Processos e equipamentos Industriais para mistura de sAlidos e lAquidos na IndAstria FarmacAutica

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Profª Ana Paula Montandon
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CURSO DE FARMÁCIA
Disciplina: Operações Unitárias
PROCESSOS E EQUIPAMENTOS INDUSTRIAIS PARA 
MISTURA DE LÍQUIDOS E PÓS NA INDÚSTRIA 
FARMACÊUTICA
Anápolis
Profª M.e. Ana Paula Montandon de Oliveira
Associação Educativa Evangélica
CURSO DE FARMÁCIA
Disciplina: Operações Unitárias
PROCESSOS E EQUIPAMENTOS INDUSTRIAIS PARA MISTURA DE 
LÍQUIDOS E PÓS NA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA
OBJETIVOS:
• Descrever equipamentos e tipos de impulsores para mistura de sólidos e 
líquidos.
• Descrever a física dos processos.
• Dar exemplos de produtos farmacêuticos que utilizam esta operação unitária.
Associação Educativa Evangélica
REFERÊNCIAS:
LACHMAN L.; LIEBERMAN A H.; KANING L. J. Teoria e Prática na Indústria 
Farmacêutica. Ed. Fundação Calouste Gulbenkian, v. 2, 2001
CURSO DE FARMÁCIA
Disciplina: Operações Unitárias
Associação Educativa Evangélica
Introdução
O que é mistura?
 É o processo que leva à distribuição ao acaso das 
diferentes partículas do sistema, distinguindo-se de um 
sistema ordenado no qual as partículas estão dispostas 
formando um padrão repetitivo.(LACHMAN ; LEON . Teoria e prática na 
Indústria Farmacêutica, Lisboa: Fundação Calouste Gulbenkian Volume I, 2001)
 Operação unitária cujo objetivo é trabalhar com dois ou 
mais componentes, inicialmente separados ou 
parcialmente misturados, com o propósito de que cada 
um (partícula, molécula, etc.) dos componentes fique em 
contato o mais próximo possível de cada unidade dos 
outros componentes. (AULTON, M.E. Delineamento de formas farmacêuticas, 
Elsevier, 2016)
Em que processos é empregada?
 Na manipulação de líquidos orais, colírios, 
injetáveis, na mistura de pós para 
granulação, compressão e 
encapsulamento, na manipulação de 
cremes, pomadas, etc.
Pontos chave
A operação unitária da mistura está presente 
em praticamente todas as operações 
farmacêuticas. Os fatores que influenciam a 
segregação de pós devem ser estudados, de 
modo que possa ser produzida uma mistura 
com a qualidade requerida, com o mínimo de 
segregação durante os processos de manuseio 
e produção subsequentes. 
O Controle do processo de mistura é essencial 
para garantir produtos com qualidade.
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Tipos de misturas
 Positivas 
São produzidas com gases ou líquidos 
miscíveis que se mesclam espontaneamente e 
irreversivelmente por difusão e tendem a se 
aproximar de uma mistura perfeita. Em geral, 
produtos com este tipo de mistura não 
apresentam problemas durante o fabrico. 
http://www.silverson.com.br/pt/biblioteca/videos/mistura-de-pos-em-
liquido
Tipos de misturas
 Negativas 
Nestas os componentes tendem a se separar, 
como no caso de suspensões. Neste caso, deve 
ser fornecida energia continuamente para manter 
os sistemas dispersos. Em outras, os 
componentes tendem a se separar lentamente, 
como seria o caso das emulsões e cremes.
Tipos de misturas
 Neutras 
Possuem comportamento estático, ou seja, os 
componentes tem tendência a se misturar 
espontaneamente, uma vez realizado o trabalho 
para misturá-los. São passíveis de separação, 
mas para que ocorra é necessário o fornecimento 
de energia. Exemplo: pastas, misturas de pós
Exemplo hipotético de partículas misturadas 
homogeneamente – mistura perfeita (b) e completamente 
separadas (a)
Mistura aleatória
Ao pensarmos nas partículas cinzas 
como o fármaco e nas brancas como 
excipiente, vemos que a probabilidade 
de, ao escolhermos duas partículas 
aleatóreas, teremos 25% de chance 
de pegarmos 2 partículas de fármaco. 
