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SP 2.1 – Ficou bom, mas queimou… AGENTES AGRESSORES DE LESÕES (FÍSICO, QUÍMICO E BIOLÓGICO) Os agressores físicos são os traumas mecânicos, radiações, variações extremas de temperatura, alterações na pressão atmosférica e choques elétricos que trazem grandes malefícios nas células. Já os agressores químicos são capazes de fazer uma lesão tecidual mesmo a partir de substâncias inócuas (glicose, sal, água), mas também de venenos, poluentes do ar, monóxido de carbono (CO), inseticidas, drogas lícitas ou ilícitas que são capazes de perturbarem o equilíbrio osmótico, a permeabilidade da membrana e a integralidade da enzima/cofator podendo até mesmo culminar em morte celular. Os agentes biológicos também são agressores celulares que podem trazer grande disfunções, como os vírus, fungos e parasitas. PROCESSOS DE ADAPTAÇÃO CELULAR A adaptação é a capacidade celular de se ajustar às modificações induzidas por determinado estímulo. A adaptação é reversível e pode ser fisiológica, normalmente regulada por hormônios e mediadores químicos, ou patológica, quando as células se alteram para evitar a lesão por determinado estímulo externo. Principais tipos de adaptação são: • Hipertrofia: aumento do tamanho das células (sem aumento da quantidade, apenas células maiores), que provoca aumento do tecido • Hiperplasia: aumento da quantidade de células • Atrofia: diminuição do tamanho da célula por perda de conteúdo celular. • Metaplasia: processo reversível no qual um tipo celular diferenciado (epitelial ou mesenquimal) é substituído por outro tipo celular que seja mais capaz de suportar o estresse. PROCESSOS DE REPARAÇÃO CELULAR O processo de reparo ocorre através da regeneração ou da formação de cicatriz pela deposição de tecido conjuntivo. • Regeneração → o tecido é capaz de substituir células lesadas e retornar ao estado normal. Esse processo ocorre por proliferação de células residuais não lesadas, que retêm a capacidade de divisão, e por substituição de células- tronco teciduais. • Formação de cicatriz → o tecido lesado é incapaz de se regenerar ou que as estruturas de suporte desse tecido foram gravemente danificados. Nesse processo, o reparo ocorre através da deposição de tecido conjuntivo, gerando uma cicatriz. A cicatriz não é capaz de retornar a função das células perdidas, mas fornece estabilidade estrutural para tornar as células não lesadas do tecido capazes de funcionar corretamente. PROCESSOS DE MORTE CELULAR A morte celular acontece quando a célula sofre alguma lesão irreparável. Esse fenômeno pode ocorrer através de dois processos: apoptose ou necrose. • Apoptose: ocorre quando os estímulos nocivos danificam o DNA, o qual induz a dissolução nuclear sem perda total da integridade das membranas. É a via de morte celular que é induzida por um programa intracelular altamente regulado, no qual as células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam seu DNA nuclear e as proteínas citoplasmáticas. É causada por fatores internos, caracterizados por uma auto programação de destruição celular. As enzimas envolvidas com a apoptose são as chamadas caspases. Não causa inflamação. • Necrose: ocorre quando o dano às membranas é muito severo, de modo que as enzimas lisossômicas entram no citoplasma e digerem a célula e os componentes celulares extravasam. Admite-se que um tecido seja classificado como necrosado quando este representa apenas uma área restrita que se encontra circundando por tecido vivo, ou seja, um tecido necrosado se restringe a apenas uma área de necrose contida em um organismo vivo. É caracterizada ainda por causar inflamação no tecido circunjacente. A necrose é sempre causada por um fator externo e patológico, como uma isquemia, por exemplo. LESÃO CELULAR REVERSÍVEL As duas principais características morfológicas da lesão celular reversível são a tumefação celular e a degeneração gordurosa. A tumefação celular é resultado da falência das bombas de íons dependentes de energia na membrana plasmática, levando a uma