
da biologia dos mastócitos foi ressaltada a participação dessas células na 
patogênese de variadas doenças, presentes no desenvolvimento da resposta 
inflamatória alérgica e inclusive na participação como um defensor do hospedeiro. A 
eficiência dessas células para reagir agentes inócuos como alergênicos e patógenos 
nocivos, desencadeando doenças como asma, processos alérgicos, agravamentos 
são comuns em conjunto com infecções. Resultados de estudos voltados a 
esclarecer a participação dos mastócitos no sistema imunológico, expõem um papel 
versátil para essas células, demonstrandoserem atuantes tanto na resposta inata 
como adaptativa, sendo possível encontrar mastócitos presentes em indivíduos 
normais bem como em processos patológicos. 
No decurso das condições homeostáticas, os progenitores dos mastócitos 
oriundos da medula óssea são conduzidos para os tecidos periféricos por intermédio 
da circulação sanguínea. Pesquisas fornecem uma nova oportunidade de fenotipar 
mastócitos imaturos presentes em doenças pela intervenção de exames 
sanguíneos. Do mesmo modo proporcionam que os progenitores dos mastócitos 
equivalham como um alvo terapêutico em doenças determinadas pela elevação dos 
mastócitos nos tecidos ou órgãos periféricos correspondendo como um meio para 
diagnóstico identificando irregularidades no decorrer do desenvolvimento da 
linhagem dos mastócitos. 
Para concluir, apesar das informações sucessivas nesse campo, ainda existe 
vasto espaço para realização de pesquisas aprofundadas nas etapas do modelo de 
hematopoiese clássico, aprofundando pesquisas voltadas para concretizar etapas da 
maturação da linhagem dos mastócitos. 
 
 
 
 
20 
 
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