Teremos, também, 25% de chance de 
pegarmos 2 partículas de excipiente. 
E 50% de chances de pegarmos uma 
de cada tipo.
Mistura aleatória
Na prática, pode-se observar que os componentes 
não estarão distribuídos de modo perfeitamente 
uniforme; ou seja, não haverá mistura completa.
Não obstante, uma visão geral da mistura permitirá 
considerar os componentes como misturados, já que, 
na amostra total a quantidade de cada componente é 
aproximadamente igual (48,8% colorido e 51,2% 
branco).
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Mistura aleatória
O exame cuidadoso da Figura mostra que, à medida 
que o número de partículas aumenta, a proporção de 
cada componente estará mais próxima da proporção 
encontrada numa mistura perfeita.
O que é importante saber em uma 
amostragem de um produto em 
processo?
O processo de mistura geralmente é seguido 
da divisão em doses unitárias individuais 
(comprimido, cápsula, sachê, copo medida, 
etc.) 
É importante que cada dose unitária contenha 
a quantidade correta de princípio ativo. 
O peso/volume da dose unitária é o parâmetro 
que determina o grau de exigência a ser 
adotado para examinar/analisar a mistura, para 
garantir a dose/concentração correta. Este 
parâmetro é a escala de escrutíneo.
Ex.: Lote de 250kg que será transformado em 
comprimidos com 100 mg de princípio ativo e 
200mg de peso médio. Qual a quantidade que 
deve ser pesada para ser analisada o teor do 
produto?
O correto é que, neste caso, a quantidade a ser analisada da mistura 
seja 200mg, para saber se o processo de mistura foi adequado para o 
tamanho da forma farmacêutica que é o tamanho real.
Se for analisado um tamanho maior, pode mascarar 
microirregularidades, como aglomerados, e consequentemente aprovar 
uma mistura inadequada. Se o tamanho da amostra for muito pequeno, 
pode rejeitar uma amostra que esteja aceitável!
Em uma mistura aleatória verdadeira, o 
conteúdo das amostras retiradas segue 
uma distribuição normal. Isto significa que 
68,3% das misturas estarão dentro do 
intervalo de ± 1 Desvio Padrão (DP) da 
proporção geral do princípio ativo; 95,5% 
estarão no intervalo de ±2DP e 99,7% no 
intervalo de ±3DP
Requisitos básicos para avaliação do 
processo de mistura:
Deve ser analisado um número suficiente de amostras que 
sejam representativos da mistura como um todo. 
Normalmente são analisadas 10 amostras, sendo 
extraídas de diferentes profundidades do misturador, no 
meio e nas laterais. 
A qualidade da mistura pode ser avaliada por limites pré-
definidos, geralmente os limites descritos na Farmacopeia. 
Podem ser pré-determinados limites de ensaio para 
amostras individuais retiradas (ex. 90,0 a 110,0% do 
conteúdo) e também para variação do conteúdo (ex. 
%máxima de variação= 3%).
Mistura de Líquidos:
 Mecanismos de Mistura: 
1. Mistura por convecção
2. Mistura por fluxo turbulento
3. Mistura por fluxo laminar
4. Difusão molecular
 Intensidade de segregação
 Equipamentos de mistura de líquidos:
Misturas por lote
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Mistura de Líquidos:
 Impulsores:
Pás:
Operações em batelada (batch)
Equipamento duplo: 
1 - Dispersor; 2 – Ancora com raspadores .
Mistura de Líquidos
Tipos de Misturadores:
 Impulsores:
Hélices:
Mistura de Líquidos
Tipos de Misturadores:
 Impulsores:
Turbinas:
Linhas de escoamento e turbulência 
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Modelo de agitação com turbina de 
pás inclinadas
Impelidores
Classificação quanto ao tipo de fluxo
 Fluxo Radial:São aqueles que geram linhas de fluxo 
perpendicularmente ao eixo do agitador, ou seja, 
impulsiona a grande massa líquida contra as paredes do 
tanque.São utilizados quando se deseja uma ação 
dispersiva, dissolução de sólidos agregados e friáveis.