incapacidade de manter a homeostasia iônica e líquida. A degeneração gordurosa ocorre na lesão hipóxica e em várias formas de lesão metabólica ou tóxica e manifesta-se pelo surgimento de vacúolos lipídicos, grandes ou pequenos, no citoplasma. A tumefação celular é uma alteração morfológica reversível, de difícil observação na microscopia óptica, podendo ser mais visível ao nível do órgão inteiro. Quando afeta muitas células em um órgão, causa alguma palidez (resultante da compressão dos capilares), aumento do turgor e aumento do peso do órgão. A degeneração gordurosa é manifestada pela presença de vacúolos lipídicos no citoplasma. Ela é encontrada principalmente em células que participam do metabolismo da gordura (p. ex., hepatócitos e células miocárdicas) e também é reversível. As células lesadas podem exibir também coloração eosinofílica que se torna muito mais pronunciada com a progressão para a necrose. LESÃO CELULAR IRREVERSÍVEL São caracterizadas por dois fenômenos: incapacidade de reverter a disfunção mitocondrial (interrupção da geração de ATP), mesmo depois de resolver a lesão original, e graves distúrbios na função da membrana. Os dois causam morte celular por necrose. A perda de função celular ocorre antes da lesão e morte. Cada tipo celular tem um tempo de resistência a lesões. Acredita-se que o ponto de não retorno, estágio em que a lesão passa a ser irreversível, é quando a alteração da permeabilidade mitocondrial se torna irreversível, por diminuição grave do potencial de membrana gerado pelo desequilíbrio eletrolítico. Com isso, há interrupção da síntese e utilização de ATP, os lisossomos ficam tumefeitos e não conseguem reter suas enzimas, que são liberadas no citoplasma e iniciam a autólise. PROCESSO DE CICATRIZAÇÃO DE QUEIMADURA O processo cicatricial é comum a todas as feridas, independentemente do agente que a causou. Além disso, é um mecanismo sistêmico e dinâmico e consiste em uma coordenada cascata de eventos nos níveis celulares, moleculares e bioquímicos. Estes interagem perfeitamente para resultar na cicatrização tecidual. Fases do processo de cicatrização • Hemostasia: após a lesão de pele, há vasoconstrição de pequenos vasos da ferida objetivando uma leve hemostasia de 5 a 10 minutos. A agregação plaquetária ocorre em vasos separados e esses fragmentos celulares acionam a cascata de coagulação, liberando fatores de crescimento e citocinas essenciais. O resultado é uma matriz de fibrina, que estabiliza a ferida e proporciona um suporte provisório para o processo de cicatrização. Vasos maiores podem necessitar de procedimentos como ligaduras e agentes hemostáticos nesse processo. • Inflamação: é uma fase que se completa dentro de três dias, exceto na presença de infecção ou outros fatores associados à cicatrização prejudicada da ferida. Na fase inflamatória, há aumento da permeabilidade vascular e recrutamento celular. Nesse contexto, ocorrem alguns eventos, como a maturação de leucócitos mononucleares em macrófagos, degranulação mastocitária, formação de edema, quimiotaxia com posterior digestão leucocitária de bactérias, detritos e tecido necrótico. Geralmente, em feridas crônicas, o processo cicatricial é interrompido nessa etapa. • Epitalização: refere-se à proliferação de células basais e à migração de células epiteliais que ocorrem na ponte de fibrina dentro de um coágulo. A camada superficial do epitélio formada cria uma barreira às bactérias e outros corpos estranhos. Se a membrana basal da região da ferida estiver intacta, as células epiteliais migram em direção superior e as camadas normais da epiderme são restauradas em três dias. Se a membrana basal for lesada, as células epiteliais das bordas da ferida começam a se proliferar, visando reestabelecer uma barreira protetora. • Fibroplasia: consiste na proliferação de fibroblastos, acúmulo de substância fundamental e produçãode colágeno. Os fibroblastos são transformados a partir de células mesenquimais locais e geralmente permanecem na ferida por 24 horas e predominam no décimo dia pós-operatório. Os