Impelidores
Classificação quanto ao tipo de fluxo
 Axial: para obter este tipo de fluxo deve-se utilizar as 
lâminas inclinadas num ângulo de 45°. Neste tipo de fluxo o 
impulsor gera o movimento da grande massa líquida contra 
o fundo do tanque e deste para cima. São os impelidores 
aplicados na maioria dos processos agitados, tais como 
mistura de produtos líquidos, sólidos em suspensão, 
transferência de calor, etc.
Impelidores
Classificação quanto ao tipo de fluxo
 Tangencial: São aqueles que geram linhas de 
fluxo circulares e em regime de fluxo laminar. 
Impulsionam a massa de líquido ao redor da 
parede do tanque. Utilizados para mistura de 
líquidos altamente viscosos e massa desólidos.
Mistura de Líquidos
Tipos de Misturadores:
 Jatos de Ar: 
Neste mecanismo os jatos são posicionados de forma a fazer com 
que as bolhas de ar empurrem o líquido de baixo para cima no 
tanque de mistura. 
 Jatos com líquidos: 
Os jatos de líquido irão se comportar como agitadores, gerando um 
fluxo turbulento na direção de seus eixos. 
 Chicanas: 
Promovem o transporte de porções do material dentro do tanque. 
As chicanas laterais, quando montadas verticalmente em 
tanques cilíndricos, são eficazes na eliminação do turbilhão 
excessivo e melhoram o processo de mistura por indução de 
turbulência na sua proximidade. 
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Seleção do Misturador:
Fatores importantes na escolha:
 Propriedades físicas dos materiais a serem misturados 
(densidade, viscosidade e miscibilidade).
 Considerações econômicas relacionadas com o 
processamento (tempo requerido e energia necessária 
para a mistura).
 Custo do equipamento e manutenção.
Mistura de semi-sólidos
Mistura de semi-sólidos
.
Moinhos coloidais: 
dispersam partículas de pó 
em uma base semisólida 
de forma que fiquem 
invisíveis a olho nu. Neste 
caso as partículas são 
forçadas a passarem em 
alta velocidade por 
abertura extremamente 
pequena, gerando forças 
de cisalhamento
Mistura de sólidos:
Mecanismos de mistura: 
 Mistura por convecção: Transferência de grupos relativamente 
grandes de partículas de uma parte do leito de pós para outra 
parte (ex.: quando uma pá do misturador se move por meio da 
mistura). Tende a produzir um alto grau de mistura de forma 
razoavelmente rápida
 Mistura por fricção: As forças entre as partículas do material 
geram planos de deslocamento. Os planos de escoamento 
podem ocorrer individualmente ou formando um fluxo laminar. 
Quando ocorre fricção entre duas regiões paralelas de 
composição diferente, ocorre adelgamento das diferentes 
camadas de pó 
 Mistura por difusão: Ocorre quando o movimento desordenado 
das partículas das camadas de pó leva-as a mudar de posição 
relativa em relação às outras. A mistura por difusão ocorre na 
interface de regiões diferentes que estão submetidas à fricção e, 
conseqüentemente resulta em mistura por corte. 
Mistura por difusão
Exemplo: quando um leito de 
pós é forçado a se deslizar ou 
fluir, sofre “dilatação”, isto é, o 
volume ocupado pelo leito 
aumenta (aumentam os 
espaços de ar entre as 
partículas). As partículas de pós 
tendem a ocupar tais espaços, 
seja através da ação da 
gravidade ou por movimentos 
forçados (respectivamente um 
misturador em V e um leito 
fluidizado).
Efeito de mistura de vários 
componentes com duas ancoras
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Mistura de sólidos:
 Mistura por cisalhamento 
utilizando tombamento: O 
mais comum é constituído 
por um contentor com 
várias formas geométricas 
montado de maneira a 
girar sobre um eixo. Ex.: 
misturador em V. Neste 
tipo o transporte de 
material e o atrito são 
acentuados, tornando-o 
bastante eficaz. Outros 
tipos são os de cubos e 
cilindros.