fibroblastos se ligam a matriz de fibrina e produzem glicoproteínas e mucopolissacarídeos, que formam a substância fundamental. Além disso, essas células sintetizam colágeno e se diferenciam em miofibroblastos, que têm capacidade de contração e fazem a redução do tamanho da cicatriz. No caso de fibrose patológica, os miofibroblastos persistem e são responsáveis por uma cicatriz exuberante, impedindo a função normal do órgão, podendo resultar em contratura ou queloide na pele. A epitelização e a fibroplasia são denominadas conjuntamente como fase proliferativa. Nesta ocorre, além dos processos já explicados, a formação de tecido de granulação (composto pelos fibroblastos e pela angiogênese, ou seja, geração de novas células endoteliais vasculares, suprindo a necessidade de aporte sanguíneo). • Maturação: os principais elementos do estágio de maturação incluem reticulação e remodelamento de colágeno, contração da ferida e repigmentação. O colágeno produzido inicialmente é mais fino do que o colágeno presente na pele normal, e tem orientação paralela a pele. Com o tempo, o colágeno inicial (tipo III) é reabsorvido e um colágeno mais espesso (tipo I) é produzido e organizado ao longo das linhas de tensão. A reorganização da nova matriz é um processo importante. Mesmo após um ano, a ferida apresentará um colágeno menos organizado do que o da pele sã e a força tensil jamais retornará a 100% atingindo em torno de 80% após três meses. INFLAMAÇÃO E SEUS TIPOS A inflamação é uma resposta protetora que envolve células do hospedeiro, vasos sanguíneos, proteínas e outros mediadores e destinada a eliminar a causa inicial da lesão celular, bem como as células e tecidos necróticos que resultam da lesão original e iniciar o processo de reparo. A inflamação realiza sua função protetora diluindo, destruindo ou neutralizando os agentes nocivos (p. ex., micróbios e toxinas). Ela movimenta os eventos que curam e reparam os sítios de lesão. Sem inflamação, as infecções prosseguiriam sem controle e as feridas jamais cicatrizariam. SINAIS FLOGÍSTICOS As manifestações clínicas da inflamação: calor, rubor, tumor, dor e perda de função. Essas manifestações são consequências dos fenômenos vasculares e exsudativos induzidos por diferentes mediadores químicos, tais como histamina, prostaglandinas e leucotrienos, ativados em resposta a lesão. INFLAMAÇÃO CRÔNICA Pode ser mais insidiosa, é de duração mais longa (dias a anos) e caracterizada pelo influxo de linfócitos e macrófagos com proliferação vascular associada e fibrose (cicatrização). INFLAMAÇÃO AGUDA É de início rápido e de curta duração, com duração de poucos minutos a poucos dias, e caracteriza-se pela exsudação de líquido e proteínas plasmáticas, e acúmulo de leucócitos, predominantemente neutrófilos. PROCESSO INFLAMATÓRIO E A REPARAÇÃO TECIDUAL A habilidade em reparar a lesão causada por lesões tóxicas e inflamação é crítica para a sobrevivência de um organismo. A resposta inflamatória a micróbios e tecidos lesados não serve apenas para eliminar estes perigos, mas também inicia o processo de reparo. O reparo de tecidos, muitas vezes chamado de cura, se refere a restauração da arquitetura e função do tecido após a lesão. Ocorre por dois tipos de reações: regeneração do tecido lesado e formação de cicatriz pela deposição de tecido conjuntivo. IMUNIDADE INATA É a primeira linha de defesa contra infecções. As células e moléculas que participam dessa linha de defesa são funcionais antes mesmo do encontro com microrganismos ou são rapidamente ativadas pelos patógenos antes do desenvolvimento de respostas adaptativas. Ela é representada pela pele, tecidos dos tratos respiratório e gastrintestinal, lágrima, suor, saliva, ácido clorídrico do estômago, células fagocitárias dentre outros. A imunidade inata desempenha três importantes funções: • É a primeira resposta aos micro-organismos que previne, controla ou elimina a infecção do hospedeiro por muitos patógenos. • Os mecanismos da imunidade inata reconhecem os produtos de células danificadas e mortas do hospedeiro e servem para eliminar tais células, iniciando o processo de reparo tecidual. • A imunidade inata aos micro-organismos estimula as respostas imunológicas adaptativas e pode influenciar a natureza das respostas específicas, tornando-as mais eficazes contra diferentes tipos de patógenos. Principais tipos de respostas do sistema imune inato: inflamação e defesa antiviral. Além dessas reações, os mecanismos da imunidade inata incluem defesas físicas e químicas através das barreiras epiteliais e da ativação de diversas células e proteínas circulantes que podem eliminar os microrganismos presentes no sangue, independentemente da inflamação. Quando a imunidade adaptativa “entra em ação”, a imunidade inata não para de acontecer, muito pelo contrário, elas duas interagem para otimizar a resposta e acelerar a eliminação do patógeno. IMUNIDADE ADAPTATIVA A imunidade adquirida, também chamada de imunidade específica ou imunidade adaptativa, requer a expansão e a diferenciação de linfócitos em resposta a microrganismos antes que ela possa oferecer uma defesa eficaz, isto é, ela se adapta à presença dos invasores microbianos. Consiste na resposta imune gerada ao longo da vida, que foi ativada após contato com diversos antígenos imunogênicos, tornando o organismo cada vez mais capaz de se defender de invasões de microrganismos patogênicos. A resposta adquirida é capaz de gerar memória imunológica, habilidade que a imunidade inata não possui. Entretanto, a imunidade inata é importante para ativar a imunidade adquirida. CLASSIFICAÇÕES • Passiva: Consiste na transferência de anticorpos específicos de um indivíduo imunizado para outro não imunizado. Pode ser natural, como ocorre no aleitamento materno, ou artificial, como no uso do soro antiofídico em casos de picadas de cobras venenosas. • Ativa: Consiste na imunidade adquirida pela exposição ao antígeno, podendo ser natural, quando desenvolvida pela doença ou por meio de vacinas (produzidas a partir do invasor atenuado, morto ou fragmentado). • Humoral: Resposta mediada por moléculas sanguíneas e secreções da mucosa, que são os anticorpos. É a principal resposta contra invasores extracelulares e suas toxinas. Nesse tipo de resposta, as células B apresentam antígenos para as células TCD4, além de serem ativadas por esses linfócitos. • Celular: Resposta mediada pelos linfócitos T, ativada contra invasores intracelulares, como vírus, que ficam inacessíveis aos anticorpos e moléculas sanguíneas para serem destruídos pela resposta humoral. Nesse tipo de resposta, os macrófagos apresentam antígenos e respondem aos linfócitos TCD4. TRATAMENTO PARA QUEIMADURA (TIPO 1 E 2) E OS MALEFÍCIOS DE UM TRATAMENTO INADEQUADO TRATAMENTO PARA QUEIMADURA DO TIPO I O tratamento consiste apenas em manter a pele e o organismo hidratados. Se a dor for incômoda, um analgésico poderá ajudar. TRATAMENTO PARA QUEIMADURA DO TIPO II O tratamento é composto de limpeza, desbridamento das bolhas (remoção dos tecidos desvitalizados) e proteção da região afetada. Importante: apenas um profissional de saúde poderá fazer a retirada do tecido desvitalizado. TRATAMENTO INADEQUADO PARA QUEIMADURA A pele queimada fica extremamente sensível e qualquer coisa pode irritá-la ou causar uma infecção, por isso não é recomendado utilizar receitas caseira ou produtos. MEDLAB TBL IMUNIDADE INATA Imunidade Inata Imunidade adaptativa Especificidade Receptores Distribuição dos receptores Não clonal; receptores idênticos em todas as células da mesma linhagem Clonal; clones de diferentes linfócitos apresentam receptores diferentes Discriminação do próprioSim, células próprias não são reconhecidas ou produzem moléculas que inibem a resposta Sim, eliminação ou inativação de clones autorreativos (autoimunidade) • Imunidade inata (0 a 4 horas) o Infecção → reconhecimento por receptores não específicos pré-formados → remoção do agente infeccioso • Resposta induzida precoce (4 a 96 horas) o Infecção → reconhecimento de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) → inflamação, recrutamento