Mistura de sólidos:
 Misturador sigma: um 
contentor estável retém o 
material, sendo a mistura 
efetuada por impulsores 
como pás, lâminas ou 
sigma.
 É útil para mistura de pós 
que foram molhados, 
possuindo propriedades 
adesivas ou plásticas. 
São conhecidos como 
“masseiras”. 
Mistura de sólidos:
 Misturador de Duplo
Cone:
 Indicado para a mistura de
pós com densidades
aparentes semelhantes,
tem uma performance
especial com pós secos e
sólidos, permitindo total
esvaziamento sem resíduos
dentro do equipamento.
Mistura de sólidos:
 Pode ser dotado de
intensificadores internos
para permitir a quebra ou
cisalhamento de grumos.
 Sua descarga é feita
através de válvula sanitária.
Avaliação do grau de mistura
 É importante para avaliar o tempo adequado 
para a mistura, comprovar que o lote está 
homogêneo e também avaliar a eficiência do 
equipamento. Um dos métodos compara o 
desvio padrão de amostras retiradas de uma 
mistura (ςREAL) com o desvio padrão de 
amostras de uma mistura completamente 
aleatória (ςA).
Avaliação do grau de mistura
 As misturas sem segregação serão 
favorecidas pelo aumento contínuo do tempo 
de mistura (gráfico1). Isto pode não ocorrer 
em misturas que apresentam segregação 
(gráfico 2). Durante o início do processo, a 
taxa de mistura é maior que a taxa de 
separação. Após certo período de tempo, a 
taxa de separação pode predominar até que 
seja alcançada uma situação de equilíbrio na 
qual a velocidade dos dois efeitos está 
equilibrada.
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Avaliação do grau de mistura
 Desta forma, tanto pode existir um tempo 
ideal de mistura quanto uma faixa de tempo 
na qual uma mistura satisfatória pode ser 
produzida.
Avaliação do grau de mistura
 É importante para avaliar o tempo adequado 
para a mistura, comprovar que o lote está 
homogêneo e também avaliar a eficiência do 
equipamento. Um dos métodos compara o 
desvio padrão de amostras retiradas de uma 
mistura (ςREAL) com o desvio padrão de 
amostras de uma mistura completamente 
aleatória (ςA).
 ςReal =desvio 
padrão do 
conteúdo das 
amostras retiradas 
da mistura. ςE = 
Desvio padrão 
estimado e 
aceitável ςA = 
mistura aleatória
Segregação de pós (Demixing)
É o efeito oposto à mistura, ou seja, quando os 
componentes tendem a se separarem. Exemplos: 
durante o transporte de uma mistura de pós ou 
durante a vibração natural da máquina quando o 
pó encontra-se em um funil de transferência 
(sistema alimentador) de uma máquina de 
enchimento ou compressora. 
 Diminui a qualidade da mistura.
 Pode transformar a mistura em não aleatória, 
podendo provocar a reprovação de um lote por 
falta de uniformidade de conteúdo.
Segregação de pós (Demixing)
Ocorre porque as misturas encontradas na prática 
são formadas por partículas diferentes em 
tamanho, forma, densidade e propriedades de 
superfície. 
Estas variações provocam diferentes 
comportamentos quando as partículas se 
movimentam, e portanto, tendem a se separarem. 
Já as partículas com propriedades iguais tendem 
a juntar-se, criando regiões com maior 
concentração de uma substância. 
Também ocorre mais em pós com baixa reologia 
(fluidez).
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Veja o que o transporte fez com os diferentes tamanhos de pipoca 
gourmet, e com a cobertura de leite ninho... (segregação por 
percolação, quando as partículas menores vazam pelos espaços e 
vão para o fundo do recipiente). Ela ocorre sempre que um leito de 
pós é submetido à perturbação (ex.: vibrações, agitação ou 
transferência de massa)
Existem outros tipos de segregação: 
- Segregação por tragetória: partículas maiores 
tendem a ter maior energia cinética, percorrendo 
distâncias maiores que as menores antes de 
alcançarem o estado de repouso. Ex.: presença 
de partículas maiores nas bordas de uma pilha de 
pó quando este é despejado em um recipiente. 