e ativação de células efetoras → remoção do agente infeccioso • Resposta imune adaptativa (> 96 horas) o Infecção → reconhecimento de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) → [reconhecimento por linfócitos B e T “naïve” → expansão clonal e diferenciação de células efetoras → remoção do agente infeccioso] resposta adquirida RESPOSTA INATA E ADAPTATIVA IMUNIDADE NATURAL IMUNIDADE ADAPTATIVA • o - 12 horas • Barreiras epiteliais • Células fagocitárias • Complemento • Células NK • 1 - 5 dias • Linfócitos B → anticorpos • Linfócitos T → células T efetoras RESPOSTAS INATA - BARREIRAS FÍSICAS MEDULA ÓSSEA - CARACTERÍSTICAS GERAIS • Órgão primário • Localizada no interior dos ossos chatos e epífise dos ossos longos • Formada por tecido conjuntivo e trabécula óssea • Local onde ocorre a hematopoiese nos indivíduos adultos • Funções: o Manter o número de células-tronco hematopoiéticas o Regular a proliferação e diferenciação de leucócitos, hemácias e plaquetas o Modular a produção de cada tipo celular segundo as necessidades / os estímulos o Local de maturação dos linfócitos B o Manutenção de plasmócitos de vida longa e células T de memória TIMO - CARACTERÍSTICAS GERAIS • Órgão linfoide primário • Localizado no mediastino • Órgão encapsulado, composto por 2 lobos, cada um dividido em vários lóbulos • Cada lóbulo apresenta regiões histológicas bem diferenciadas: o Córtex → ricamente povoado de células o Medula → células mais esparsas • Atrofia durante a puberdade • Síndrome de Di George (ausência de Timo) • Funções: o Local de maturação dos linfócitos T - produzidos na medula óssea o Processo de tolerância central - seleção positiva e negativa LINFONODOS - CARACTERÍSTICAS GERAIS • Estruturas linfoides encapsuladas e distribuídas por todo o corpo → entroncamento • Linfa (líquido intersticial): vasos aferentes / eferentes • Tamanho: de 1mm a 2,5 cm • Regiões: o Córtex → folículos linfoides (região de linfócitos B) o Zona paracortical → região de linfócitos T o Medula → macrófagos e plasmócitos • Funções: o Local onde se inicia a resposta imunológica adaptativa a antígenos provenientes dos tecidos BAÇO - CARACTERÍSTICAS GERAIS • Órgão encapsulada (150g) localizado no abdome • Polpa branca → leucócitos (folículos e regiões de linfócitos T) • Polpa vermelha → ricamente irrigada com vasos sanguíneos (sinusoidais) • Funções: o Local onde hemácias senescentes são retiradas da circulação e destruídas o Local onde se inicia a resposta imunológica adaptativa a antígenos presentes na circulação sanguínea TECIDOS LINFOIDES SECUNDÁRIOS • Conjunto de nódulos linfáticos não encapsulados (difuso) associados ao tecido mucoso o GALT → tecido linfoide associado ao intestino (placas de Peyer, folículos isolados) o NALT → tecido linfoide associado à cavidade nasofaríngea (anel de Waldeyer) o BALT → tecido linfoide associado ao brônquio o ? → tecido linfoide associado ao trato genital • Funções: o Local de início da resposta imunológica a antígenos presentes nas mucosas o Associado à tolerância central/periférica CÉLULAS “NATURAL KILLER” - NK • Origem linfoide • Células encontradas na circulação periférica, tecidos e órgãos linfoides (primários e secundários) • Células arredondadas, núcleo grande, pouco mais de citoplasma que linfócitos (alguns poucos grânulos) (CD56) • Função: importantes para a resposta às células infectadas por vírus e células tumorais • Secretam citocinas, perforinas, granzimas MONÓCITOS • Origem mieloide • Células encontradas na circulação periférica • Células arredondadas, núcleo grande em forma de feijão, citoplasma mais pronunciado do que nos linfócitos, sem grânulos • Função: migram para tecidos e diferenciam-se em macrófagos e células dendríticas MACRÓFAGOS • Origem mieloide → derivados dos monócitos • Células encontradas em todos os tecidos do corpo • Diferentes populações descritas, de acordo com o microambiente presente • Células grandes de formato irregular, com núcleo arredondado e citoplasma abundantes • Função: fagocitose → destruição de patógenos; apresentação de antígenos para linfócitos T; remodelação tecidual (osteoclastos); produção de citocinas CÉLULAS DENDRÍTICAS • Origem mieloide • Células encontradas em tecidos e órgãos linfoides (primários e secundários) • Diferentes subtipos (intersticiais, células de Langerhans, plasmocitoide, etc) • Células grandes de formato irregular, com prolongamentos em forma de dendritos, núcleo arredondado e citoplasma abundante • Função: o Fagocitose → apresentação de antígenos o Apresentação de antígenos para linfócitos T o Produção de citocinas NEUTRÓFILO • Origem mieloide (por dia 10^11 → infecções bacterianas 10^12) • Células encontradas na circulação (as mais abundantes) e em tecidos • Células arredondadas com núcleo multilobulado (polimorfonuclear - PMN), citoplasma abundante com grânulos • Função: o Fagocitose → destruição de patógenos o Liberação de enzimas proteolíticas o Produção de mediadores inflamatórios • Estímulos: o Citocinas inflamatórias o Bactéria opsonizada o Complexos imunológicos o Componentes de matriz / fungos • Efeitos pró-inflamatórios: o Liberação de antígenos próprios o Estimula produção de IFN-gama o Forma uma “geleia de cromatina” o Contém peptídeos antimicrobianos • Efeitos anti-inflamatórios o Fagocitose por macrófagos o Produção de citocinas anti-inflamatórias o Remoção de “debri” celular EOSINÓFILO • Origem mieloide • Células encontradas na circulação (1-3%) e em tecidos • Células arredondadas com núcleo bilobulado, citoplasma abundante com grânulos grandes e eosinofílicos • Liberação de enzimas proteolíticas; produção de mediadores inflamatórios; importantes para a resposta a helmintos; participam da resposta alégica BASÓFILO • Origem mieloide • Células encontradas na circulação (raras <1%) • Células arredondadas, citoplasma abundante com muitos grânulos grandes e basofílicos (azuis) (difícil distinguir o núcleo) • Resposta inflamatória (mediadores como histamina) MASTÓCITO • Origem mieloide • Células encontradas somente em tecidos • Células grandes, irregulares, citoplasma abundante com muitos grânulos grandes e basofílicos (azuis) (difícil distinguir o núcleo) • Liberação de enzimas vasoativas (histamina) e enzimas proteolíticas; participação na resposta alérgica PRRs / PRMs e DAMPs Receptores para reconhecimento de padrão (PRRs): • Reconhecem estruturas peculiares de microrganismos que não estão presentes em células de mamíferos Moléculas para reconhecimento de padrão (PRMs): • Moléculas expressas e produzidas por células da imunidade inata que reconhecem PAMPs Padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs): • Produzidos somente por microrganismos • Comum a uma grande variedade de microrganismos • Essenciais para a sobrevivência do microrganismo Padrões moleculares associados ao dano (DAMPs): • Substâncias produzidas em caso de dano tecidual RESPOSTA INFLAMATÓRIA • Reação imunológica que envolve o acúmulo e a ativação de leucócitos e proteínas plasmáticas no local da infecção • Inflamação o Calor o Rubor o Dor o Edema o Perda da função SISTEMA COMPLEMENTO - FUNÇÕES • Ativação o Via clássica o Via alternativa o Via das lectinas • Funções: o Opsonização e fagocitose o Estimulação das reações inflamatóriaso Citólise mediada por complemento CITOCINAS (MONOCINAS, LINFOCINAS, INTERLECINAS) • Proteínas solúveis (~25 kDa) • Secretadas por vários tipos de células (linfócitos, macrófagos, etc) em resposta a microrganismos e outros antígenos • Induzem diversas respostas de células por meio da ligação a receptores • Ação local (autócrina), adjacente (parácrina) ou a distância (endócrina) • Ef ANATOMIA SISTEMA LINFÁTICO Plexos linfáticos: redes de capilares linfáticos de fundo cego que se originam nos espaços extracelulares (intercelulares) da maioria dos tecidos. Como são formados por um endotélio muito fino, que não tem membrana basal, proteínas plasmáticas, bactérias, resíduos celulares, e até mesmo células inteiras, entram neles com facilidade junto com o excesso de líquido tecidual HISTOLOGIA
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