- - Segregação por elutriação (arraste de partículas 
finas): durante o processo de mistura, partículas 
muito finas (poeira) tendem a flutuar durante o 
processo, decantando sobre a massa após o 
término do processo, formando uma camada 
sobre as partículas mais grosseiras.
Existem outros tipos de segregação: - Efeito da 
densidade das partículas: partículas mais densas 
tendem a se deslocar para baixo mais 
rapidamente, mesmo que sejam de tamanho 
semelhante às outras partículas. - Partículas 
esféricas exibem maior fluidez, sendo mais fáceis 
de serem misturadas. As partículas irregulares se 
entrelaçam, reduzindo a tendência à segregação.
Abordagens para minimizar a 
segregação: 
Seleção de frações de tamanho específico . Ex: remoção
de finos, para obter fármaco e excipientes na mesma faixa
estreita de tamanho de partícula.
- Moagem de componentes: para reduzir a faixa de
tamanho ou para garantir um tamanho médio dos pós.
- - Cristalização controlada durante a síntese de um
fármaco ou excipiente, para obter cristais ou tamanhos
específicos.
- - Seleção de excipientes que tenhamdensidades
similares ao ativo.
- - Ex.: celulose microcristalina 102, 101.
Abordagens para minimizar a 
segregação: 
Granulação da mistura de pós: desta maneira a 
maior parte das partículas de pó estará 
distribuída uniformemente em cada unidade 
(grânulo) de segregação. 
- Redução do nível de segregação do 
equipamento. 
- - Uso de tremonhas (funis) desenvolvidos 
para minimizar o tempo de permanência do 
pó na máquina.
Considerações Práticas 
- Realizar diluição geométrica. 
- Garantir que o volume de pó no misturador 
seja adequado (tanto a sobrecarga quanto o 
enchimento insuficiente podem reduzir a 
eficiência do processo de mistura). 
- Monitorar o processo de mistura por meio de 
retirada de amostras representativas e 
análise após diferentes intervalos de mistura. 
- Não favorecer a eletricidade estática do 
material. Para isto, aterrar corrretamente o 
equipamento e trabalhar com uma umidade 
relativa aproximada de 40%.
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Verificação da Uniformidade da 
Mistura para Indústria Farmacêutica
 Identificar possíveis 
locais do misturador 
onde a mistura possa 
não ser homogênea;
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31 5
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9 10
 As amostras são
coletadas no topo,
meio e fim do
misturador;
 O tamanho da
amostra para o ativo
é de no mínimo 3x o
tamanho da forma
farmacêutica final
Início
Meio
Fim
Tipos de Amostradores:
 Retirar 3 amostras de
cada ponto e período de
amostragem
 Utilizar sempre a mesma
técnica de amostragem e
mesmo ângulo de
entrada do amostrador.
 Não retornar a amostra
colhida para o recipiente
de mistura após a
realização do ensaio de
conteúdo/ uniformidade.
Mudança de escala (scale up)
- Geralmente ao se passar de um lote em escala 
laboratorial para a escala industrial, o grau de mistura 
pode não ser reproduzido, ainda que se utilize 
equipamento semelhante! 
- Frequentemente a eficiência da mistura é favorecida 
no aumento da escala, devido ao aumento das 
forças de cisalhamento. 
- - Por isto o tempo e as condições ideais do 
processo devem ser estabelecidos e validados em 
escala industrial, para que o grau de mistura 
adequado ocorra, sem que haja segregação, 
lubrificação excessiva ou dano às partículas.
CURSO DE FARMÁCIA
Disciplina: Operações Unitárias
RETOMADA DOS OBJETIVOS:
• Descrever equipamentos e tipos de impulsores para mistura de sólidos e 
líquidos.
• Descrever a física dos processos.
• Dar exemplos de produtos farmacêuticos que utilizam esta operação unitária.
Associação Educativa Evangélica